Presentation BRONJ. Fredric Thyberg

Presentation BRONJ Fredric Thyberg

Normal benbiologi Benpatologi Verkningsmekanismer Osteonekrosen När nekrosen kommit vad gör vi då?

BENBIOLOGI

Spongiöst ben Trabekler bildar ett galler inne i benet Motverkar kompresion Kompakt ben Ett tätt lager ben formar utsida av benet Motverkar böjning Benmärg finns centralt i vissa ben

Benceller Osteoprogenitorceller Mesenkymala celler Diff. till Osteoblaster/Osteocyter Osteoblaster Benbildande celler Osteocyter Osteoklaster Resorberar ben

Osteoklasten Differentieras från monocyter Flera monocyter går samman Kärnan delar sig. Funktion Demineralisering Bryter ner det organiska i benmatrix

Molekylärreglering av osteoklasten RANK-L Initierar OK differentiering Initierar fusion av OK precursorceller Nödvändigt för osteoklastens överlevnad

Osteoprotegeri Bildas av OB Kompensera effekten av RANK-L Binder till RANK-L som då inte kan binda till RANK.

RANK-L / OPG ratio Kritiskt för formation och aktivering av OK Optimering av funktion i RANK/RANK-L/OPG systemet är viktigt för benremodulering.

Hormoners effekt på ben Parathyroidea hormon (PTH) Fysiologisk regulator av Ca 2+ metabolismen + Remodulering + Utsöndring av PO 4 3- Höjer Ca 2+ i plasma Oförändrat PO 4 3- Stimulerar och aktiverar OK + OB vid fys. konc, patologisk konc. - OB Östrogen Inhiberar cytokiner som rekryterar OK Ökar OB proliferation Ökar produktion av TGFβ och BMP Inhiberar OB apoptos

Vitamin D Metaboliterna fungerar som true-hormon Underhåll av plasma konc. Ca 2+ + absorption GI + frisättning från ben - utsöndring via njurarna Två källor Kosten: Ergocalciferol (D2) Syntes i huden Cholecalciferol (D3) Cholecalciferol metaboliseras till caclifedol i levern Calcifedol omvandlas till Calcitriol i njurarna Calcitriols effekter + OK aktivering - Kollagen syntes av OB

Calcitonin Bildas av C-celler i tyroidea Inhiberar benresorption genom att binda till specifika receptorer på OK Hämmar reabsorptionen av Ca 2+ och PO 4 3- i njuren. Effekt minskad plasmakoncentration av Ca 2+ Glykokortikoider Behövs för diff. av OB Ofysiologiska värden inhiberar benbildning genom inhibition av OB diffirentiering och aktivering. ev. stimulera OK aktivitet Sekundär osteoporos

Tyroxin Stimulerar OK aktivitet» Minskar bendensiteten» Frisätter Ca 2+ Osteoporos uppträder vid tyreotoxikos.

PATOLOGI BENMETASTASER & OSTEOPOROS

Benmetastaser Prostatacancer Bröstcancer Lungcancer Multipelt Myelom

Benmetastaser

Osteoporos WHO:s definition av osteoporos är ett bentäthetsvärde som ligger mer än 2,5 standardavvikelser under värdet för unga vuxna i samma population

(Osteoporos) Benförlust 0.5-1% per år börjar vid 30-35 års ålder Förlust under menopause drabbar f.f.a trabekulärt ben. Till en början sker förlusten p.g.a. högre aktivitet av OK medans senare p.g.a. färre OB.

Osteoporos 2-3% av 50-åringar 50% av 80 åringar Förekomsten av fragilitetsfraktur i Sverige per år: Höft 18000 st/år 81 år Kotkropp 15000 st/år 77 år Underarm 25000 st/år 63 år Överarm 10000 st/år 78 år

Faktorer som påverkar osteoporos Genetiska faktorer Livstil ex. kost Medicinering ex. Cortison, Bensodiazepinbehandling. Ålder Rökning Fysisk inaktivitet

VERKNINGSMEKANISMER BISFOSFONATER & DENOSUMAB

Bisfosfonater Enzymresistenta pyrofosfatanaloger Minskar benresorption genom att hämma OK Bildar komplex med Ca 2+ Frisätts långsamt vid resorption Hög konc. För OK

Farmakodynamik 2 klasser R2 Ej innehåller N (väldigt lik pyrofosfat) Byggs in i ATP analoger som ackumuleras i OK och leder till apoptos av OK. R2 Innehåller N Hämmar benresorption genom att förhindra hydrofoba kedjor att fästa på ytproteiner, vilket är nödvändigt för att OK ska kunna binda till ben.

