Föreläsningskompendium

Farmakologi Biomedicin och allmänfarmakologi Föreläsningskompendium en sammanställning av kursens föreläsningsstöd 2009 Stig Jacobsson Farmakologi & klinisk neurovetenskap

Detta kompendium är sammanställt av Stig Jacobsson Avdelningen för farmakologi, Institutionen för farmakologi och klinisk neurovetenskap, Umeå universitet, som ett komplement till den farmakologiska kurslitteraturen under momentet Farmakologi som ingår i kursen Biomedicin och allmän farmakologi, 7,5 hp vid Umeå universitets Sjuksköterske- och Röntgensjuksköterskeprogram, 180 h p. 2009 Stig Jacobsson Telefon 090-785 2713 Fax 090-785 2752 E-post: stig.jacobsson@pharm.umu.se 2

1. Farmakodynamik Farmakologi (grek. pharmakon ~ läkemedel, samt logos ~ lära) läran om hur kemiska substanser, främst läkemedel, interagerar med levande organismer för att åstadkomma en funktionsändring Farmakokinetik (grek. kineo = rörelse) beskriver läkemedlets öde i organismen (eller vad kroppen gör med läkemedel) Farmakodynamik (grek. dynamis ~ kraft) beskriver hur läkemedel utövar sin verkan (eller vad läkemedel gör med kroppen) Från absorption distribution elimination DOS KONCENTRATION I BLOD diffusion aktiv transport receptoraktivitet organfysiologi toleransutveckling till effekt... KONCENTRATION I BIOFAS EFFEKTINTENSITET = den mängd läkemedel som krävs vid en given tidpunkt för att producera en eftersökt biologisk respons 1.1 Läkemedels verkningsmekanismer Läkemedelsmolekyler är xenobiotika (kroppsfrämmande substanser), vilka utövar någon form av kemiskt inflytande på en eller flera delar av en cell för att producera en farmakologisk respons. De flesta läkemedel vi har idag binder till eller påverkar en eller flera av följande huvudgrupper av regulatoriska proteiner.: Jonkanaler Receptorer Enzymer Transportproteiner Undantag är läkemedel som antacida (syrahämmande), osmotiska laxermedel, medicinskt kol, och kontrastmedel. Andra tänkbara mål för läkemedel är strukturella proteiner som cytoskelett, kollagen, coenzymer, lipider, nukleinsyror (t ex vissa antibiotika). 3

Läkemedel interagerar med Jonkanalblockare Inget eller förändrat cellulärt svar jonkanaler Många jonkanaler är mål för direkt läkemedelspåverkan, och att modulera jonkanaler med läkemedel, antingen direkt eller indirekt, är nog en av de viktigaste farmakologiska mekanismen. T ex lokalanestetika blockerar de spänningsreglerade natriumjonkanalerna i fria nervändar (nociceptiva nerver), diuretikum som amilorid blockerar natriumjoner att passera in i njurtubili, och hämmare av kalciumjonkanaler kan motverka högt blodtryck. Kroppsegen signalsubstans Receptoragonist Receptorantagonist receptorer Cellulärt svar Inget cellulärt svar Receptorer är igenkänningsmolekyler i kroppens kemiska kommunikationssystem. De ser till att rätt svar förmedlas till celler, och mellan celler, när kemiska budbärare, t ex hormoner, neurotransmittorer, tillväxtfaktorer och cytokiner binder till receptorerna. Det finns en mängd olika exempel på läkemedel som verkar via receptorer, t ex receptoragonister som opioder och receptorantagonister som betablockare. enzymer Cellulärt svar Enzymer är viktiga för att biotransformera (metabolisera) endogena (kroppsegna) och exogena ämnen. Många läkemedel binder till och blockerar enzymers aktivitet, t ex acetylsalicylsyra är en irreveribel hämmare av enzymet cyklooxygenas (COX) som producerar prostaglandiner. Enzymhämmare Kroppsegna signalsubstanser transportörer Cellulärt svar Återupptagshämmare Kroppsegen signalsubstans Transportproteiner (transportörer, bärarproteiner) är viktiga för att endogena substanser som inte kan fritt passera cellmembran ska kunna tas upp i celler. Här kan läkemedel hämma transporten, t ex selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) blockerar upptaget av serotonin (5-HT) och amfetamin och kokain blockerar upptaget av dopamin. 4

