Behandling och uppföljning av patienter med hjärtsvikt och biventrikulär pacemaker (CRT)

Läkarprogrammet, självständigt arbete (30 hp) Behandling och uppföljning av patienter med hjärtsvikt och biventrikulär pacemaker (CRT) Av: Sofia Söderfjäll Handledare: Christina Christersson och Ola Vedin Datum: 2018-09-12

INNEHÅLLSFÖRTECKNING Abstract... 3 Populärvetenskaplig sammanfattning... 4 Förkortningar... 5 Bakgrund... 7 Hjärtsvikt... 7 Epidemiologi och etiologi... 8 Samsjuklighet... 9 Läkemedelsbehandling... 10 CRT... 12 Indikationer för CRT... 12 Effekt av CRT-behandling... 13 Uppföljning av patienter med CRT... 14 Studiens mål och syfte... 15 Metod... 15 Studiepopulation... 15 Datainsamling... 16 Bakgrundsdata... 16 NYHA-klass... 17 Ekokardiografi och EKG... 17 Laboratoriesvar... 17 Device- och läkemedelsbehandling... 18 Uppföljning... 18 Utfallsmått... 18 Responders... 18 Statistisk analys... 18 Etikprövning... 19 Resultat... 20 Baslinjevariabler... 20 Utfall... 25 NYHA-klass före och efter CRT... 25 LVEF före och efter CRT... 26 NT-proBNP före och efter CRT... 27 Läkemedelsbehandling före och efter CRT... 27 Responders... 28 Prediktorer för CRT-respons... 29

Händelser... 31 Diskussion... 31 Patienter som följs respektive inte följs av hjärtsviktspecialist har olika bakgrundsegenskaper... 32 Patienter som följs av hjärtsviktspecialist får oftare förbättrad NYHA-klass... 32 Ingen skillnad i förbättring av LVEF mellan grupperna... 33 NT-proBNP sjönk i båda grupperna... 33 Fler patienter välbehandlade efter CRT... 34 Ingen skillnad i andelen responders och ingen prediktor till CRT-respons identifierad... 34 Få händelser under uppföljningen... 35 Studiens begränsningar... 35 Slutsatser... 36 Referenser... 37

ABSTRACT Patients suffering from congestive heart failure (CHF) are treated pharmacologically but can also receive Cardiac Resynchronization Therapy (CRT), a pacemaker designed to reduce the dyssynchrony of the heart. This study aims to review differences in clinical characteristics, treatment and follow-up of patients with CHF and CRT that are respectively are not followed by a heart failure physician at Akademiska Sjukhuset (UAS). The study also aims to identify predictors of response to CRT. The study is observational, including patients from the device clinic at UAS. Patients were either followed solely at the device clinic or had additional follow-up with a heart failure physician. Patients not followed by a heart failure physician were older (p = 0,007) with more comorbidities while patients with heart failure physician follow-up had a more severe heart failure. Patients that were followed by a heart failure-physician more often improved in functional class defined by New York Heart Association (NYHA) after CRT (p= 0,001), they were also treated with higher doses (p = 0,007) and more groups of heart failure drugs. No differences in the proportion of patients that responded to CRT were seen between the groups. The study failed to identify predictors to CRT-response. This study shows that there are differences regarding demographic and clinical variables and pharmacological treatment between patients that are respectively are not followed by a heart failure physician. Our results also indicate that patients with CHF and CRT could benefit from having follow-up with a heart failure physician. 3

POPULÄRVETENSKAPLIG SAMMANFATTNING Hjärtsvikt är ett kliniskt syndrom som drabbar cirka 2 % av befolkningen med ökande prevalens i högre åldrar. Patienter med hjärtsvikt behandlas med läkemedel men kan också behandlas med en speciell hjärtsviktpacemaker, CRT, vilken syftar till att synkronisera hjärtats delar i hjärtslaget. CRT-behandling minskar risken för död och sjukhusinläggning, förbättrar vänsterkammarfunktionen samt minskar hjärtsviktsymptomens svårighetsgrad. Alla som får CRT svarar dock inte på behandlingen och olika faktorer som påverkar sannolikheten att svara på behandlingen har identifierats. Kunskapsläget avseende hur patienter med CRT ska följas upp är i dagsläget bristfälligt. Patienter med CRT vid UAS följs alla regelbundet på en mottagning men inte alla följs av hjärtsviktspecialist. Syftet med denna journalstudie var att jämföra hjärtsviktspatienter med CRT som följs respektive inte följs av hjärtsviktsläkare avseende sjukdomskarakteristika, symtom, samsjuklighet och övrig hjärtsviktsbehandling. Studien undersökte också om det fanns skillnader i andelen patienter som svarar på behandlingen mellan grupperna samt om det fanns faktorer som ökade sannolikheten att svara på CRT-behandlingen. Det fanns skillnader mellan grupperna i ålder, samsjuklighet och bakomliggande orsak till hjärtsvikten. Skillnader sågs också avseende vänsterkammarfunktion och symptomens svårighetsgrad, där patienterna som följdes av hjärtsviktspecialist var sjukare i sin hjärtsvikt med mer symptom och sämre vänsterkammarfunktion. Efter CRT-behandling förbättrades symptomen oftare hos patienterna som följdes av hjärtsviktspecialist, de behandlades också med högre doser och fler klasser av läkemedel. Ingen skillnad sågs avseende andelen patienter som svarade på behandlingen och ingen faktor som ökade sannolikheten att svara kunde identifieras. Slutsatsen av studien är att det finns skillnader mellan patientgrupperna och resultaten tyder på att patienter med CRT har nytta av att regelbundet följas av en hjärtsviktspecialist. 4

FÖRKORTNINGAR ACE-hämmare: Angiotensin Converting Enzyme-hämmare ARB: Angiotensinreceptorblockerare ARNI: Angiotensinreceptor-neprilysinhämmare BB: Betablockerare BMI: Body Mass Index CABG: Coronary Artery Bypass Graft CHF: Congestive Heart Failure CRT: Cardiac Resynchronization Therapy DCMP: Dilaterad kardiomyopati egfr: Estimerad glomerulär filtrationshastighet EKG: Elektrokardiografi ESC: European Society of Cardiology GUCH: Grown Up Congenital Heart disease HF: Heart Failure, hjärtsvikt HFmEF: Heart Failure with midrange Ejection Fraction HFpEF: Heart Failure with preserved Ejection Fraction HFrEF: Heart Failure with reduced Ejection Fraction ICD: Implantable Cardioverter Defibrillator KOL: Kroniskt obstruktiv lungsjukdom LBBB: Left Bundle Branch Block, vänstersidigt skänkelblock LVAD: Left Ventricular Assist Device LVEdD: Left Ventricular End Diastolic Diameter LVEF: Left Ventricular Ejection Fraction MRA: Mineralreceptorantagonist NSAID: Non-Steroid Anti-Inflammatory Drug NT-proBNP: N-terminal ProBrain natriuretisk peptid NYHA: New York Heart Association PCI: Perkutan koronar intervention RAAS-systemet: Renin-Angiotensin-Aldosteron-systemet 5

RV-pacing: Högerkammarpacing TAPSE: Tricuspid Annular Plane Systolic Excursion UAS: Akademiska sjukhuset, Uppsala 6