MEVALONATVÄGEN Prenylation = Fäster hydrofoba kedjor på ett protein

Farmakokinetik Dålig absorption Po ofta en biotillgänglighet på under 2% Ca 50% ackumuleras i mineraliserad vävnad. Finns kvar i månader till år i benet Det som inte tas upp utsöndras oförändrat via njurarna.

Denosumab Monoklonal antikropp mot RANK-L Hämmar bildningen av OK samt deras funktion och överlevnad genom att binda upp RANK-L Sänker snabbt benomsättningshastigheten. Metabolism och eliminering förväntas följa den som för clearence av immunoglobuliner resultera i nedbrytning till små peptider och enskilda aminosyror. Administreras intravenöst

Denosumab

ARONJ = BRONJ

Osteonekros Definition 1. Exponerat ben i munnen som inte läker efter lämpliga åtgärder över en period på 6-8 v. Tecken på osteolys och/eller osteoskleros kan också finnas. 2. Medicinerar med eller har medicinerat med bisfosfonater eller denosumab 3. Ej blivit strålade mot huvudhals regionen

Prevalensen av osteonekros Benigna tillstånd 0.01-0.04 % Maligna tillstånd 0.8-12 % I.v. bisfosfonat behandling av osteoporos ej högre risk för BRONJ. 89% av alla BRONJ fall är patienter med maligna tillstånd. Tar i medel 1.8 år från 1:a dos zometa till diagnos ONJ. Ungefärligt linjärt samband mellan duration av medicinering och prevalensen av ONJ

Riskfaktorer för BRONJ Proteser Extraktioner Fått Zolendronat i.v. (?) Malignitet Längden på medicineringen. (rökning) (parodontit) Fall som utvecklas spontant är signifikant oftare stadie 1 än fall som utvecklas efter

Svårigheter att tolka literaturen Finns studier som tyder på det ena och andra som tyder på motsatsen. Ex. Pazianas et al. Lack of association between oral bisphosphonates and osteonecrosis using jaw surgery as a surrogate marker. Osteoporos. Int. 19 773-779 (2008) Denna studien finner inget samband mellan oral kirurgi och BRONJ. Samt att längre tids medicinering gav en lägre risk för BRONJ.

Generellt vid Bisfosfonatbehandling av benigna tillstånd Incidensen liknar generella populationen i övrigt, som är i samma ålder och sårbarhet. Kan man bortse från p.o. bisfosfonatbehandling vid benigna tillstånd?

Patogenesen för BRONJ Finns fyra huvudsakliga hypoteser Infektion Mjukvävnadstoxicitet Minskad ben turn-over Minska angiogenesen

Patogenesen för BRONJ Infektion nästan ett universellt tecken vid ONJ Ofta Actinomyces 70% av odlingarna Biofilm gör det svårare att komma åt för Immunförsvar Antimikrobiellamedel Produkter som reglerar RANK-L ex Lipopolysackarider

Patogenes för ARONJ Frågetecken för hypotesen Actinomyces kräver en anaerob metabolism, så de kolonicerar troligen inte före nekrosen är ett faktum. Det behöver inte finnas en infektion för att det ska bildas en ONJ.

Patogenesen för BRONJ Mjukvävnadstoxiskt Celltoxiskt genom Mevlalonatvägen. (Inhiberar kolesterolsyntesen.) Under speciella omständigheter kan bisfosfonater tas upp av icke-benceller.

Patogenesen för BRONJ Celltillväxt och funktion hämmas i frånvaro av osteoklaster på ben som bisfosfonatbehandlats. Troligen generell effekt på olika cellkulturer. Förklarar bristande mjukvävnadsläkning och bristande infektionsförsvar efter en extraktion. Beräknade koncentration av bisfosfonat i alvolärtben vid månatliga infusioner av Zolendronat, överensstämmer med koncentrationer som krävs för att hämma tillväxt in vitro.