Proteingruppen receptorer kan indelas i fyra undergrupper: Ligandreglerade jonkanaler (jonkanalkopplade receptorer) G-proteinkopplade receptorer Enzymkopplade (tyrosinkinaskopplade) receptorer, och Intracellulära receptorer (kärnreceptorer) De huvudsakliga skillnaden mellan dessa receptorer är vilken typ av signalering de förmedlar och därmed hur lång tid det tar innan man kan notera någon effekt efter aktivering. Jonkanalkopplade receptorer joner G-proteinkopplade receptorer joner Tyrosinkinaskopplade receptorer Intracellulära receptorer kärnreceptorer receptor receptor G G E receptor kinas second messengers depolarisering eller hyperpolarisering förändrad excitabilitet Ca 2+ - frisättning övrigt receptor proteinfosforylering proteinfosforyleringar mrnasyntes proteinsyntes cellulära effekter inom millisekunder cellulära effekter inom sekunder cellulära effekter inom minuter cellulära effekter inom timmar dygn Exempel: Exempel: Exempel: Exempel: nikotina acetylkolinreceptorer (nachr) GABA A -receptorer muskarina acetylkolinreceptorer (machr) α - och β-adrenoceptorer insulinreceptorer Östrogenreceptor vitamin D-receptorer 1.2 Graderad dos-respons Graderad dos-respons, som ibland kallas individuell dos-respons, beskriver sambandet mellan dosen och en respons som går att mäta som gradering av svaret, t ex kg kroppsvikt, procent enzyminhibition eller mmhg i blodtryck. Effekten man mäter är alltså ett kontinuum från minimal respons till maximal respons. Graderade dos-responsförhållanden studeras vanligtvis i en enskild organism, i ett organ, vävnad eller i en cell. Det är alltså oftast i en experimentell situation då man vill ta reda på hur mycket ett ämne kan påverka t ex en kroppsfunktion samt hur stor dos som krävs för en viss respons. Graderade dos-responskurvor är vanliga inom farmakologin när man studerar hur nya läkemedelskandidater påverkar ett givet system. Om man lägger in resultaten från en dos-responsstudie i ett diagram med den (logaritmerade) dosen på x-axeln och responsen (uttryckt i procent av maximal effekt) på y-axeln erhåller man i de flesta fall en S- formad kurva. Vid låga doser (eller koncentrationer) sker ingen mätbar respons, men ju större dosen blir ju större respons erhålls tills systemet man mäter når sitt maximum. Det kan vara t ex maximal celldöd i en cellodlingsskål eller maximal smärtlindring vid inflammatorisk smärta. Den maximala effekten en substans kan producera i ett givet system kallas för substansens efficacy eller effektintensitet, vilket avläses på y-axeln. 5

Respons (% av max) Den andra viktiga informationen man kan erhållas i ett dos-responsdiagram är substansens toxikologiska eller farmakologiska potens, vilken beskriver hur stor dos (eller koncentration) av en substans som krävs för att producera en viss effekt, vilket avläses på x-axeln. Då utseendet och framför allt lutningen på dos-responskurvor varierar mellan olika substanser i ett givet system, avläses potensen vid den dos då substansen producerar 50 % av sin maximala effekt. Ett potent läkemedel är inte ett exceptionellt bra eller farligt läkemedel, det anger bara hur stor dos som krävs för att få effekt. Potensen säger ingenting om hur stor effekten är, det anges av begreppet efficacy. För att en graderad dos-responskurva, och därmed begreppen efficacy och potens, ska vara meningsfull, krävs att man kan jämföra flera substanser. 100 Efficacy ( effektintensitet ) den maximala effekten ett läkemedel kan producera och beskriver med vilken styrka ett läkemedel-receptor-komplex kan producera en respons i vävnaden (avläses på responsaxeln) 75 50 25 Läkemedel C Läkemedel A Läkemedel B 0 0 0.01 0.1 1 10 100 log dos/koncentration Potens koncentrationen (EC 50 ) eller dosen (ED 50 ) av ett läkemedel som krävs för att producera 50% av ett läkemedels maximala effekt (avläses på koncentrationsaxeln) 1.3 Agonist, partiell agonist och antagonist Läkemedel kan verka som agonist, partiell agonist och antagonist vid en receptor. Följande definitioner gäller för att man ska förstå skillnaden: Ligand är en substans (t ex läkemedel) som kan binda till, och bilda ett komplex med, en biomolekyl (t ex receptor) Affinitet ( dragningskraft ) är ett mått på sannolikheten att en ligand kommer att interagera med sin receptor och bilda ett ligand-receptor-komplex Egenaktivitet är ett mått på den biologiska effektiviteten hos ett ligand-receptorkomplex, dvs förmågan en ligand har att producera en respons efter att den har bundit receptorn 6

Agonist - ligand som binder receptorn och producerar en respons (=affinitet med egenaktivitet) RESPONS (% av max) 100 En full agonist kan både binda till en receptor och förmedla en respons så att den totala effektintensiteten blir 100% i systemet som studeras. extracellulärt DOS intracellulärt Partiell agonist - ligand med affinitet och egenaktivitet, dock mindre än 100% RESPONS (% av max) 100 En partiell agonist kan också binda till en receptor och förmedla en respons, men effektintensiteten blir dock mindre än den en full agonist kan förmedla. extracellulärt DOS intracellulärt Antagonist - ligand som inte aktiverar receptorn (=affinitet utan egenaktivitet) En antagonist kan bara binda till en receptor men förmedlar ingen respons. RESPONS (% av max) 100 extracellulärt DOS intracellulärt Det finns olika typer av antagonism inom farmakologin, t ex kemisk antagonism, fysiologisk antagonism, farmakokinetisk antagonism, samt antagonism genom receptorblockad. Vid antagonism genom receptorblockad kan antagonisten verka som: reversibel kompetitiv antagonist, dvs binda till samma bindningsställer på receptorn som agonisten men bindningen är reversibel (återtagbar) icke-kompetitiv antagonist, dvs binda till ett annat bindningsställe än agonisten irreversibel antagonist, dvs binda med så hög affinitet att agonisten inte, oavsett koncentration kring receptor, kan binda. Den principiellt viktigaste skillnaden i effekt mellan de olika typerna av antagonism är att den reversibla kompetitiva antagonismen är möjlig att häva genom att öka koncentrationen av agonist (leder till en högerförskjutning av agonistens dos-responskurva), medan de övriga leder 7 till lägre effekt av agonisten oavsett koncentration.

