Arbetsdokument Nationella riktlinjer för lungcancervård Dnr: 3891/2009 Detta arbetsdokument utgör det kunskapsunderlag (medicinskt eller hälsoekonomiskt) som Socialstyrelsen använt för den aktuella frågeställningen inom ramen för arbetet med Nationella riktlinjer för lungcancervård. I arbetsdokumenten beskrivs metoden för framtagningen av faktaunderlagen, inklusive dokumentation av litteratursökningarna. Relevanta vetenskapliga publikationer beskrivs i tabellform och bedömningen av underlaget för varje frågeställning redovisas. Ett 30-tal externa experter anlitades för att ta fram arbetsdokumenten. Socialstyrelsen har använt dessa systematiska genomgångar av den vetenskapliga litteraturen som grund för de slutsatser som framgår i riktlinjerna. Då vi eftersträvar transparens i arbetsprocessen ser vi ett stort värde i att göra dokumenten tillgängliga för de som är särskilt intresserade.
Tillstånd: Obotlig icke småcellig lungcancer i stadium IIIB IV (ej skivepitelcancer) med performance status 0 1 Åtgärd: Palliativ cytostatikabehandling i första linjen med tillägg av bevacizumab Rad: D3 Granskad: 2009-03-01 Kompletterad projektledning: 20101-22 2
Metod och diskussion Metod för litteratursökning (sökta databaser, funna studier, granskningsmall) För litteraursökningar genomförd 081114 se Appendix. Sista sökdatum 101018. En litteratursökning enligt bifogad sammanställning resulterade i 2 RCT (Sandler 2006, Reck 2009). En metaanalys (Yang, 2010) hittades. Studien/studierna granskades med hjälp av granskningsmall/mallar för SÖ RCT Övriga studier och redovisas i tabellen nedan. Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A medianöverlevnad 1 Sandler m fl, 2006 [1] RCT, öppen, ITT-analys, 7 center i USA 878 patienter PS 0-1, 43% 65 år,46% kvinnor, icke småcellig histologi, icke skivepitel, 90,5% kaukasier, ej CNS-metastaser. 88% adenocarcinom, 76% stadium IV. K: paklitaxel/karboplatin (440) I: paklitaxel/karboplatin /bevacizumab (427) K: 10,3 mån I: 12,3 mån HR 0,79 (KI 0,67 0,92) Effektmått B progressionsfri överlevnad K: 4,5 mån I: 6,2 mån HR 0,66 (KI 0,57 0,77) Effektmått C - responsfrekvens Responsfrekvens: K: 15% I: 35% ARR: 20%- enheter, p=0,001 Övrigt Ökad hematologisk och ickehematologisk toxicitet med bevacizumab inklusive febril neutropeni (p=0,02) och hypertension (p<0,001), även ökad risk för död på grund av toxicitet i bevacizumab-armen (p=0,001). Uppföljningstid var 19 månader i median. 2 Reck m fl, 2009 [2] 3 RCT, dubbelblind, Intention-totreat, 150 center i 20 länder i Europa, Kanada, Australien, Östasien, Central- och Sydamerika. 1 043 patienter, PS 0, medelålder 58 år, 36% kvinnor, icke småcellig histologi, ej skivepitel,90% kaukasier, ej CNSmetastaser, 90% adenocarcinom, 84% stadium IV. K: cisplatin/gemcitabin (347) I 1: cisplatin/gemcitabin/bevacizumab 7,5 mg/kg (345) I 2: cisplatin/gemcitabin/bevacizumab 15 mg/kg (351) Data saknas i artikeln. Dr. Manegold rapporterade på ESMO 2008 (abstrakt LBA1) att det inte var någon signifikant skillnad i totalöverlevnad; K: 13,1 mån K: 6,1 mån I 1: 6,7 mån, HR 0,75 (0,62 0,91) I 2: 6,5 mån, HR 0,82 (0,68 0,98) Objektiv responsfrekvens: K: 20,1% I 1: 34,1%, ARR 14%-enheter, p=0,001 I 2: 30,4%, ARR 10,3%-enheter, Något ökad hematologisk och icke-hematologisk toxicitet med bevacizumab, men ingen ökad död relaterad till toxicitet. Uppföljningstid var 20 månader som längst.