BAKGRUND HJÄRTSVIKT Hjärtsvikt (HF) är ett tillstånd där hjärtat inte förmår pumpa ut tillräcklig hjärtminutvolym för kroppens behov eller där hjärtminutvolymen är tillräcklig endast på grund av kompensatoriska mekanismer som ökar fyllnadstrycken. Detta ger upphov till ett kliniskt syndrom med typiska symptom såsom dyspné, svullnad och trötthet samt förekomst av typiska fynd, till exempel lungkrepitationer, perifera ödem och halsvensstas (1). Hjärtsvikt kategoriseras genom mätning av vänster kammares ejektionsfraktion (LVEF). Vanligen används ekokardiografi för beräkning av LVEF då metoden är icke-invasiv, tillgänglig och kostnadseffektiv. Även magnetresonanstomografi och radionukleotidmetoder kan användas. I dagsläget delas hjärtsvikt in i tre grupper baserat på LVEF: hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion (HFpEF, LVEF 50%), hjärtsvikt med lätt sänkt (midrange) ejektionsfraktion (HFmEF, LVEF 40 49%) samt hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion (HFrEF, LVEF <40%). Indelningen i dessa tre klasser är av betydelse då de olika klasserna har olika etiologi, varierande samsjukligheter men framförallt olika behandling. HFrEF är den enda klassen av hjärtsvikt där man i randomiserade studier påvisat en reduktion i mortalitet och morbiditet vid behandling med neurohormonell blockad, biventrikulär pacemaker, hjärtpump mm. (1). Även om det är visat att LVEF inte korrelerar med graden av hjärtsviktsymptom, funktionsnivå eller myokardiets syrgaskonsumption är det en viktig prognostisk faktor då LVEF i flera multicenterstudier har visats vara nära associerat med både morbiditet och mortalitet i hjärtsvikt (2). Lätt sänkt LVEF har däremot inte visats predicera händelser jämfört med bevarad LVEF (3). För att beskriva hjärtsviktssymtomens svårighetsgrad och patientens funktionsförmåga används New York Heart Associations (NYHA) funktionsklassificering (Tabell 1). 7

TABELL 1: NEW YORK HEART ASSOCIATIONS HJÄRTSVIKTSKLASSIFICERING UTIFRÅN FUNKTIONSNIVÅ OCH SYMPTOM (4) NYHA-klass NYHA-klass 1 NYHA-klass 2 NYHA-klass 3 NYHA-klass 4 Nedsatt hjärtfunktion utan symptom. Inga begränsningar av fysisk aktivitet. Andfåddhet och trötthet endast vid uttalad fysisk aktivitet. Andfåddhet och trötthet vid lätt till måttlig fysisk aktivitet. Kan delas in i 3a och 3b beroende på om patienten klarar av att gå >200m på plan mark utan besvär eller ej. Uttalad begränsning av fysisk aktivitet. Andfåddhet och trötthet redan i vila. Det är visat att grad av symptom korrelerar dåligt med uppmätt LVEF, däremot finns ett tydligt förhållande mellan grad av symptom och överlevnad (1). EPIDEMIOLOGI OCH ETIOLOGI Cirka 1 2% av den vuxna befolkningen i höginkomstländer beräknas lida av hjärtsvikt. Prevalensen ökar med stigande ålder, hos personer över 70 års ålder är prevalensen mer än 10%. I Sverige beräknas cirka 200 000 leva med symptomgivande hjärtsvikt medan ytterligare lika många uppskattas ha nedsatt hjärtfunktion utan symptom eller latent hjärtsvikt vilket innebär att hjärtsvikt hör till våra folksjukdomar (5). Etiologin till hjärtsvikten varierar globalt. Vanligt är att hjärtsvikt orsakas av en patologisk myokardiell avvikelse men även andra faktorer såsom klaffvitier, perikardsjukdomar samt rytm- eller överledningsrubbningar kan ge upphov till hjärtsvikt. Många patienter uppvisar också flera faktorer samtidigt som kan bidra till utvecklingen av hjärtsvikt. Trots dessa svårigheter är det viktigt att försöka identifiera bakomliggande etiologi då den kan påverka val av behandling samt prognos (1). Kardiomyopati är ett samlingsnamn för hjärtmuskelsjukdomar vilka kan yttra sig som förändrade kammardimensioner och förändrad kammarväggstjocklek med påverkad relaxation samt kontraktilitet. Kardiomyopatier kan klassificeras på olika vis och användningen av olika klassificeringar är inkonsekvent. Klassificering kan exempelvis göras enligt genes (till exempel ischemisk och infiltrativ), enligt funktion (till exempel restriktiv) eller enligt morfologi (till exempel dilaterad). 8

Ischemisk hjärtsjukdom (ischemisk kardiomyopati) är en av de vanligaste orsakerna till hjärtsvikt i västvärlden. Hjärtsviktpatienter med ischemisk hjärtsjukdom har ökad risk för kardiovaskulär död och andra kardiovaskulära händelser jämfört med patienter utan underliggande ischemisk hjärtsjukdom (6). Patienter med konstaterad kranskärlssjukdom har också en högre förekomst av komorbiditeter samt ökad risk för sjukhusinläggning på grund av försämrad hjärtsvikt (7). Dilaterad kardiomyopati (DCMP) är en annan vanlig form av kardiomyopati. DCMP kan ha många orsaker, exempelvis hereditära, eller sekundära till andra sjukdomar, peripartum samt drog- och alkoholbruk. Med DCMP avses dock ofta den idiopatiska varianten dvs där orsaken till hjärtsvikten är okänd. Sammantaget finns fortfarande mycket lite kunskap om vad som orsakar DCMP. Vid DCMP ses en dilatation av hjärtats kammare, framförallt vänster, samt nedsatt kontraktilitet. Klaffinsufficienser och ventrikulära arytmier kan uppkomma som följd vilket ger ökad risk för plötslig död och ytterligare hjärtsviktsförsämring (8). SAMSJUKLIGHET Samsjuklighet vid hjärtsvikt påverkar diagnostiken och då de kliniska manifestationerna av hjärtsvikt ofta är ospecifika kan samsjuklighet påverka möjligheten att ställa rätt diagnos initialt. Samsjuklighet kan också påverka och förvärra hjärtsviktssyndromet och därmed påverka patientens livskvalitet och prognos. Samsjuklighet kan påverka val av hjärtsviktsbehandling; vissa läkemedel bör inte användas eller måste dosreduceras om patienten lider av vissa sjukdomar, till exempel angiotensinkonverterande enzym-hämmare (ACEhämmare) och mineralreceptorantagonister (MRA) vid nedsatt njurfunktion. Läkemedel som används i behandlingen av andra sjukdomar och symptom kan i vissa fall också påverka hjärtfunktionen negativt och förvärra hjärtsvikten, exempelvis icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID). (1). I denna studie registrerades samsjuklighet i form av diabetes, hypertoni, kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL), förmaksflimmer samt annan hjärtsjukdom. Diabetes ökar risken för hjärtsvikt via ett flertal mekanismer där hjärtsvikt snarast kan beskrivas som en diabeteskomplikation. Vid diabetes är exempelvis kranskärlssjukdom och hypertoni vanligt men även en mer direkt hjärtpåverkan till följd av diabetes, så kallad diabeteskardiomyopati är sannolikt en viktig etiologisk faktor. Patienter med hjärtsvikt och diabetes har också en sämre funktionsnivå och sämre prognos jämfört med icke-diabetiker (9). 9

Hypertoni är associerat med en ökad risk att utveckla hjärtsvikt och antihypertensiv terapi minskar hjärtsviktsincidensen (10). Det är också visat att hypertoni hos hjärtsviktpatienter ger en sämre prognos med ökad risk för negativa händelser som exempelvis död och stroke (11). KOL är en diagnos som kan vara svår att ställa vid samtidig hjärtsvikt och försvårar hjärtviksdiagnostiken då symtom och fynd kan överlappa varandra, bland annat kan spirometri vid hjärtsvikt vara svårtolkad (12). Patienter med KOL och HFrEF har en sämre prognos än patienter utan KOL (1). Förmaksflimmer är den vanligaste arytmin vid alla typer av hjärtsvikt. Risker med förmaksflimmer är förutom tromboemboliska komplikationer försämrad hjärtfunktion vilket i sin tur ger mer sviktsymptom och sämre funktionsnivå (1). Förmaksflimmer kan vara en utlösande faktor vid hjärtsvikt men är ofta ett sekundärt fenomen. Patienter som utvecklar hjärtsvikt på grund av snabbt förmaksflimmer har bättre prognos än patienter som utvecklar förmaksflimmer vid en redan konstaterad hjärtsvikt (13). Detta beror troligen på att patienter med hjärtsvikt som utvecklar förmaksflimmer är sjukare (14) samt att förmaksflimret i sig leder till försämrad hjärtfunktion (1). LÄKEMEDELSBEHANDLING Farmakologisk behandling enligt gällande riktlinjer leder till en signifikant förbättrad överlevnad och minskar antalet inläggningar hos patienter med HFrEF (15). Vid de andra klasserna av hjärtsvikt är evidensläget mer oklart. Vid diagnosticerad HFrEF bör samtliga patienter erbjudas behandling med ACE-hämmare alternativt angiotensinreceptorblockerare (ARB) samt betablockad (BB). Man bör därefter ta ställning till medicinering med MRA (1). ACE-hämmare nedreglerar det i hjärtsvikt kroniskt överaktiverade renin-angiotensinaldosteronsystemet (RAAS-systemet). Behandling med ACE-hämmare resulterar i lägre nivåer av angiotensin II, en vasoaktiv peptid som bidrar till remodellering av vänster kammare, stimulerar frisättning av noradrenalin från sympatiska nervändar samt ger ökad frisättning av aldosteron vilket i sin tur ökar retention av natrium och vatten (16). ACE-hämmare reducerar mortalitet vid både ischemisk och icke-ischemisk kardiomyopati (17). ACE-hämmare ger också symptomlindring, ökad funktionsnivå samt minskar antalet sjukhusinläggningar (15). 10