RESPONS (% av max) RESPONS (% av max) RESPONS (% av max) Reversibel kompetitiv antagonism Agonist och antagonist tävlar om samma bindningsställe på receptorn Agonistensdos-responskurvai närvaro av antagonist agonist antagonist receptor Agonist och antagonist tävlar om samma bindningsställe på receptorn. Om agonisten binder uppstår effekt. X Med ökad dos antagonist, ökar sannolikheten att antagonisten binder och ingen effekt uppstår. Genom att öka dosen agonist ökar sannolikheten att agonisten binder och effekt uppstår. Icke-kompetitiv antagonism Agonist och antagonist binder till olika bindningsställe på receptorn Agonisten i närvaro av en icke-kompetitiv antagonist X Antagonisten binder inte till samma bindningsställe som agonisten men orsakar ändå en blockering av responsen. Antagonisten kan ej konkurreras bort av agonisten. Irreversibel antagonism Antagonisten har mycket hög affinitet för receptorn och kan inte konkurreras bort av en agonist Agonisten i närvaro av en irreversibel antagonist X Antagonisten har mycket hög affinitet för receptorn och kan inte konkurreras bort av en agonist 1.4 Kvantal dos-responskurva Kvantala dos-responskurvor beskriver förhållan det mellan dosen och fördelningen av en respons i en population av individuella organismer. Responsen som mäts kan bara vara ett av två alternativ, dvs ett allt-eller-inget -svar som t ex effekt eller inte effekt, levande eller död, och säger inget om intensiteten i en effekt utan istället får vi uppfattning om frekvensen med vilken en dos läkemedel producerar en allt-eller-inget-effekt. Kvantala dos-responsstudier sker alltså i en population av individer, t ex försöksdjur, och responsen är väl definierad som effekt eller inte effekt. Med hjälp av kvantala dos-responskurvor kan man ta reda på hur stor dos av ett läkemedel man bör ge för att med en viss grad av säkerhet och med en viss sannolikhet få en önskad respons utan biverkningar. Man kan alltså få ett statistiskt värde på dosstorleken som sedan måste 8 appliceras rätt.

% individer Om antalet individer som svarar vid första dosen adderas till antalet individer som svarar vid nästa osv, och resultatet uttrycks som procent individer som svarar vid varje dos, erhålls det undre diagrammet; en kumulativ frekvenskurva. I statistiska sammanhang kallas den klockformade kurva man får när man konstruerar kvantala dos-responskurvor för Gauss fördelning eller normalfördelningskurva. 100 75 Kumulativ procent som uppvisar terapeutisk effekt Kumulativ procent som uppvisar toxisk (eller letal) effekt 50 25 0 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 Dos (g/kg) Linjen är relativt linjär mellan 16 och 84 % och inom detta område svarar majoritetenav alla individer på behandlingen. Ur diagrammet är möjligt att erhålla median effektiv dos eller ED 50, d.v.s den dos vid vilken 50 % av individerna svarar på behandlingen. Kom ihåg att mätresultatet fortfarande är kvantalt, d v s allt-eller-inget, effekt eller inte effekt. Med ökad dos kommer några individer uppleva oönskade toxiska effekter, eller biverkningar, och i den kumulativa frekvenskurvan över antalet individer som upplever oönskade effekter kan man erhålla median toxisk dos eller TD 50, den dos vid vilken 50 % av individerna uppvisar en toxisk effekt. ED 50 = median effektiv dos, den dos vid vilken 50% av individerna uppvisar den önskade effekten TD 50 = median toxisk dos, den dos vid vilken 50% av individerna uppvisar en toxisk effekt LD 50 = median letal dos, den dos vid vilken 50% av individerna dör Terapeutiskt index (TI) anger säkerhetsmarginalen för ett läkemedel och beräknas: TI = TD 50 (eller LD 50 ) ED 50 6 Läkemedlet i exemplet ovan har följaktligen ett TI-värde på: TI 3 2 Generellt anses ett läkemedel med ett TI-värde <2 som riskfyllt att använda, eftersom det kan innebära att en tablett krävs för god effekt men tar man två tabletter får man toxiska effekter. Så ju större TI-värde, ju längre ifrån varandra ligger kurvorna och ju säkrare är läkemedlet att använda. 9

Ingen effekt Ingen effekt Terapeutisk effekt Terapeutisk effekt Oönskad effekt Oönskad effekt 1.5 Tolerans & takyfylaxi Normal effekt Tolerans Tid Tid Om man ger ett läkemedel kontinuerligt, eller upprepade gånger så ser man ofta att effekten av läkemedlet minskas. Detta kallas för tolerans, desensitisering eller takyfylaxi. Tolerans gradvis minskad effekt av en given dos läkemedel vid upprepad tillförsel Takyfylaxi (eller desensitisering) snabbt (inom minuter) minskad effekt av en given dos läkemedel (t ex vid administrering av alkylnitrater) Skillnaderna i begreppen är alltså tidsramen. Begreppet resistens gäller bara vid användning av antibiotika och cytostatika. Hur man kan få desensitisering eller tolerans? 1. Receptorn nedregleras. Längre tids stimulering ger upphov till en flyttning av receptorerna inne i delar av cellmembranet så att de inte längre är tillgängliga för agonisten. 2. Förändring i receptorns egenskaper. Detta är speciellt vanligt hos receptorer kopplade till jonkanaler och ligger ofta bakom desensitisering. 3. Mediatorer tar slut. Om frisättning av neurotransmittor är mycket större än nysyntes av transmittor tar den fristättningsbara poolen av transmittor slut vid upprepad administrering av ett ämne, t ex amfetamin. 4. Fysiologisk adaptering. Om man börjar ta antidepressiva första veckan kan man må rätt illa. Men effekten minskar, trots att man fortsätter ta medicin i oförminskad styrka. 5. Ökad metabolism av läkemedel. En del läkemedel inducerar aktiviten av de metaboliserande leverenzymerna. 10