I 1: 13,6 mån, HR 0,93 (0,78 1,11) p=0,0023 3 Yang m fl 2010 [3] Metaanalys av fyra randomiserade studier av bevacizumab vid NSCLC (de två ovan citerade fas IIIstudierna + två randomiserade fas II-studier) 2 101 patienter med avancerad NSCLC, (23 med skivepitelcancer), varav 1 237 fick bevacizumab K: paklitaxel/karboplatin eller cisplatin/gemcitabin eller docetaxel eller pemetrexed I: bevacizumab 7,5 mg/kg eller 15 mg/kg var tredje vecka som tillägg till kemoterapi enligt ovan eller erlotinib I 2: 13,4 mån, HR 1,03 (0,86 1,23) Med bevacizumab 7,5 mg/kg var HR för 1- årsöverlevnad 1,02 (0,89 1,16), för 2- årsöverlevnad 1,09 (0,86 1,39). Med dosen 15 mg/kg var HR för 1-årsöverlevnad 1,09 (0,99 1,20), för 2- årsöverlevnad 1,24 (1,04 1,49, p=0,02) HR 0,76 (0,64 0,90, p=0,002) för bevacizumab 7,5 mg/kg HR 0,73 (0,65 0,81, P<0,00001) för bevacizumab 15 mg/kg Ingen signifikant ökning med 7,5 mg/kg (RR 1,19, 0,51 2,79, p=0,68) Signifikant ökning med 15 mg/kg (RR1,69, 1,21 2,35, p =0,002) Ingen signifikant ökning av behandlingsrelaterad död med bevacizumab 7,5 mg/kg (RR 1,20, 0,60 2,41, p=0,60) Signifikant ökning av behandlingsrelaterad död med bevacizumab 15 mg/kg, RR 2,07, 1,19 3,59, P=0,01) 4
Kommentarer (om de inkluderade studiernas resultat och kvalitet) För vilka effektmått har effekt påvisats? Överlevnad (i en studie), progressionsfri överlevnad, responsfrekvens och toxicitet För vilka avgörande effektmått saknas kunskap? Livskvalitet, som inte har undersökts i studierna Är frågan om biverkningar tillräckligt belyst av studierna? Ja, troligen, men den korta uppföljningstiden i den ena fas III-studien (AVAiL) betyder sannolikt underrapportering av biverkningar. En fas IV-studie ger ytterligare data om säkerheten för läkemedlet men i en selekterad patientpopulation. Är storleken av den påvisade effekten kliniskt relevant? Ja Vilka är de viktigaste invändningar som uppkommit under arbetet med evidensgraderingar och som nedsätter vår tillit till resultatens validitet och relevans? Den ena av fas III-studierna visar ingen överlevnadsvinst. Den är publicerad med kort uppföljningstid och uppgifter om vilken behandling som givits efter avslutad primärbehandling saknas, vilket försvårar tolkningen av överlevnadsdata. Den andra fas III-studien är oblindad vilket medför risk för bias i evaluering av progression. Respons har inte värderats av oberoende kommitté i någon av fas III-studierna vilket gör att responsdata måste uppfattas som osäkra. Metaanalysen baseras på publicerade data, inte på individuella patientdata och har som huvudfokus att se på lågdos- och högdosbehandling separat. Gruppen som fått lågdos är relativt sett liten vilket medför risk för falskt negativa tolkningar både när det gäller positiva effekter och biverkningar. Vilka problem kan finnas avseende valet av behandling i kontrollgruppen respektive vilken miljö eller system som studierna genomförts inom? Cystostatikaregimen i den ena fas III-studien karboplatin + paklitaxel, används knappast i Sverige. Är patienterna och sättet att ge behandlingen tillräckligt lika svenska förhållanden för att vi ska anse resultaten generaliserbara till svensk sjukvård (extern validitet)? Ja, med avseende på patienter och sätt att ge behandling. Cytostatikakombinationen paklitaxel/karboplatin [1] är dock inte rutin i Sverige vid avancerad icke småcellig lungcancer. 5