Patogenesen för BRONJ Frågetecken för hypotesen Uppstår vid både Bisfosfonatbehandling som vid Denosumab. Kort tid i blodet Ej BRONJ vid Pagets och Osteogenesis Imperfecta

Patogenesen för BRONJ Låg turnover Mikrofrakturer som ackumuleras delaktig i uppkomsten av ONJ. Ökar man turnover kan man få ONJ att läka ut, har man kunnat visa i case-reports. Oklart hur, men eventuellt genom att man försvårar för mikrobiell kolonisation. Frågetecken för hypotesen Denosumab potentare än Alendronat och minskar turnover mer vid cancer behandling än Zolendronat, men ingen högre frekvens av ONJ. Ensamt kan inte låg ben turnover ge svaret på uppkomsten av ONJ.

Patogenesen för BRONJ Hämning av angiogenes Genom att hämma OK minskar angiogenesen. Vid trauma är OK viktigare för angiogenesen än annars. OK tros vara dominant i angiogenesen i käken men inte i andra ben.

Patogenesen för BRONJ Frågetecken för hypotesen Finns mer potenta angiogeneshämmare än bisfosfonater men där ingen ONJ Varför inte i andra ben? Ej lika mycket BRONJ vid benigna tillstånd

Patogenes för ARONJ Hur denosumab orsakar ONJ vet man inte. Prevalens liknande som för Zometa vid cancerbehandling Man kan utesluta ONJ som ett tecken på avancerad cancer. Medicinering ökar inte livslängd. Incidensen högre i grupper som behandlas med denosumab och potenta bisfosfonater. Hämmar RANK-RANK-L interaktionen och leder till generell infektions risk?» Svagt evidens för detta.

Kan vi ha hjälp av benmarkörer för att bedöma predispositionen? Kan vi radiologiskt se tecken på ökad risk? FINNS DET NÅGOT SÄTT SOM VI KAN HITTAT RISKPATIENTER?

CTX-prov Mäter serumkoncentrationen av C-terminala tvärbundna telopeptider. Dessa är en produkt av proteolytisk lyvning av kollagen typ I. Referensvärde S-CTx Visar osteoklastaktiviteten Pris 230 kr för analysen vid labbet på KI

Föreslås av vissa som prediktor för BRONJ Marx har i en studie dragit slutsatsen att faste S-CTx är ett användbart hjälpmedel i bedömningen om pat. kommer utveckla BRONJ. Finns inte mycket vetenskapligt stöd för detta. De flesta studier kan inte finna något prediktivt värde i CTx-provet. Finns de som inte anser det vara en prediktiv faktor men att det pekar ut riskpatienter. Behövs större studier för att kunna bedöma CTx provets användbarhet

Radiologisk bedömning av PDL 83% av i.v. BP med BRONJ hade vidgad perspalt innan diagnos. 88% av p.o. BP med BRONJ hade vidgad perspalt innan diagnos. Alla patienter med S-Ctx <150 i denna studien läkte ut efter dentoalveolärkirurgi eller BRONJ behandling. PDL vidgning på rotens mitt hos de patienter som utvecklade BRONJ. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2010 Oct;110(4):509-16. doi: 10.1016/j.tripleo.2010.04.023. Epub 2010 Jul 31. Predicting risk for bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: CTX versus radiographic markers. Fleisher KE, Welch G, Kottal S, Craig RG, Saxena D, Glickman RS.

Det blev en nekros VAD GÖR VI NU?

Stadie Risk för Definition Inget nekrotiskt ben hos en asymptomatisk patient som behandlats med iv. eller po. bisfosfonater eller denosumab.

Stadie Risk för Behandlingsstrategi Information om risken för BRONJ samt symptom och tecken på BRONJ.

Stadie 0 Definition Inga kliniska tecken på nekrotiskt ben men med ospecifika symptom eller kliniska och radiologiska tecken.