Orsaker? 1.Nedreglering av receptorer långvarig stimulering med en agonist leder till att cellen minskar uttrycket av receptorer 2.Förändringar i receptorrespons desensitisering av receptorer kopplade till jonkanaler eller G-proteiner? 3.Mediatorer tar slut läkemedlet frisätter signalsubstanser från intracellulära depåer som töms 4.Fysiologisk anpassning fysiologiska mekanismer i kroppen aktiveras som motverkar läkemedelseffekten 5.Ökad läkemedelsmetabolism (enzyminduktion) Vissa läkemedel ökar halten av läkemedelsmetaboliserande enzymer 11

Plasmakoncentration elimination Vävnad absorption 2. Farmakokinetik 2.1 Plasmakoncentrationskurvan Plasmakoncentrationskurvan avspeglar många av läkemedlets farmakokinetiska egenskaper och beskriver hur läkemedlet tas upp (absorptionsfas), fördelas i kroppen (distribution [ -fas] och redistribution) och metaboliseras/utsöndras (elimination [ -fas]). Koncentrationsaxeln har oftast logaritmisk skala, vilket medför att eliminationskurvan i de flesta fall blir rätlinjig. C max (högsta plasmakoncentration) distribution Blod distribution redistribution absorption Lever Njurar AUC (area under the curve; se sid 7) elimination t max (tidpunkten för högsta plasmakoncentration) Tid Ibland kallas diagrammet även för blodplasmakoncentrationskurva eller bara blodkoncentrationskurva. Enheten för koncentrationen kan vara mängd eller vikt per volymsenhet, t ex ng/ml, eller molaritet, t ex µm. Vid haltbestämningar av läkemedel är det vanligt att man centrifugerar blodet och tar bort de röda blodkropparna, kvar blir plasman. I regel mäts den totala mängden substans i plasman, d v s mängden substans bunden till plasmaproteiner plus den fria obunda mängden substans. Om analystekniken så tillåter är det dock den fria fraktionen som är av intresse. Efter peroral tillförsel kommer plasmakoncentrationen av ett ämne att stiga till ett maximum (C max ). Tidpunkten då C max uppnås betecknas t max. Efter ett tag avtar plasmakoncentrationen på grund av distributionen från blodet till vävnaden och/eller kroppens elimination. Slutligen avtar ämnets plasmakoncentration under eliminationsfasen. I normalfallet är halveringstiden lika lång oavsett hur mycket av en substans som finns i kroppen. 12

2.2 Absorption av läkemedel Med absorption av ett läkemedel avses absorption till blodet. Absorptionsgraden/-hastigheten styrs bl.a. av fysiologiska faktorer (presystemisk metabolism, blodflöde, ph, magsäckens tömningstid, tarmmotilitet, bakterieenzymer, ålder) interaktioner (föda, andra läkemedel) läkemedlets fettlöslighet & jonisationsgrad FÖRSTA PASSAGEEFFEKT (PRESYSTEMISK METABOLISM) läkemedel enzymer metabolit Efter peroral tillförsel utsätts läkemedlen i varierande grad för förstapassagemetabolism som innefattar den metabolism som sker i tarm och lever. En del av läkemedlet absorberas ej och lämnar kroppen via faeces. En del läkemedel metaboliseras redan i tarmväggen. Absorberat läkemedel samlas i vena portae och filtreras genom levern (och ev. metabolism) innan det töms i vena cava inferior och förs vidare till det systemiska kretsloppet. En del läkemedel genomgår en stor presystemisk metabolism och man säger att dessa läkemedel har låg biotillgänglighet. 30% 70% 100% Läkemedelstransport över biologiska membraner Passiv diffusion över lipidlager Passiv diffusion genom små porer samt pinocytos Aktiv transport Passiv diffusion över lipidlager - fettlösliga icke-joniserade läkemedel, drivs av koncentrationsgradienter. Den vanligaste transportmekanismen för läkemedel. Passiv diffusion genom små porer gäller små vattenlösliga ämnen, läkemedel är ofta för stora. Aktiv transport - transport mot koncentrationsgradienter, vilket kräver tillskott av energi. Viktiga transportörer finns bl.a. i GIkanalen, gallgångarna, njurtubuli samt blodhjärnbarriären. Pinocytos mycket ovanligt för läkemedel (t ex insulin). 13

Jonfällan Majoriteten av våra läkemedel är syror eller baser som kan existera i joniserad eller ojoniserad form. Joniserad form löser sig ofta lätt i vatten medan ojoniserad form ofta har god fettlöslighet. svag syra svag bas i sur miljö R-COOH oladdad = fettlöslig R-NH 3 + laddad = vattenlöslig i alkalisk miljö R-COO - + H + laddad = vattenlöslig R-NH 2 oladdad = fettlöslig Enligt ovanstående föreligger en svag syra i sur miljö som oladdad och är därmed mer fettlöslig, medan en svag syra i basisk miljö föreligger som laddad och är mer vattenlöslig. En svag bas i sur miljö är laddad (vattenlöslig) och i basisk miljö oladdad (fettlöslig). Magsäcken håller ph 1-3 medan tunntarmen håller ph 4-6 varför basiska läkemedel absorberas i tarmen. Sura läkemedel kan börja absorberas i magsäcken men den huvudsakliga absorptionen sker i tunntarmen då absorptionsytan är avsevärt större i tarmen (ca 70 m 2 ) jämfört i magsäcken (ca 0.5 m 2 ). Fördelning över bröstkörtelmembran Surt läkemedel Blod ph 7,4 Bröstmjölk ph 6,5 HA H + + A - Basiskt läkemedel Blod ph 7,4 Bröstmjölk ph 6,5 H + + B HB + Om ph-skillnader föreligger mellan olika biofaser (vävnadsrum) kan ett surt läkemedel ansamlas i en biofas med mer alkaliskt ph och ett basiskt läkemedel ansamlas i en biofas med lägre ph. Detta kallas för en jonfälla. Ex. Basiska läkemedel som tetracyklin och erytromycin (antibiotika) samt amfetamin kan lätt passera från blodet (ph 7.4) över körtelepitelet in i bröstmjölken (ph 6.5-6.8) där en större fraktion läkemedel joniseras, blir mindre fettlösligt och därmed ansamlas i bröstmjölken. Biologisk tillgänglighet (F) Den del av läkemedlet som når systemiska kretsloppet i åsyftat skick Man kan beräkna ett läkemedels biotillgänglighet genom att jämföra ytan under plasmakoncentrationskurvan (AUC - area under the curve; ett mått på den totala mängd läkemedel som förts in i plasman) efter intravenös tillförsel med motsvarande yta efter peroral tillförsel. Genom att dividera AUC efter peroral tillförsel med AUC efter intravenös tillförsel erhåller man den biologiska tillgängligheten (betecknas F eller ibland BA), dvs hur stor andel av intagen mängd läkemedel som når systemkretsloppet i oförändrad form (anges ofta i procent). 14