Summering av utfall från inkluderade studier Frågeställning: Effekten av bevacizumab som tillägg till cytostatika Patientpopulation: Hos patienter med icke småcellig lungcancer stadium IIIB-IV utan kurativ potential Vårdmiljö: Sjukhus Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt Relativ effekt Evidensstyrka (Hämtas från formulär för att sammanställa evidensstyrka som följer) Kommentarer A Överlevnad Sandler (2006): 878 (1) Reck (2009): 1 043 (1) 10,3 mån 13,1 mån 2,0 mån 0,5 mån (bev 7,5 mg/kg) respektive 0,3 mån (bev 15 mg/kg) HR 0,79 (0,67 0,92) HR 0,93 (0,78 1,11) respektive HR 1,03 (0,86 1,23) Låg (++) Totalöverlevnadsdata från Reck (2009) är endast publicerat i abstrakt. Därav särredovisas antal patienter och studier. Yang (2010): 2 101 (1 metaanalys) Ettårsöverlevnad Lågdos (7,5 mg/kg) HR 1,02 (0,89 1,16) Högdos (15 mg/kg) HR 1,09 (0,99 1,20) Huvuddelen av patienterna i metaanalsyen ingår i de två särredovisade studierna ovan. Tvåårsöverlevnad Lågdos HR 1,09 (0,86 1,39) Högdos HR 1,24 (1,04 1,49) B Progressionsfri överlevnad 1 921 (2) 4,5 6,1 mån 0,4 1,7 mån (spridning) HR 0,66 0,82 (spännvidd 0,57 0,98) Låg (++) Metaanalysen ej redovisad här eftersom konsistenta resultat föreligger 6
mellan de två stora randomiserade studierna. C Responsfrekvens 1 921 (2) Responsfrekvens 16,8 20,1% ARR 10,3 20,0%-enheter Relativ risk 1,5 2,3 Låg (++) Metaanalysen ej redovisad här eftersom konsistenta resultat föreligger mellan de två stora randomiserade studierna. 7
Evidensformulär för effektmått A Effektmått: Medianöverlevnad Ingående studier: RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier:4 Antal pt: 2 101 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Den fas III-studie som visade överlevnadsvinst genom tillägg av bevacizumab använde kombinationen karboplatin + paklitaxel, som är vanlig i USA men knappast brukas i Sverige överhuvudtaget. 8
Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Antalet patienter som fick den lägre dosen i de aktuella studierna är förhållandevis lågt vilket kan innebära risk för falskt negativa resultat både vad gäller positiva och negativa effekter av den dosen Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Av fas III-studierna har den ena utfallit positivt med avseende på överlevnadseffekt medan den andra studien är negativ. I 2 = 45% för den lägre dosen, 0% för den högre i metaanalysen när det gäller 1-årsöverlevnad. För 2-årsöverlevnad är I2=0% för den lägre dosen, 38% för den högre. Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering Endast en fas III-studie (E4599) med information om överlevnad i huvudpublikationen. Överlevnad från den andra studien publicerad endast i abstraktform. Uppgifter om behandling som gavs efter studiebehandlingen, något som kan vara betydelsefullt för tolkning av överlevnadsresultat, är inkompletta i E4599 och saknas helt i AVAiL. 9
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Kommentera grundvalen för uppgradering Ej uppgradering +1 +2 Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Information om medianöverlevnad endast från en fas III-studie (Sandler, 2006). Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått A Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 10
Evidensformulär för effektmått B Effektmått: Progressionsfri överlevnad Ingående studier: RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 2 Antal pt: 1921 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Den ena studien är blindad (AVAiL), den andra (E4599) inte. I en oblindad studie föreligger risk för bias i evalueringen av PFS, särskilt om intervallet mellan planlagda evelueringar av tumörstatus är långt, vilket är fallet här. Prövaren kan genom kännedom om behandlingen och tron på dess effektivitet vara benägen att i gruppen som inte får läkemedlet snabbare göra extraundersökningar för fastställande av progression vilket kan förkorta den progressionsfria överlevnaden i den obehandlade gruppen. Den progressionsfria överlevnaden i E4599 måste därför betraktas med viss skepsis. Betydligt större tillförlitlighet har AVAiL, eftersom studien var blindad. Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Typ av cytostatikakombination med paklitaxel/karboplatin i ena studien (Sandler, 2006) ej standard i Sverige och övriga Europa. Databasen i AVAiL stängd för analys 2 månader efter inklusion av sista patienten (7 oktober 2006, sista patienen inkluderad augusti 2006) varför uppföljningen med avseende på progression och död är ofullständig. 11
Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering 12
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått B Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 13
Evidensformulär för effektmått C Effektmått: Responsfrekvens Ingående studier: RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 2 Antal pt: 1921 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Ej blindade studier. Något oklar uppföljning inklusive givna terapier efter studie. I ena studien oklart kring bortfall. Respons har inte värderats av oberoende kommitté i någon av fas III-studierna vilket gör att responsdata måste uppfattas som osäkra. Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Typ av cytostatikakombination med paklitaxel/karboplatin i ena studien (Sandler, 2006) ej standard i Sverige och övriga Europa. 14
Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering 15
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått C Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 16
Dokumentation av litteratursökning Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: 201008 Ämne: Person med icke småcellig lungcancer stadium IIIb-IV (ej skivepitelcancer) utan kurativ potential med performance status 0 Palliativ cytostatikabehandling i första linjen med tillägg av bevacizumab (rad D3) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Carcinoma, Non-Small-Cell Lung explode with qualifiers: DT,TH 2. MeSH Antibodies, Monoclonal explode 3. MeSH Antineoplastic Agents explode 4. MeSH Angiogenesis Inhibitors explode 5. FT (Bevacizumab ):ti,ab,kw 6. 2. OR 3. OR 4. OR 5. 7. 1. AND 6. 8. 1. AND 5. *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT = Fritextterm/er ti, ab, kw = sökning görs i fälten för titel, abstract och keywords Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade Qualifiers = aspekter av termen som söks: DT=drug therapy, TH=therapy 17
Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 201008 Ämne: Person med icke småcellig lungcancer stadium IIIb-IV (ej skivepitelcancer) utan kurativ potential med performance status 0 Palliativ cytostatikabehandling i första linjen med tillägg av bevacizumab (rad D3) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH ("Carcinoma, Non-Small-Cell Lung/drug therapy"[mesh] OR "Carcinoma, Non-Small-Cell Lung/therapy"[Mesh]) 2. FT (non-small-cell-lung-cancer OR non small cell lung cancer[tiab]) NOT Medline[sb] 3. 1.OR 2. 4. MeSH "bevacizumab "[Substance Name] 5. FT bevacizumab 6. 4. OR 5. 7. 3. AND 6. AND Limits: Humans, English, Danish, Norwegian, Swedish *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er tiab= söker i title- och abstractfälten 18
Exkluderade studier av intresse (t ex SÖ som ej har tillräckligt god kvalitet) # Titel, författare, årtal Ej relevant Bristande intern validitet Bristande extern validitet 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 19
Referenser 1. Sandler, A, Gray, R, Perry, MC, Brahmer, J, Schiller, JH, Dowlati, A, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2006; 355(24):2542 50. 2. Reck, M, von Pawel, J, Zatloukal, P, Ramlau, R, Gorbounova, V, Hirsh, V, et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAil. J Clin Oncol. 2009; 27(8):1227 34. 3. Yang, K, Wang, YJ, Chen, XR, Chen, HN. Effectiveness and safety of bevacizumab for unresectable non-small-cell lung cancer: a meta-analysis. Clin Drug Investig. 2010; 30(4):229 41. 20