ARB verkar genom att binda selektivt och kompetitivt till angiotensinreceptorer och därmed förhindra att angiotensin II kan verka på sina receptorer. ARB rekommenderas till patienter som ej tolererat ACE-hämmare då biverkningsprofilen är gynnsammare med lägre incidens av hosta och angioödem (15). Betablockerare har visats reducera mortalitet och morbiditet vid hjärtsvikt (18) och rekommenderas till stabila symptomatiska patienter (NYHA-klass II-IV) i kombination med ACE-hämmare (1). Verkningsmekanismen är en hämning av det sympatiska nervsystemet vilket vid hjärtsvikt också är kroniskt aktiverat (16). MRA, exempelvis Spironolakton, verkar också genom att hämma RAAS-systemet (15). Genom att kompetitivt binda till aldosteronreceptorer i distala njurtubuli ökar utsöndringen av natrium och vatten, även utsöndringen av kalium och magnesium minskar. MRA minskar också sekundär aldosteronism vid hjärtsvikt genom att binda kompetitivt till aldosteronreceptorerna, detta resulterar i minskad mängd ödem och ascites (19). MRA reducerar mortalitet och inläggning på grund av hjärtsvikt (15) och rekommenderas till patienter med symptomatisk HFrEF och LVEF 35% som redan behandlas med ACE-hämmare och BB (1). Loopdiuretika verkar genom flera olika mekanismer, framförallt genom att hämma återupptaget av klorid i den uppåtstigande delen av Henles slynga. Effekten blir ökad av utsöndring av klorid, magnesium och natrium vilket ger en ökad diures (20). Loopdiuretika används i symptomlindrande syfte och har ingen bevisad effekt på mortaliteten vid hjärtsvikt (15). Angiotensinreceptor-neprilysinhämmare (ARNI) är ett nytt hjärtsviktsläkemedel som visats minska mortalitet och inläggningar på grund av hjärtsvikt med 20 % jämfört med behandling med ACE-hämmare (21). ARNI kombinerar effekten av ARB med effekten av neprilysinhämning. Neprilysin är ett enzym som bryter ner vasoaktiva peptider t.ex. natriuretiska peptider. Genom hämning av neprilysin ökar nivåerna av dessa peptider vilket leder till vasodilatation och ökad diures (22). Digoxin verkar genom att öka kontraktiliteten i hjärtat genom hämning av natrium-kalium- ATPas i myokardiet. Evidensläget för digoxinbehandling vid hjärtsvikt är svagt. Digoxinbehandling har inte kunnat bevisas resultera i minskad mortalitet men har visats ge ökad funktionsklass och färre inläggningar, det kan därför användas som symptomlindrande behandling hos patienter som är symptomatiska trots behandling med de läkemedelsklasser som 11

ger minskad mortalitet. Det är också användbart som frekvensreglering hos patienter med förmaksflimmer och hjärtsvikt (15). Ivabradin är ett nyare hjärtsviktspreparat som verkar hjärtfrekvenssänkande genom att selektivt och specifikt hämma hjärtats pacemakerkanal If. I SHIFT-studien visades Ivabradin reducera risken för död, inläggning och förvärrad hjärtsvikt jämfört med placebobehandling hos patienter som i övrigt behandlades farmakologiskt enligt gällande riktlinjer (23). Ivabradin rekommenderas till HFrEF-patienter med LVEF 35 %, sinusrytm och en hjärtfrekvens i vila 75 slag/minut (1). CRT CRT är en biventrikulär pacemaker vilken syftar till att behandla dyssynkronin som kan uppstå i hjärtat vid hjärtsvikt. Vid hjärtsvikt kan områden med försenad myokardaktivering uppstå i hjärtat, kamrarna aktiveras då inte samtidigt och dyssynkroni uppstår (24). Detta har visats bero på en funktionell blockering mellan kammarseptum och den laterala kammarväggen vilket syns på EKG som breddökade QRS-komplex (25,26). Vid CRT placeras förutom elektroder i höger förmak och kammare även en elektrod i sinus coronarius vilket innebär att även vänster kammare kan stimuleras. Genom att synkronisera aktiveringen av höger och vänster kammare kan dyssynkroni i hjärtat motverkas (27). Till CRT-pacemakern kan även en implanterbar defibrillator (ICD) adderas, detta benämns CRT-D medan enbart CRT benämns CRT-P. INDIKATIONER FÖR CRT I European Society of Cardiologys (ESC) riktlinjer från 2016 rekommenderas CRT till patienter med symptomatisk hjärtsvikt, i sinusrytm, med QRS-duration 150 millisekunder och vänstersidigt skänkelblock (LBBB-morfologi)på EKG samt LVEF 35 % trots adekvat farmakologisk behandling (rekommendationsklass 1A). För patienter med QRS-duration 130 149 millisekunder är evidensgraden något lägre, 1B. Evidensgrad A innebär att rekommendationen underbyggs av data från flera randomiserade kliniska studier eller metaanalyser, evidensgrad B innebär att data kommer från enstaka randomiserade studier eller från större observationsstudier. 12

CRT rekommenderas också över enbart högerkammarpacing (RV-pacing) till patienter med nedsatt LVEF och behov av ventrikulär pacing vid höggradig AV-blockering. I denna patientgrupp inkluderas även patienter med förmaksflimmer (rekommendationsklass 1A) (1). Att CRT rekommenderas till patienter med reducerad LVEF som i övrigt ej uppfyller konventionell indikation för CRT men har pacingbehov beror på att enbart RV-pacing förmodas leda till försämrad hjärtsvikt genom att öka dyssynkronin i hjärtat. Biventrikulär pacing har hos dessa patienter en klart bättre effekt avseende risk för försämring av hjärtsvikten, död och oplanerade inläggningar (28,29). CRT kan kombineras med ICD och vice versa, detta rekommenderas till patienter med indikation för ICD och samtidig indikation för CRT. Indikation för ICD som primärprevention har patienter med symptomatisk hjärtsvikt och LVEF 35 % trots adekvat farmakologisk behandling förutsatt att de har ischemisk hjärtsjukdom eller dilaterad kardiomyopati samt förväntad överlevnad över ett år med god funktionsnivå. Indikation för sekundärpreventiv ICD har patienter som haft ventrikulära arytmier som lett till hemodynamisk instabilitet, med i övrigt god förväntad överlevnad. CRT-D kan även vara lämplig till patienter som erhåller CRT med symptomlindring som mål om detta bedöms lämpligt i det individuella fallet (1). EFFEKT AV CRT-BEHANDLING Jämfört med enbart farmakologisk behandling har CRT visats minska risken för död och hjärtsviktshospitalisering. CRT kan också förbättra funktionella kliniska variabler inklusive LVEF, vänsterkammarens slutdiastoliska diameter (LVEdD), grad av mitralisinsufficiens, 6 minuters gångtest, funktionsklass, blodtryck och nivåerna av N-terminal probrain-natriuretiska peptider (NT-proBNP) (24,25). Patienter med icke-ischemisk genes har större förbättring av LVEF och NYHA-klass vid CRTbehandling än de med ischemisk genes men ingen skillnad mellan grupperna har kunnat bevisas avseende mortalitet och morbiditet (30). Patienter med förmaksflimmer har sämre effekt av CRT-behandling möjligen beroende på suboptimal biventrikulär pacing på grund av hög eller oregelbunden hjärtfrekvens (31). I en studie visade sig patienter med CRT och förmaksflimmer oftare vara icke-responders och hade inte lika god effekt av behandlingen på prognos, livskvalitet eller funktionsnivå (32). En annan studie visade däremot att patienter med CRT och förmaksflimmer hade samma förbättring av 13