Plasmakoncentration Plasmakoncentration Plasmakoncentration efter peroral tillförsel AUC po Tid F = AUC po AUC iv 100 efter intravenös tillförsel AUC iv Tid Tid 2.3 Distribution av läkemedel Läkemedel fördelas primärt beroende av regionalt blodflöde och sekundärt beroende dels av medlets fysikalisk-kemiska egenskaper, och dels av bindningsstyrkan till olika vävnader. Distributionsvolym (V d ) förhållandet mellan totala mängden läkemedel i kroppen och dess koncentration i plasma vid samma tidpunkt. Uttrycks vanligen i storheten liter eller l/kg Liten distributionsvolym hög plasmakoncentration av ett läkemedel i förhållande till mängd substans i kroppen (t.ex. warfarin, heparin ~5 l) Stor distributionsvolym låg plasmakoncentration av ett läkemedel i förhållande till mängd substans i kroppen (t.ex. CNS-aktiva läkemedel >100 l) 15

log Plasmakoncentration (mg/l) Då läkemedel absorberats till blodet sker en distribution till olika vävnader. När distributionsjämvikt råder återfinns vissa läkemedel huvudsakligen i blodet medan andra i stor utsträckning befinner sig utanför blodbanan. Läkemedel fördelas primärt beroende av regionalt blodflöde och sekundärt beroende dels av medlets fysikalisk-kemiska egenskaper, och dels av bindningsstyrkan till olika vävnader. Distributionsvolymen uttrycks vanligen i storheten liter eller l/kg och är inget fysiologiskt begrepp, då värdet kan vara flera gånger större än kroppsvolymen. Man kan säga att distributionsvolymen är den tänkta mängden vätska i vilken den biologiskt tillgängliga dosen måste lösas för att koncentrationen ska bli lika med plasmakoncentrationen, alltså en teoretisk utspädningsfaktor. Distributionsvolymen har betydelse vid dosberäkningar då den tillsammans med clearance avgör ett läkemedels halveringstid. Ju större V d desto längre halveringstid. 100 10 1 0.1 0 1 2 3 4 5 6 Tid (timmar) V d = D C 0 600 mg V d = = 6 L 100 mg/l 600 mg V d = = 60 L 10 mg/l 600 mg V d = = 600 L 1 mg/l Plasmaproteinbindning I blodet föreligger läkemedel dels i fri form, dels i varierande grad bundet till plasmaproteiner. En farmakologisk grundprincip är att ett läkemedels effekt beror av dess fria koncentration i plasma, då endast den fria fraktionen kan diffundera över kapillärmembranen, medan den bundna stannar kvar i blodbanan och således är inaktiv. Blodkärl Fett, bindväv, m.m. Läkemedel bundet till plasmaproteiner 67% plasmaproteinbundet Fritt läkemedel Målproteiner Inom samma biofas råder alltid ett konstant förhållande mellan fritt och bundet läkemedel. Förhållandet mellan fritt och bundet läkemedel skiljer sig dock mellan olika biofaser. Om ett läkemedel har större affinitet för plasmaproteiner än för andra vävnadsproteiner har läkemedlet en låg distributionsvolym. Om ett läkemedel har större affinitet för vävnadsproteiner än för plasmaproteiner har läkemedlet en stor distributionsvolym. 16

2.4 Elimination av läkemedel Eliminering och utsöndring av ett läkemedel börjar så snart substansen nått blodet, och sker genom metabolism och utsöndring. Vattenlösliga substanser kan utsöndras direkt via njurarna, medan fettlösliga ämnen ofta genomgår hepatisk metabolism. Vissa substanser kan utsöndras med gallan och avföringen, via svettsekretion, utandningsluft, saliv eller tårar men de flesta elimineras delvis genom hepatisk metabolism och delvis via renal utsöndring (~90% av alla läkemedel). Biologisk halveringstid är ett mått på den hastighet med vilken ett visst ämne lämnar kroppen i dess helhet, d v s den tid det tar för totalhalten i kroppen att minskas till hälften. Faktorer som fördröjer eliminationen av ett kemiskt ämne ur kroppen är: affinitet till någon vävnad fettlöslighet kemisk stabilitet som försvårar metabolism. Metabolism av läkemedel Levern är kroppens viktigaste organ för läkemedelsmetabolism. Viss metabolism sker också i tarmvägg, blod, placenta, hud, lungor och njurar. Fas I-reaktioner tillför funktionella grupper och ökad vattenlöslighet oxidation (t.ex. hydroxylering, dealkylering, deaminering) reduktion hydrolys Viktiga enzymer inkluderar mikrosomala enzymer som cytokrom P450-komplexet men även xanthinoxidas, monoaminoxidas, esteraser, amidaser samt alkohol- och acetaldehyddehydrogenas Fas II-reaktioner konjugerar läkemedel och dess metaboliter med i kroppen befintligt vattenlösligt ämne (t.ex. glukoronidering, sulfat-, glycin-, merkaptursyrakonjungering och acetylering) LÄKEMEDEL FAS I METABOLISERAS FAS II KONJUGERAS UTSÖNDRAS 17