Stadie 0 Ospecifika symptom Oförklarlig smärta från tänder Molande smärta i mandibelkroppen som strålar ut mot käkledsregionen Smärta från bihålorna som inte kan sättas samman med inflammation eller förtjockning av sinusväggen Förändrad sensorik Ospecifika kliniska och radiologiska tecken Kliniska tecken Mobilitet av tänder som ej kan förklaras av kronisk parod. Periapikal/parodontal fistel som inte kan förklaras av pulpanekros. Radiologiska tecken Förlust av alveolärtben eller resorption ej parod. Förtjockning/otydlig perspalt Avsmalning av mandibularkanlen.

Stadie 0 Behandlingsstrategi Symptomatiskbehandling Konservativt behandla andra lokala faktorer som karies och parodontit. Systemiskbehandling kan inkludera antibiotika vid infektioner och smärtstillande.

Stadie 1 Definition Exponerat och nekrotiskt ben hos patienter som är asymtomatiska och inga tecken på infektion finns.

Stadie 1 Behandlingsstrategi Dessa patienter har nytta av att använda en antimikrobiell munskölj (klorhexidin 0.12%) Ej nödvändigt med kirurgi.

Stadie 2 Definition Exponerat och nekrotiskt ben hos patienter med smärta och kliniska tecken på infektion.

Stadie 2 Behandlingsstrategi Antimikrobiell munskölj Antibiotika, odla för att optimera behandlingen.

Stadie 3 Definition Exponerat nekrotiskt ben hos patienter med smärta och infektions samt en eller fler av Exponerat nekrotiskt ben som sträcker sig bortom det alveolärabenet ex. sinus, zygoma, inferiora begränsningen av mandibeln, ramus. Patologisk fraktur Extroral fistel Oroantral/oronasal kommunikation Osteolys som når utanför den inferiora begränsningen av mandibeln eller upp till sinusgolvet

Stadie 3 Behandlingsstrategi Debridering Resektion Antibiotika

Oberoende av stadie ska mobila bensekvestrar tas bort utan att man exponerar icke-involverat ben. Extraktion av symptomatiska tänder inom det drabbade området ska övervägas då det är osannolikt att detta skulle förvärra den nekrotiska processen.

Referenser Oral microbiology 5:e ed. Philip D Marsh Histology a text and atlas 3:e ed Michael H.Ross Oral Anatomy, Histology and Embryology Berkovitz, Holland and Moxham Angiogenic suppression of osteoclasts may play a role in developing bisphpsphonate-related ONJ Guozhu Yin A role for C-terminal cross-linking telopeptide (CTX) level to predict the development of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws (BRONJ) following oral surgery? O'Connell JE, Ikeagwani O, Kearns GJ. Ir J Med Sci. 2012 Jun;181(2):237-42. doi: 10.1007/s11845-011-0790-5. Epub 2012 Jan 6. Oral bisphosphonate-induced osteonecrosis: risk factors, prediction of risk using serum CTX testing, prevention, and treatment. Marx RE, Cillo JE Jr, Ulloa JJ. J Oral Maxillofac Surg. 2007 Dec; 65(12):2397-410. J Oral Maxillofac Surg. 2009 Jun;67(6):1167-73. doi: 10.1016/j.joms.2009.02.004. Clinical investigation of C-terminal cross-linking telopeptide test in prevention and management of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws. Kunchur R, Need A, Hughes T, Goss A. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2010 Oct;110(4):509-16. doi: 10.1016/j.tripleo.2010.04.023. Epub 2010 Jul 31. Predicting risk for bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: CTX versus radiographic markers. Fleisher KE, Welch G, Kottal S, Craig RG, Saxena D, Glickman RS.

J Oral Maxillofac Surg. 2009 May;67(5 Suppl):2-12. doi: 10.1016/j.joms.2009.01.009. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws--2009 update. Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, Landesberg R, Marx RE, Mehrotra B; American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. www.fass.se Läkemedelsboken CTX biochemical marker of bone metabolism. Is it a reliable predictor of Bisphosphonate-Associated Osteonecrosis of the jaws after surgery? Part i / Part II Cameron Y.S et al. Ranf and Dale s Pharmacology 7:e edition Epidemiology and pathogenesis of osteonecrosis of the jaw Ian R. Reid et al Bisphosphonate use and the risk of adverse jaw outcomes Vassiliki M. Cartsos et al www.internetmedicin.se