mortalitet och till och med en större förbättring av LVEF men däremot en mindre förbättring av funktionsnivå (33). Bara en randomiserad studie har undersökt skillnaden i effekt på mortalitet och morbiditet mellan CRT-P och CRT-D. Både CRT-P och -D minskar risken för död eller sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt jämfört med enbart optimal farmakologisk behandling (34). I DANISHstudien visades förbättrad överlevnad med CRT-D jämfört med CRT-P hos patienter med ischemisk genes till hjärtsvikten men inte hos patienter med icke-ischemisk genes (35). Det kan dock inte anses bevisat att defibrillatorfunktionen inte har någon effekt då detta förmodligen kan ses i subgrupper. Det är oklart om CRT i sig minskar behovet av en ICD genom de förbättringar som ses vilka minskar arytmibördan eller om CRT-behandling tvärtom ökar fördelarna med ICD genom att minska mortalitet och därmed förlänga exponeringstiden för arytmier (1). Omkring en tredjedel av patienterna som erhåller CRT-behandling förbättras inte och klassas som icke-responders (27,36). Det finns i dagsläget ingen standardiserad definition för att klassificera responders respektive icke-responders men olika variabler såsom förbättring av LVEF, minskning i LVEdD, förbättrad funktionsnivå, minskad symptombörda eller minskning i död och inläggning har föreslagits (31). Patienter med QRS-bredd 150 millisekunder och LBBB-morfologi är mer sannolika att svara på behandlingen (37,38). Andra faktorer som ökar chansen att patienten ska vara en responder är kvinnligt kön, NYHA-klass <3, LVEF 25% och njurfunktion med uppskattad glomerulär filtrationshastighet (egfr) 60 ml/min (36). UPPFÖLJNING AV PATIENTER MED CRT Få studier är gjorda på hur uppföljningen av CRT-patienter bör se ut. Utifrån sökningar i PubMed finns endast en studie som beskriver uppföljning hos både arytmolog och hjärtsviktsläkare jämfört med annan uppföljning. Altman et al. visar i sin studie från 2012 att patienter som haft uppföljning hos ett multidisciplinärt team där bland annat både arytmolog och hjärtsviktläkare ingick hade mindre risk att dö, erhålla vänsterkammarassist (LVAD) samt genomgå hjärttransplantation inom en uppföljningstid på två år jämfört med patienter i kontrollgruppen som följdes på devicemottagning samt av olika specialister vid behov och med varierande tidsintervall. Patienterna som regelbundet följdes av både hjärtsviktsläkare och arytmolog hade också färre registrerade händelser i form av sjukhusinläggningar, död, LVAD 14

och transplantation vid ett- respektive tvåårsuppföljningen jämfört med kontrollgruppen (39). En annan studie har jämfört andel responders i en kohort med multidisciplinär uppföljning med tidigare rapporterade responder-data. I denna studie visades att större andel av patienterna som följdes av ett multidisciplinärt team blev responders jämfört med tidigare rapporterade siffror (40). Kunskapsläget gällande uppföljningen av patienter med CRT är alltså bristfälligt och fler studier behövs. I dagsläget följs CRT-patienter på Akademiska Sjukhuset på en särskild devicemottagning men ej regelbundet också av hjärtsviktsläkare. Kunskapsläget är bristfälligt avseende eventuella skillnader i sjukdomsgrad, samsjuklighet, behandling och symptomgrad mellan patienter med CRT som följs respektive inte följs av hjärtsviktsläkare. STUDIENS MÅL OCH SYFTE Syftet med denna studie är att jämföra hjärtsviktspatienter med CRT som följs respektive inte följs av en hjärtsviktsläkare avseende sjukdomskarakteristika, symtom, samsjuklighet och övrig hjärtsviktsbehandling. Projektet syftar också till att undersöka om det finns skillnader i andelen CRT-responders mellan grupperna. Vi undersöker också prediktorer för CRT-respons. METOD Ett översiktligt processchema över studiens metod presenteras i figur 1. STUDIEPOPULATION Studien designades som en retrospektiv observationsstudie och omfattar samtliga patienter vid CRT-mottagningen på Akademiska Sjukhuset. Både patienter med CRT-P och CRT-D inkluderades. Patienter som inte tillhörde sjukhusets upptagningsområde, hade sin hjärtsviktsuppföljning på annan ort eller som ej erhållit CRT exkluderades. Patienterna delades in i två grupper; en grupp som utöver återbesök på devicemottagningen haft återbesök till hjärtsviktspecialist inom 2 år från CRT (SVIKT) och en andra grupp som endast följts på devicemottagningen (ej SVIKT). 15

DATAINSAMLING Datainsamlingen pågick från 2018-01-23 till och med 2018-03-01. FIGUR 1: PROCESSCHEMA ÖVER STUDIENS METOD: STUDIEPOPULATION, INDELNING I GRUPPER, EXKLUSIONSKRITERIER SAMT DATAINSAMLING. BAKGRUNDSDATA Bakgrundsdata samlades i huvudsak in från inskrivningstillfälle inför CRT-implantationen. I de fall data inte fanns tillgängliga i inskrivningsanteckningen eller där patienten inte fick CRT elektivt kompletterades data med information från tidigare vårdkontakter. För att identifiera de parametrar som eftersöktes i journalen användes diagnoskoder enligt ICD- 10. Patienternas ålder, kön, vikt och längd för beräkning av body mass index (BMI) samt blodtryck registrerades. Dessutom registrerades riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom inklusive rökning och förekomst av diabetes, hypertoni och KOL. Information om tidigare hjärtsjukdom inklusive genomgången hjärtinfarkt, genomgången perkutan koronar intervention (PCI) eller bypassoperation (CABG), förmaksflimmer, tidigare och nuvarande klaffsjukdomar samt pacemakerbehov registrerades också. Etiologi till hjärtsvikten registrerades enligt följande kategorier: ischemi, dilaterad kardiomyopati, hypertoni, hypertrofisk kardiomyopati, högerkammarpacingorsakad, alkohol, takykardimyopati, myokardit, Grown Up Congenital 16

Heart disease (GUCH), peripartum, okänt samt övriga orsaker vilket innebar de orsaker till hjärtsvikt som inte kunnat inordnas under tidigare nämnda kategorier. NYHA-KLASS Information om NYHA-klass registrerades före och efter det att patienterna erhöll CRT. I de fall NYHA-klass inte explicit fanns noterat i journalen skattades denna om möjligt med hjälp av annan information relaterat till funktionsnivå angiven i journalanteckningar. För NYHAklass 1 krävdes att patienten beskrevs som asymtomatisk utan begränsning av sin fysiska aktivitet, för NYHA-klass 2 att patienten hade symptom framförallt i samband med uttalad fysisk aktivitet. För NYHA-klass 3 krävdes att patienten hade symptom redan vid lätt-måttlig aktivitet och för NYHA-klass 4 vilosymptom. EKOKARDIOGRAFI OCH EKG Ekokardiografiska data registrerades från det ultraljud som gjorts närmast i tid inför CRTimplantationen. Vid behov kompletterades dessa uppgifter med data från undersökningar gjorda upp till ett år före implantationen. Inkluderade parametrar var LVEF, LVedD, vänster förmaksstorlek, högerkammarens longitudinella AV-plansrörlighet (TAPSE) samt grad av klaffvitier. Utifrån EKG taget närmast i tid inför CRT-implantationen registrerades rytm, hjärtfrekvens, förekomst av vänstersidigt skänkelblock eller om patienten hade annan QRS-morfologi samt QRS-bredd. LABORATORIESVAR De laboratoriesvar som studerades var hemoglobin (Hb), natrium, kalium, kreatinin, egfr (baserat på kreatinin beräknat enligt Lund-Malmöekvationen) samt NT-proBNP. I de fall något av ovanstående fattades kompletterades detta om möjligt med data från upp till ett år tidigare. 17