Enterohepatiskt kretslopp Vissa glukoronider av läkemedel utsöndras via gallan till tarmen, för att utsöndras via avföringen. Bakterier i tarmen producerar enzymer (glukoronidaser) vilka kan hydrolysera läkemedelsmetaboliten, som återigen blir fettlöslig och återabsorberas från tarmen. Läkemedlet transporteras till levern, glukoronideras igen, utsöndras via gallan, osv återabsorption metabolism i lever metabolism av bakterieenzymer utsöndring via galla Utsöndring av läkemedel Läkemedel kan utsöndras via njurar (~90% av alla lm), galla, lungor, svett, saliv, tårar. I njurarna filtreras blodet genom glomerulimembranen och fritt läkemedel passerar över i primärurinen. Den proteinbundna läkemedelsfraktionen filtreras ej. Läkemedel kan utsöndras genom aktiv transport från blod till primärurin i proximala tubuli (tubulär sekretion). Fettlösliga läkemedel kan genom passiv diffusion reabsorberas till blodet i distala tubuli (tubulär resorption). Vattenlösliga läkemedel stannar kvar i njurtubuli och utsöndras med urinen. De egenskaper hos läkemedlet som gör att det absorberas i mag-tarmkanalen (t.ex. fettlöslighet), försvårar därmed utsöndringen. blod Glomerulär filtration beroende av genomblödning < 70 kda endast fritt lm Clearance (Cl) är ett begrepp, som beskriver hur effektivt en substans elimineras från en organism och definieras som den vätskevolym (blod, plasma) som per tidsenhet helt befrias från ett ämne. Tubulär sekretion aktiv transport t.ex. penicillin Tubulär resorption passiv diffusion lipofila lm beroende av ph hydrofila lm Clearance uttrycks vanligen i måttenheten l/h eller ml/min, ibland också fördelad på kroppsvikt (ml/min/kg). Clearance är, förutom en farmakokinetisk parameter för att relatera plasmakoncentration till eliminationshastigheten, ett mått på organens (t.ex. njurens) funktion. Njurfunktionen avtar med ålder och en frisk 80-åring har ca hälften av en 40-årings njurfunktion. Vid nedsatt njurfunktion har läkemedel och metaboliter, som enbart eller till stor del utsöndras via njurarna, lägre plasmaclearance och längre halveringstid än normalt. Begreppet clearance är meningsfullt endast i samband med 1:a ordningens kinetik. 18

2.5 Biologisk halveringstid (t ½ )och steady-state (C ss ) Biologisk halveringstid (t ½ ) är den tid det tar att halvera en given mängd/plasmakoncentration. Det är ett meningsfullt begrepp endast i samband med 1:a ordningens kinetik antal t ½ % eliminerat % totalt % kvar 1 50 50 50 2 50+25 75 25 3 50+25+12.5 87.5 12.5 4 50+25+12.5+6.25 93.75 6.25 5 50+25+12.5+6.25+3.125 96.875 3.125 1:a ordningens kinetik konc. 100 50 25 12.5 tid konc. 100 50 25 12.5 t ½ t ½ t ½ t ½ tid Läkemedel används vanligen i doser som inte överskrider leverns förmåga att metabolisera läkemedlet. Detta innebär att halveringstiden är konstant och oberoende av den aktuella mängden läkemedel. Oavsett plasmakoncentrationen tar det lika lång tid att reducera koncentrationen till hälften. 0:e ordningens kinetik (mättnadskinetik, icke-linjär kinetik, koncentrations- eller dosberoende kinetik) konc. 100 50 25 12.5 tid konc. 100 50 25 12.5 t ½ t ½ t ½ t ½ tid Vissa läkemedel (t.ex. acetylsalicylsyra, fenytoin och alkohol) uppvisar koncentrations- eller dosberoende kinetik. De eliminerande systemen (enzymer eller utsöndringsmekanismer) har inte tillräcklig reservkapacitet och når snabbt kapacitetsmaximum, varvid eliminationshastigheten inte anpassas till den ökade koncentrationen. Eliminationshastigheten blir ett konstant värde och halveringstiden varierar med den aktuella mängden läkemedel i kroppen. Små dosökningar medför dramatiskt ökade läkemedelskoncentrationer och risk för oönskade effekter. Om koncentrationen sjunker kan eliminationen återgå att vara av 1:a ordningen. Detta kallas Michaelis-Mentens kinetik eller blandkinetik. 19