DEVICE- OCH LÄKEMEDELSBEHANDLING Typ av devicebehandling (CRT-P eller CRT-D) registrerades liksom patienternas hjärtsviktsmedicinering före implantation av CRT samt vid första uppföljande återbesöket till hjärtsviktspecialist (SVIKT) eller devicemottagning (ej SVIKT). UPPFÖLJNING Uppföljningsdata inhämtades från första återbesöket hos hjärtsviktspecialist för de patienter som följdes av sådan och från första återbesöket på devicemottagningen för de som ej följdes av hjärtsviktspecialist. Inkluderade parametrar var NYHA-klass, ekokardiografiska variabler, EKG, laboratoriesvar och läkemedelsbehandling samt om patienten svarat på CRTbehandlingen eller inte. För ekokardiografi valdes undersökningen gjord närmast i tid efter vårdtillfället för CRT-implantationen. NT-proBNP-värden som fattades vid första återbesöket kompletterades med värden från upp till ett år efter implantationen. Till sist registrerades också död, antal oplanerade inläggningar för hjärtsvikt samt om patienten erhållit LVAD sedan CRT-inläggningen. UTFALLSMÅTT De utfallsmått som studerades var förändring av NYHA-klass, LVEF, NT-proBNP, grad av läkemedelsbehandling efter jämfört med före CRT-implantation samt om patienten var responder till CRT-behandlingen eller inte. RESPONDERS Responder definierades som antingen förbättring 1 NYHA-klass, förbättring 1 LVEFkategori eller om patienten angivits som responder i journaltext. STATISTISK ANALYS Kontinuerliga variabler beskrevs med median och interkvartilavstånd eller medelvärde och standardavvikelse. Kategoriska variabler beskrevs med antal och procentandel. För att bedöma normalfördelning användes Ryan-Joiner-test där p >0,05 indikerade normalfördelning av data. 18

Kontinuerliga data jämfördes med Mann-Whitney test (medianer) eller med Two sample t-test (medelvärden), båda med 95% CI. Kategoriska data jämfördes med Chi-Square test of association. P <0,05 ansågs statistiskt signifikant. Logistisk regression användes för att identifiera prediktorer för CRT-respons. Fem modeller användes: Modell 1 undersökte association mellan uppföljning hos hjärtsviktsläkare vs inte hjärtsviktsläkare justerat för genes, egfr, QRS-duration och sinusrytm. Modell 2 undersökte association mellan ischemisk och dilaterad genes vs annan genes justerad för QRS-duration, läkemedelsbehandling i form av 2/3 av >50% måldos ACE-hämmare/ARB, >50% måldos BB eller MRA, rytm samt egfr. Modell 3 undersökte association mellan QRS-duration 150 millisekunder vs <150 millisekunder. Modell 4 undersökte association mellan sinusrytm vs annan rytm och modell 5 undersökte association mellan ålder och respons. Modell 3, 4 och 5 var samtliga justerade för ovan nämnda faktorer samt tidigare undersökta potentiella prediktorer förutom uppföljning hos hjärtsviktläkare. Variablerna som undersöktes i den logistiska regressionen valdes ut från bakgrundsdata presenterade i tabell 2. I samtliga modeller användes CI 95 % och p <0,05 ansågs statistiskt signifikant. Alla statistiska beräkningar utfördes i Minitab 18. ETIKPRÖVNING Inget etikprövningstillstånd krävdes då studien var ett kvalitetsarbete. Tillstånd att gå in i patienternas elektroniska journaler ansöktes om hos klinikens verksamhetschef och erhölls innan studiens början. 19

RESULTAT BASLINJEVARIABLER 221 patienter fanns på listan över patienter vid CRT-mottagningen. 8 patienter exkluderades: 5 patienter då de inte tillhörde C-län eller hade sin hjärtsviktsuppföljning i annat län, 1 patient som aldrig erhållit CRT samt 2 patienter som aldrig haft pacemakerns CRT-funktion aktiverad. Totalt inkluderades 213 patienter i studien. 82 av dessa hade uppföljning hos hjärtsviktspecialist (SVIKT) och 131 hade annan uppföljning eller enbart uppföljning via devicemottagningen (ej SVIKT). För ett flödesschema över urvalet av studiepopulationen, se figur 2. FIGUR 2: FLÖDESSCHEMA ÖVER URVALET AV STUDIEPOPULATIONEN Bakgrundsegenskaper för hela kohorten samt SVIKT och ej SVIKT presenteras i tabell 2. Medelåldern i populationen var 74,7 (±9,9) år. 83,1 % var män och 16,9 % var kvinnor. Patienterna i ej SVIKT var äldre än de som följdes av hjärtsviktspecialist, hade i större utsträckning hypertoni (p = 0,003), tidigare hjärtinfarkt (p =0,001) och revaskularisering med PCI eller CABG (p = 0,008). Det var vanligare med klaffvitier i SVIKT än i ej SVIKT. Skillnader mellan grupperna sågs även i etiologi till hjärtsvikten. I SVIKT var dilaterad kardiomyopati vanligast (p =0,017) medan ischemisk kardiomyopati var vanligast i ej SVIKT 20

(p = 0,005). Patienter med GUCH eller alkohol som genes till svikten följdes alltid av hjärtsviktspecialist. 21

TABELL 2: BAKGRUNDSEGENSKAPER I HELA STUDIEKOHORTEN SAMT I SVIKT- OCH EJ SVIKT-GRUPPEN INNAN CRT-BEHANDLING. Bakgrundsdata, hela kohorten samt SVIKT och ej SVIKT Studiekohorten (n=213) SVIKT (n=82) Ej SVIKT (n=131) P-värde 1 Ålder, år (SD) 74,7 (± 9,9) 72,2 (± 11,6) 76,3 (± 8,4) 0,007 Kön, n (%) - Kvinna 36 (16,9) 16 (19,5) 20 (15,3) 0,421 - Man 177 (83,1) 66 (80,5) 111 (84,7) 0,421 BMI, kg/m 2 (Q1-Q3) 26,9 (24,4 30,2) 26,9 (23,8 29,9) 26,9 (24,4 30,6) 0,544 Blodtryck systoliskt (SD) 123,7 (±19,5) 121,8 (±17,9) 124,9 (±20,3) 0,252 Blodtryck diastoliskt (SD) 73,5 (± 104) 73,0 (±10,8) 73,8 (±10,2) 0,584 Rökning, n %, n =208 - Pågående 26 (12,5) 8 (10,0) 18 (13,7) 0,389 - Nyligen slutat 2 (1,0) 0 (0,0) 2 (1,5) n/a - Tidigare 100 (48,3) 38 (47,5) 62 (47,3) 0,895 - Aldrig 80 (38,6) 34 (42,5) 46 (35,1) 0,344 Diabetes, n (%) 48 (22,5) 14 (17,1) 34 (26,0) 0,131 Hypertoni, n (%) 131 (61,5) 40 (48,8) 91 (69,5) 0,003 KOL, n (%) 17 (8,0) 7 (8,5) 10 (7,6) 0,813 Tidigare hjärtinfarkt, n (%) 82 (38,5) 20 (24,4) 62 (47,3) 0,001 Tidigare PCI/CABG, n (%) 75 (35,4) 20 (24,4) 55 (42,0) 0,008 Förmaksflimmer, n (%) 97 (45,8) 36 (43,9) 61 (46,6) 0,667 Tidigare klaffkirurgi, n (%) 20 (9,5) 10 (12,2) 10 (7,6) 0,283 Nuvarande klaffsjukdom, 84 (39,8) 43 (52,4) 41 (31,3) 0,003 n (%) Tidigare pacemaker, n (%) 62 (29,1) 29 (35,4) 33 (25,2) 0,112 Hjärtsviktsetiologi, n (%) - Ischemi 85 (39,9) 23 (28,0) 62 (47,3) 0,005 - Dilaterad 80 (37,6) 39 (47,6) 41 (31,3) 0,017 kardiomyopati - Hypertoni 5 (2,3) 2 (2,4) 3 (2,3) 0,944 - Hypertrofisk 2 (0,9) 0 (0,0) 2 (1,5) n/a kardiomyopati - RV-pacing 7 (3,3) 3 (3,7) 4 (3,1) 0,810 - Alkohol 3 (1,4) 3 (3,7) 0 (0,0) 0,027 - Takykardi, 5 (2,3) 0 (0,0) 5 (3,8) 0,073 - Myokardit 1 (0,5) 1 (1,2) 0 (0,0) n/a - GUCH 3 (1,4) 3 (3,7) 0 (0,0) 0,027 - Peripartum 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) n/a - Okänd 16 (7,5) 6 (7,3) 10 (7,6) 0,932 - Övrigt 6 (2,8) 3 (3,7) 3 (2,3) 0,557 1 P-värde avser skillnaden mellan SVIKT och ej SVIKT NYHA-klass, ekokardiografiska data, EKG, laboratoriesvar samt device- och läkemedelsbehandling presenteras i tabell 3. Största andelen av patienterna, 67,1 %, befann sig innan CRT-implantation i NYHA-klass 3. 2,3 % var i NYHA-klass 1, 19,2 % i klass 2 och 0,5 % i klass 4. För 23 patienter var NYHAklassen inte angiven i journalen och funktionsnivån heller inte beskriven så att NYHA-klass var möjlig att bedöma. Fler patienter i SVIKT var i NYHA-klass 3 (p = 0,037) före CRT. I ej SVIKT fanns fler patienter där NYHA-klassen inte var angiven i journalanteckningen och heller inte beskriven så att den gick att bedöma (p = 0,028). 22

En spridning av LVEF från <15% till >50% sågs i populationen. Vanligast var LVEF 15 30%, det vill säga uttalat nedsatt vänsterkammarfunktion. Det var vanligare med lägre LVEF i SVIKT jämfört med ej SVIKT med fler patienter i LVEF-kategorin 15 30% (p =0,033). Fler patienter i SVIKT hade nuvarande klaffvitier men ingen statistiskt signifikant skillnad sågs avseende andelen patienter med måttlig eller svårare mitralis- respektive trikuspidalisinsufficiens. Inga skillnader mellan de båda grupperna avseende rytm, hjärtfrekvens, morfologi eller QRSbredd sågs på EKG. Medianen för NT-proBNP i hela kohorten var 1643 (768 3560) och ingen skillnad sågs mellan grupperna. Hb, natrium och kalium låg samtliga inom normala referensområden i populationen, ingen signifikant skillnad sågs mellan grupperna. Njurfunktion undersöktes genom kreatinin och egfr. Patienterna i SVIKT-gruppen hade högre egfr jämfört med ej SVIKT (p = 0,017). Fördelningen av CRT-P respektive CRT-D var 46,9 % (CRT-P) respektive 53,1 % (CRT-D). CRT-D var vanligare i SVIKT medan patienterna i ej SVIKT i större utsträckning erhöll CRT- P (p = 0,017). Samtliga patienter behandlades sedan tidigare med farmakologisk hjärtsviktsbehandling. 95,2 % av populationen erhöll ACE-hämmare/ARB, 85,2 % betablockerare och 71,8 % behandlades med mineralreceptorantagonister. Det fanns skillnader mellan gruppernas farmakologiska behandling före CRT. Fler patienter i SVIKT hade nått >50% av måldos BB (p = 0,008). De hade också i högre utsträckning MRA jämfört med ej SVIKT (p = 0,0004). Större andel patienter i SVIKT hade uppnått >50 % av måldos ACE-hämmare/ARB, skillnaden var dock endast gränssignifikant (p = 0,052). 23

TABELL 3: BAKGRUNDSEGENSKAPER: NYHA-KLASS, EKOKARDIOGRAFISKA VARIABLER, EKG, LABORATORIESVAR SAMT LÄKEMEDELSBEHANDLING I HELA STUDIEPOPULATIONEN SAMT I SVIKT- OCH EJ SVIKT-GRUPPEN INNAN CRT-BEHANDLING. NYHA-klass, ekokardiografiska data, EKG, laboratoriesvar, läkemedels- och devicebehandling Studiekohorten (n=213) SVIKT (n=82) Ej SVIKT (n=131) P-värde 1 NYHA, n (%): - 1 5 (2,3) 0 (0,0) 5 (3,8) 0,073-2 41 (19,2) 16 (19,5) 25 (19,1) 0,939-3 143 (67,1) 62 (75,6) 81 (61,8) 0,037-4 1 (0,5) 0 (0,0) 1 (0,8) n/a - Uppgift ej tillgänglig/ej bedömbar 23 (10,8) 4 (4,9) 19 (14,5) 0,028 Ekokardiografi: LVEF, n (%), n = 209: - LVEF 15% 11 (5,3) 2 (2,4) 9 (7,1) 0,155 - LVEF 15 30% 137 (65,6) 60 (73,2) 77 (60,6) 0,033 - LVEF 30 45% 52 (24,9) 16 (19,5) 35 (27,6) 0,322 - LVEF 45 50% 5 (2,4) 2 (2,4) 4 (3,1) 0,944 - LVEF >50% 4 (1,9) 2 (2,4) 2 (1,6) 0,633 Mitralisinsufficiens måttlig, n %, n = 61 (30,3) 27 (35,1) 34 (27,2) 0,433 201 Trikuspidalisinsufficiens måttlig, n 36 (18,6) 18 (23,7) 18 (15,1) 0,288 %, n= 194 TAPSE (Q1- Q3), n= 81 1,7 (1,5 2,1) 1,8 (1,5 2,1) 1,8 (1,5 2,1) 0,878 EKG, n=208: Rytm, n (%): - Sinusrytm 110 (52,8) 42 (51,9) 68 (53,1) 0,857 - Förmaksflimmer 40 (19,2) 15 (18,5) 26 (20,3) 0,750 - Förmaksfladder 7 (3,4) 1 (1,2) 6 (4,7) 0,176 - Pacemakerrytm 51 (24,5) 23 (28,4) 28 (21,9) 0,258 Hjärtfrekvens, slag/min (Q1-Q3) 69 (60 142) 70,5 (60 78, 68 (60 76) 0,371 Morfologi, n (%): - LBBB 135 (64,3) 50 (61,0) 85 (64,9) 0,540 - Annan 75 (35,7) 31 (37,8) 44 (33,6) 0,540 QRS-Bredd, ms (Q1- Q3) 160 (142 252) 162 (144 180) 160 (140 174) 0,405 Lab: - Hb (SD), n = 197 135 (126,8 144,3) 135,8 (±14,6) 134,6 (±15,4) 0,598 - Natrium (SD), n= 195 140 (138 141) 139,5 (±2,6) 139,5 (±3,0) 0,870 - Kalium (SD), n= 197 4,2 (4,0 4,5) 4,3 (±0,4) 4,3 (±0,5) 0,850 - Kreatinin (Q1-Q3), n= 197 98 (81,8 122,3) 97 (80 114) 100,5 (85,3 129,5) 0,084 - egfr (SD), n= 196 56,6 (±16,6) 60,1 (±16,3) 54,3 (±16,4) 0,017 - NT-proBNP (Q1-Q3), n= 185 1643 (768 3560) 1444 (767 2797) 1871 (766 4301) 0,178 Läkemedel, n (%), n=209: - ACE-I/ARB 199 (95,2) 78 (96,3) 121 (93,8) 0,429 - >50% av måldos ACE- 108 (51,7) 48 (60,8) 60 (46,9) 0,052 I/ARB - Betablockerare 178 (85,2) 68 (84,0) 111 (86,0) 0,677 - >50% av måldos av 56 (26,8) 30 (37,0) 26 (20,3) 0,008 betablockerare - Mineralreceptorantagonist 150 (71,8) 71 (87,7) 79 (61,7) 0,00004 - Thiaziddiuretika 11 (5,3) 3 (3,7) 8 (6,2) 0,429 - Loop-diuretika 117 (57,1) 50 (61,7) 67 (51,9) 0,164 - Digoxin 48 (23,0) 24 (29,6) 24 (18,6) 0,064 - Sakubitril/Valsartan 0 (0) 0 (0,0) 0 (0,0) n/a - Ivabradin 0 (0) 0 (0,0) 0 (0,0) n/a - Inotropi 14 (6,7) 5 (6,2) 9 (7,0) 0,820 CRT-typ: - CRT-P 100 (46,9) 30 (36,6) 70 (53,4) 0,017 - CRT-D 113 (53,1) 52 (63,4) 61 (46,6) 0,017 1 P-värde gäller skillnaden mellan SVIKT och ej SVIKT 24