Plasmakoncentration (µg/l) Jämviktskoncentration i plasman (steady state; C ss ) lika mycket läkemedel tillförs per tidsenhet som elimineras Ett läkemedel ges oftast peroralt i bestämda doser och med regelbundna intervall. Inom ett doseringsintervall stiger till att börja med läkemedlets plasmakoncentration, för att sedan sjunka. Om man ger en ny dos innan hela mängden försvunnit ur plasman, kumuleras läkemedlet och den genomsnittliga plasmakoncentrationen stiger för varje ny dos. Efter ett antal doser har den genomsnittliga plasmakoncentrationen nått en platå, steady state, vilket innebär att lika mycket läkemedel tillförs per tidsenhet som elimineras, d.v.s. en ny dos får plasmakoncentrationen att stiga lika mycket som den sedan sjunker. t ½ = 8 h Steady state 8 16 24 32 40 48 Tid (timmar) Det antal doser av ett läkemedel som behövs för att nå steady state beror på läkemedlets biologiska halveringstid, på dosintervallet samt på förhållandet mellan läkemedlets absorptionoch eliminationshastighet. Vid 1:a ordningens kinetik uppnås steady state efter 4-5 halveringstider, så om dosintervallet är lika med halveringstiden och läkemedlet absorberas snabbare än det elimineras, uppnås steady state efter 4-5 doser. Den tid det tar att nå steady state är oberoende av dosstorleken, men jämviktskoncentrationen (Css) blir större, ju större och tätare doser som ges. Mellan jämviktskoncentrationen (Css) och biotillgängligheten (F), dosstorleken (D), clearance (Cl), doseringsintervall (dt), halveringstid (t½), distributionsvolym (Vd) råder följande samband: C ss = F Cl D dt 20

3. Bereda & administrera läkemedel Dos är den mängd läkemedel som krävs vid en given tidpunkt för att producera en eftersökt biologisk respons. Dosering grundad på resultat från kliniska prövningar baserar sig på statistiska överväganden (dos som hos de flesta försökspersoner har gett god effekt och minimalt med bieffekter). Dock finns interindividuella skillnader vad gäller farmakokinetik/- dynamik vilket leder till interindividuell variation i terapeutisk effekt och bieffekter. Med lokal tillförsel av läkemedel avses att medlet appliceras på den plats där det är avsett att verka. Vid systemisk tillförsel är avsikten att läkemedlet skall föras till verkningsplatsen med hjälp av blodet. Vid enteral administrering kommer läkemedlet till tarmen och absorberas därifrån, till skillnad mot parenteral administrering då läkemedel injiceras. intranasal + små peptider absorberas - osäker dosering inhalation + snabb effekt - osäker dosering peroral (po) 2/3 av alla läkemedel kan ges po + enkel, ekonomisk, säker - varierande grad av förstapassagemetabolism och lokala slemhinnereaktioner i mag-tarmkanalen topikal, transdermal epidural, intratekal (spinal) administrering av läkemedel till epiduralrummet resp. spinalkanalen ofta för att åstadkomma regional lokalanestesi eller smärtstillande ef f ekt optikal sublingual (under tungan) buckal (kinden) + snabb absorption, enkel - lokal irritation, smak intrapleural administrering innanför lungsäcksbladet (t.ex. cytostatika) intramuskulär (im) läkemedlet injiceras och deponeras i en muskel + mindre risk än vid iv - kan vara smärtsam och lokalirriterande intravenös (iv) intraarteriell (ia) läkemedlet injiceras direkt i en ven/artär + snabb effekt - risk för kardiovaskulära reaktioner subkutan (sc) läkemedlet injiceras och deponeras under huden, of tast i f ettvävnad + enkel - risk för lokala reaktioner, absorptionshastighet varierar p.g.a. lokala blodflöden rektal + då ca 50% av blodet från detta område ej passerar levern undgår läkemedel i hög utsträckning förstapassagemetabolism. Enkel, bra vid illamående och kräkningar. - osäker absorption vaginal intraperitoneal (ip) administrering i bukhålan (t.ex. antibiotika) intraartikulär administration in i en led med avsikt att ge lokal effekt (t.ex. kortison) intrakavernös (injektion med avsedd effekt i svällkropparna vid impotens) 21

4. Interaktioner & biverkningar 4.1 Läkemedelsbiverkningar En läkemedelsbiverkning är varje negativ och oönskad effekt av ett läkemedel som uppkommer vid användning av normala doser Äldre löper 2-3 ggr större risk för biverkningar ökad distributionsvolym för fettlösliga läkemedel långsammare läkemedelsmetabolism försämrad renal elimination ökad känslighet för läkemedelseffekter i nervsystemet, hjärt-kärlsystemet och mag-tarmkanalen Polyfarmaci Vilka läkemedel ger mest biverkningar? Vanligt förekommande substanser vid förgiftningsdödsfall är warfarin, dextropropoxifen, paracetamol, bensodiazepiner Läkemedel som används av många individer, t ex p-piller, antibiotika, psykofarma och antiinflammatoriska läkemedel Läkemedel med litet terapeutiskt index, t ex cytostatika, warfarin och vissa antibiotika som kloramfenikol och sulfonamider ASA/NSAID kan orsaka magblödningar Vilka är de vanligaste symtomen? yrsel och ostadighet, illamående, trötthet och huvudvärk symtom från huden, mag-tarmkanalen, hjärt-kärlsystemet, nervsystemet, lever och njurar 22