UTFALL NYHA-KLASS FÖRE OCH EFTER CRT NYHA-klass före och efter CRT presenteras i figur 3. I hela kohorten hade NYHA-klass förbättrats jämfört med före CRT. Vid uppföljningen befann sig 8,0 % i NYHA-klass 1 jämfört med 2,3 % före CRT, 23,6 % befann sig i NYHA-klass 2 jämfört med 19,2 % tidigare, 40,6 % befann sig i NYHA-klass 3 jämfört med 67,1 % före CRT. Ingen patient befann sig i NYHA-klass 4 vid uppföljningen jämfört med 0,5 % före CRT. Vid uppföljningen var NYHA-klass inte angiven och gick heller inte att bedöma hos 13,6 % jämfört med 10,7 % före CRT. Efter CRT sågs i båda grupperna en förbättring av NYHA-klass med fler patienter i klass 1 och 2 och färre i de högre klasserna 3 och 4. Andelen patienter som förbättrats 1 NYHA-klass var större i SVIKT 35,8 % (n = 29) jämfört med 26,7 % (n = 35) i ej SVIKT (p = 0,001). I ej SVIKT fanns fler patienter där NYHA-klass inte hade noterats i journal vid uppföljningen eller beskrivits på sådant sätt att det gick att bedöma (p =0,0002). FIGUR 3: FÖRDELNING AV NYHA-KLASSER I SVIKT OCH EJ SVIKT-GRUPPEN FÖRE RESPEKTIVE EFTER CRT-BEHANDLING. 25

LVEF FÖRE OCH EFTER CRT I hela kohorten sågs en förbättring av LVEF med en förskjutning av patienterna från lägre till högre LVEF. LVEF före och efter CRT presenteras i figur 4. I båda grupperna sågs en generell förbättring av LVEF med fler patienter med högre LVEF. I SVIKT hade 40,7 % (n = 33) förbättrats en grupp i tabellen och i ej SVIKT var samma siffra 26,7% (n = 35). Denna skillnad var dock inte statistiskt signifikant. Det fanns ingen skillnad mellan grupperna i fördelningen av LVEF-klasser efter CRT. Antal patienter där ekokardiografi fanns tillgängligt innan CRT var 210, vid uppföljningen fanns endast 129 undersökningar tillgängliga, 56 undersökningar i SVIKT och 73 i ej SVIKT (p=0,052). FIGUR 4: FÖRDELNINGEN AV LVEF-KLASSER I SVIKT- OCH EJ-SVIKTGRUPPEN FÖRE RESPEKTIVE EFTER CRT-BEHANDLING. 26

NT-PROBNP FÖRE OCH EFTER CRT NT-proBNP sjönk i hela kohorten efter CRT-implantation från 1643 ng/l (768 3560) innan CRT till 1008 ng/l (397 2271) vid uppföljningen (p = 0,0001). Data över NT-proBNP-värdena presenteras i figur 5. Vid uppföljning sågs ingen statistiskt signifikant skillnad i NT-proBNP-nivå mellan grupperna. I SVIKT sjönk NT-proBNP från 1444 ng/l (767 2797) till 887 ng/l (390 1907) (p = 0,008). I ej SVIKT sjönk NT-proBNP från 1871 ng/l (766 4301) till 1178 ng/l (434 2733) (p = 0,006). NT-proBNP före och efter CRT 20000 SVIKT, innan SVIKT, efter Ej SVIKT, innan Ej SVIKT, efter 15000 NT-proBNP (ng/l) 10000 5000 0 SVIKT, innan SVIKT, efter Ej SVIKT, innan Ej SVIKT, efter FIGUR 5: NT-PROBNP-NIVÅER FÖRE OCH EFTER CRT I SVIKT- OCH EJ SVIKT-GRUPPEN. TVÅ EXTREMA OUTLIERS (NT-PROBNP 86 940 RESPEKTIVE 23 922, BÅDA I EJ SVIKT EFTER CRT) EXKLUDERADES FÖR EN REPRESENTATIV SKALA. LÄKEMEDELSBEHANDLING FÖRE OCH EFTER CRT Vid uppföljning hade hela populationen i större utsträckning behandling med betablockerare (p = 0,042), gällande övriga läkemedel sågs ingen förändring i studiepopulationen efter jämfört med före CRT. I SVIKT-gruppen sågs inga signifikanta förändringar i läkemedelsbehandling före respektive efter CRT (ACE-I/ARB p = 0,973, BB p = 0,179, MRA p = 0,499). Inga signifikanta 27

förändringar sågs heller i ej SVIKT-gruppen (ACE-I/ARB p = 0,705, BB p = 0,097, MRA p = 0,105). SVIKT-patienterna hade vid uppföljning fortsatt i högre utsträckning uppnått >50% av måldos betablockad jämfört med ej SVIKT (p = 0,007), se figur 6. SVIKT-gruppen hade också fortsatt oftare behandling med MRA (p = 0,024). Vid uppföljning hade fem patienter i SVIKT behandling med ARNI-preparatet Sakubitril/Valsartan jämfört med ingen i ej SVIKT. n = 48 49 60 64 30 38 26 38 71 68 79 92 Läkemedel >50% måldos ACE-I/ARB >50% måldos BB MRA FIGUR 6: LÄKEMEDELSBEHANDLING: ANDEL PATIENTER MED ACE-HÄMMARE/ARB, BB OCH MRA-BEHANDLING I SVIKT- OCH EJ SVIKT- GRUPPEN FÖRE RESPEKTIVE EFTER CRT. RESPONDERS 176 patienter (83,0 %) klassades som responders och 36 (17,0 %) som icke-responders. Bakgrundsegenskaper hos responders och icke-responders redovisas i tabell 4. 28