Dosberoende biverkningar (typ A) orsakas av läkemedlets farmakologiska effekt eller fysikaliska/kemiska egenskaper Vanliga Dosberoende Förutsägbara Reproducerbara Ofta godartade Ja Nej ca 75% av fallen som kräver sjukhusvård Icke dosberoende biverkningar (typ B) orsakas inte av någon känd farmakologisk verkningsmekanism och indelas i immunologiska (typ I-IV) pseudoallergiska (ej IgG eller IgE-medierade) metabola (ansamling av toxiska metaboliter) okända Vanliga Dosberoende Förutsägbara Reproducerbara Ofta godartade Ja Nej ej enkelt dosberoende knutna till enskild patient inte sällan allvarliga 4.2 Placebo tankens läkande kraft (lat. jag skall behaga ) Ett nytt läkemedel ska vara effektivare än placebo, men placebo kan vara effektivare än ingen behandling alls. Placeboeffekten vid randomiserade läkemedelsstudier är ca 30% (vid smärtbehandling upp till 60%). Placeboeffekten kan påverkas bl a av: Relationen mellan patient och vårdgivare Patientens erfarenheter, förväntningar och compliance Behandlingens och läkemedlens utformning < < < Biokemiska förklaringar? Endorfiner (endogena opioider) medierar placeboeffekt vid smärtbehandling Naloxon blockerar och proglumid förstärker placeboeffekten) Att ge en behandling och förespegla en biologisk effekt som inte finns för att utnyttja placeboeffekten är oetiskt. 23

Lm A Lm B A + B Lm A Lm B A + B Lm A Lm B A + B 4.3 Läkemedelsinteraktioner Polyfarmaci eller polyfarmakoterapi, samtidig användning av flera (fem eller fler) läkemedel, är vanligt och kan leda till läkemedelsinteraktioner. Interaktion innebär att ett läkemedel kan förändra andra farmakas effekter genom att påverkas deras farmakokinetik (orsaka förändring i koncentration). Många läkemedelsbiverkningar orsakas av interaktioner. Ett läkemedel kan förstärka eller försvaga effekten av ett annat läkemedel. Farmakodynamiska interaktioner läkemedelseffekten förändras utan att koncentrationen av läkemedel förändras i biofasen Ökad effekt av lm A om lm B: är allosterisk agonist vid samma receptor är agonist vid annan receptor som medierar samma effekt är antagonist vid annan receptor som motverkar effekten Minskad effekt av lm A om lm B: är partiell agonist eller antagonist vid samma receptor är partiell agonist eller antagonist vid annan receptor som medierar samma effekt (fysiologisk antagonism) är agonist vid annan receptor som motverkar effekten Definitioner av agonistiska interaktioner 10 En additiv effekt uppstår när två substanser, med liknande verkningsmekanism, tillsammans producerar en effekt som är lika stor som summan av substansernas individuella effekter 5 0 1 2 3 10 10 En synergistisk effekt uppstår när två substanser, med liknande verkningsmekanism, tillsammans producerar en effekt som är större än summan av substansernas individuella effekter 5 0 1 1 10 Potentiering uppstår när en substans som saknar egen effekt, ökar effekten av en annan aktiv substans 5 0 0 2 5 24

Farmakokinetiska interaktioner koncentrationen av läkemedel förändras i biofasen vilket ger förändrad effekt Aborptionsinteraktioner Kemisk antagonism - två läkemedel i lösning reagerar så att effekten av ett läkemedel uteblir medicinskt kol och resiner har porös yta till vilken andra läkemedel fastnar två- och trevärdiga metallkatjoner (t ex järn, aluminium) binder andra läkemedel och bildar kelatkomplex Förändringar av magsäckens tömningshastighet tricykliska antidepressiva, neuroleptika, atropin och opioider bromsar magsäckens tömningshastighet prokinetiska farmaka som metoklopramid och cisaprid påskyndar ventrikelns tömning Distributionsinteraktioner Displacement borträngning från plasmaproteiner Om två läkemedel binder till samma plasmaprotein kan lm A tränga bort lm B varvid fria fraktionen lm B ökar Relevant endast om lm B har > 90% plasmaproteinbindning, liten distributionsvolym samt liten terapeutisk bredd. Metabola interaktioner Metabol (enzym-) inhibition Hämning av förstapassagemetabolism medför den största risken för kliniskt betydelsefull interaktion för läkemedel med låg biotillgänglighet (t ex om F [peroralt] ökar från 5% till 100% blir den relativa förändringen 20 ggr) Enzymet CYP3A4 är det viktigaste CYP-enzymet och finns rikt i lever och tunntarm. Metabol induktion Ex hämmare CYP3A4 Midazolam (substrat) Grapefruktjuice F ökar 35%, plasmakonc. ökar 56% Azolantimykotika Makrolidantibiotika t ½ från 3 till 8 timmar 4 ggr större AUC Ett ämne stimulerar dels sin egen, dels andra ämnens metabolism genom att öka halten enzymer. Barbiturater, antiepileptika, rifampicin (tuberkulosmedel), men även etanol, tobaksrök och PAH-föreningar är potenta enzyminducerare. Ex inducerare CYP3A4 Johannesört P-piller (substrat) minskad plasmakoncentration och antikonceptiv effekt 25

obunden renal clearance (ml/min) mg/h mg/ml grad av psykos Utsöndringsreaktioner Läkemedel som förändrar ph i urinen (bikarbonat alkaliserar urinen och ökar utsöndringen av sura läkemedel som acetylsalicylsyra och fenobarbital medan ammoniumklorid surgör urinen och ökar utöndringen av basiska läkemedel som amfetamin och metadon. transportproteiners aktivitet (probenecid hämmar tubulär sekretion av penicillin) njurarnas genomblödning (NSAID-läkemedel hämmar utsöndring av litium) kan förändra koncentrationerna av läkemedel som huvudsakligen utsöndras renalt. Renal utsöndring av salicylsyra (pka 3) 250 Renal utsöndring av amfetamin (pka 9.8) 40 SUR URIN Psykisk effekt BASISK URIN 200 150 100 50 20 0 600 400 200 0 8 4 Plasmakoncentration Utsöndring 0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 ph i urin 0 0 1 2 3 4 DAGAR 0 1 2 3 4 5 6 7 DAGAR 26