Vid baseline hade responders jämfört med icke-responders oftare sinusrytm (p = 0,047) och LBBB-morfologi (p = 0,036). I övrigt sågs inga skillnader mellan grupperna. Fler patienter som blev responders följdes av hjärtsviktspecialist men denna skillnad var inte statistiskt signifikant. PREDIKTORER FÖR CRT-RESPONS I den logistiska regressionsanalys som användes för att undersöka om uppföljning hos sviktläkare, genes till svikten (dilaterad och ischemisk), QRS-duration, rytm, eller ålder självständigt predikterade respons på CRT föll ingen av de undersökta potentiella prediktorerna ut som statistiskt signifikant efter justering för övriga faktorer. Resultatet av den logistiska regressionen presenteras i tabell 5. TABELL 4: BAKGRUNDSEGENSKAPER, TYP AV CRT SAMT UPPFÖLJNING HOS PATIENTER SOM SENARE KLASSADES SOM RESPONDERS RESPEKTIVE ICKE-RESPONDERS. Bakgrundsegenskaper hos responders och icke-responders Responders (n= 176) Icke-responders (n= 36) P-värde Ålder, år (SD) 74,5 (±10,2) 75,9 (±8,5) 0,407 Kön, n (%) - Kvinna 33 (18,8) 3 (8,3) 0,129 - Man 143 (81,3) 33 (91,7) 0,129 BMI, kg/m 2 (Q1-Q3) 27,1 (24,5 30,6) 26,0 (23,0 29,4) 0,186 Blodtryck systoliskt (SD) 123,3 (±20,0) 125,6 (±17,0) 0,075 Blodtryck diastoliskt (SD) 73,4 (±10,8) 73,5 (±8,7) 0,962 Rökning, n %, n =207 - Pågående 22 (12,7) 4 (11,8) 0,878 - Nyligen slutat 2 (1,2) 0 (0,0) n/a - Tidigare 79 (45,7) 21 (61,8) 0,086 - Aldrig 70 (40,5) 9 (26,5) 0,125 Diabetes, n (%) 40 (22,7) 8 (22,2) 0,947 Hypertoni, n (%) 105 (56,7) 26 (72,2) 0,158 KOL, n (%) 13 (7,4) 4 (11,1) 0,453 Tidigare hjärtinfarkt, n (%) 65 (36,9) 17 (47,2) 0,248 Tidigare PCI/CABG, n (%) 58 (33,0) 17 (47,2) 0,119 Förmaksflimmer, n (%) 76 (43,2) 21 (58,3) 0,068 Tidigare klaffkirurgi, n (%) 15 (8,5) 5 (13,9) 0,293 Nuvarande klaffsjukdom, n (%) 73 (41,5) 11 (30,6) 0,257 Tidigare pacemaker, n (%) 47 (26,7) 15 (41,7) 0,072 Hjärtsviktsetiologi, n (%) - Ischemi 69 (39,2) 16 (44,4) 0,559 - Dilaterad kardiomyopati 67 (49,3) 12 (33,3) 0,592 - Hypertoni 5 (2,8) 0 (0,0) n/a - Hypertrofisk kardiomyopati 1 (0,6) 1 (2,7) n/a - RV-pacing 5 (2,8) 2 (5,6) 0,406 - Alkohol 3 (1,7) 0 (0,0) n/a - Takykardi 3 (1,7) 2 (5,6) n/a - Myokardit 0 (0,0) 1 (2,7= n/a - GUCH 3 (1,7) 0 (0,0) n/a - Peripartum 0 (0,0) 0 (0,0) n/a - Okänd 14 (8,0) 2 (5,6) 0,620 - Övrigt 6 (3,4) 0 (0,0) 0,261 NYHA, n (%): - 1 5 (2,8) 0 (0,0) n/a - 2 34 (19,3) 6 (16,7) 0,711-3 118 (67,0) 25 (69,4) 0,780-4 1 (0,6) 0 (0,0) n/a - Uppgift ej tillgänglig/ej bedömbar 18 (10,2) 5 (13,9) 0,520 29

Ekokardiografi: LVEF, n (%), n =212: - LVEF 15% 10 (5,8) 1 (2,9) 0,474 - LVEF 15 30% 116 (67,1) 20 (57,1) 0,238 - LVEF 30 45% 39 (22,5) 13 (36,1) 0,076 - LVEF 45 50% 4 (2,3) 1 (2,9) n/a - LVEF >50% 4 (2,3) 0 (0,0) n/a Mitralisinsufficiens måttlig, n %, n = 53 (31,9) 8 (22,9) 0,289 201 Trikuspidalisinsufficiens måttlig, n %, n= 130 (81,3) 28 (82,4) 0,881 194 TAPSE (Q1- Q3), n= 81 1,7 (1,5 2,1) 1,6 (1,5 2,0) 0,870 EKG, n=210: Rytm, n (%): - Sinusrytm 96 (55,5) 13 (37,1) 0,047 - Förmaksflimmer 34 (19,7) 7 (20,0) 0,962 - Förmaksfladder 4 (2,3) 3 (8,6) 0,061 - Pacemakerrytm 39 (22,5) 12 (34,3) 0,141 Hjärtfrekvens, slag/min (Q1-Q3) 70,0 (60,0 76,0) 67,0 (60,0 80,0) 0,717 Morfologi, n (%): - LBBB 117 (67,2) 17 (48,6) 0,036 - Annan 57 (32,8) 18 (51,4) 0,036 QRS-Bredd, ms (Q1- Q3) 161,0 (142,5 178,0) 156,0 (138,0 176,0) 0,260 Lab: - Hb (SD), n = 197 135,3 (±15,0) 134,5 (±15,7) 0,793 - Natrium (SD), n= 195 139,4 (±2,9) 139,8 (±2,7) 0,512 - Kalium (SD), n= 197 4,2 (±0,5) 4,3 (±0,4) 0,241 - Kreatinin (Q1-Q3), n= 197 96,0 (81,0 117,0) 110,0 (86,0 135,0) 0,068 - egfr (SD), n= 196 57,4 (±16,4) 52,8 (±17,4) 0,155 - NT-proBNP (Q1-Q3), n= 185 1669 (786 4084) 1384 (664 2543) 0,313 Läkemedel, n (%), n=209: - ACE-I/ARB 164 (94,3) 34 (97,1) 0,485 - >50% av måldos ACE-I/ARB 89 (52,0) 18 (51,4) 0,947 - Betablockerare 150 (86,2) 29 (82,9) 0,606 - >50% av måldos av 45 (26,0) 11 (31,4) 0,510 betablockerare - Mineralreceptorantagonist 124 (71,3) 25 (71,4) 0,984 - Thiaziddiuretika 10 (5,7) 1 (2,9) 0,485 - Loop-diuretika 94 (54,0) 23 (65,7) 0,204 - Digoxin 39 (22,4) 9 (25,7) 0,672 - Sakubitril/Valsartan 0 (0,0) 0 (0,0) n/a - Ivabradin 0 (0,0) 0 (0,0) n/a - Inotropi 14 (8,0) 0 (0,0) 0,082 CRT-typ: - CRT-P 83 (47,2) 17 (47,2) 0,994 - CRT-D 93 (52,8) 19 (52,8) 0,994 Uppföljning: - Hjärtsviktspecialist 71 (40,3) 10 (27,8) 0,158 - Ingen hjärtsviktspecialist 105 (59,7) 26 (72,2) 0,158 30

TABELL 5: MÖJLIGA PREDIKTORER FÖR CRT-RESPONS JUSTERAT FÖR FAKTORER SOM TIDIGARE VISATS PÅVERKA CRT-RESPONS 1 Odds ratio Modellerna har justerats för faktorer som i tidigare studier visats påverka respons på CRT. Uppföljning hos sviktspecialist justerat för genes, egfr, QRS-duration och sinusrytm. Genes (ischemisk och dilaterad) justerat för QRS-duration, läkemedelsbehandling, rytm samt egfr. QRS-duration, sinusrytm och ålder justerat för tidigare nämnda faktorer inklusive övriga potentiella prediktorer exklusive uppföljning hos hjärtsviktspecialist. HÄNDELSER 16 patienter (7,5 %) hade avlidit när datainsamlingen avslutades. Ingen signifikant skillnad sågs mellan antalet dödsfall i de båda grupperna. Antalet oplanerade sjukhusinläggningar varierade från 0 4, medianen för antalet inläggningar var 0 i båda grupperna och ingen signifikant skillnad fanns mellan SVIKT och ej SVIKT. 4 patienter erhöll LVAD, 3 av dessa patienter tillhörde SVIKT och 1 patient tillhörde ej SVIKT. DISKUSSION Denna studie av CRT-patienter vid UAS som följts av hjärtsviktspecialist respektive på devicemottagning visar att det finns skillnader i bakgrundsegenskaper mellan de patienter som följs av sviktspecialist och de som inte gör det. Studien visar också att en större andel av patienterna som följs av hjärtsviktspecialist förbättras i NYHA-klass men att ingen skillnad finns avseende förbättring av LVEF. Patienterna som följs av hjärtsviktspecialist har i högre grad uppnått måldoser av läkemedel och behandlas med fler läkemedelsklasser. Ingen skillnad 31