LÄKEMEDELSKOMMITTÉN VID ÖREBRO LÄNS LANDSTING Nr 157 FEBRUARI 2008 INNEHÅLL 01 Läkemedelskostnaderna ökar lika mycket i sluten som i öppen vård 02 Läkemedelsinformation på våra villkor 03 CORONA en statinstudie på äldre hjärtsviktspatienter 04 Serotonergt syndrom underskattat och oupptäckt hos många patienter 04 Reviderat sårvårdskort 05 FAKTARUTA Serotonergt syndrom 06 Biverkningsrapportering 2007 08 Ett ännu enklare pneumoni-score Text: Leif Kronberg, Läkemedelskommittén och Erik Svantesson, Ledningskansliet ÖLL Läkemedelskostnaderna ökar lika mycket i sluten som i öppen vård Index Sluten vård År På de senaste sju åren har läkemedelskostnaden i Örebro län ökat med 24 % i öppen vård (2007 index 124) och med 83 % i sluten vård (2007 index 183). Öppen vård Arbetsutskott för läkemedelskommittén: Överläkare Maria Ekbäck Överläkare Mårten Prag Apotekare Leif Kronberg Informationsläkare Gunnar Carlsson Professor Peter Engfeldt Läkemedelscontroller Erik Svantesson Redaktör: Apotekare Birgitta Olsson Adress: Apoteket vid Universitetssjukhuset 701 85 ÖREBRO Tel. 019-602 23 10 Fax 019-602 35 10 e-post: birgitta.olsson@orebroll.se Läkemedelskommitténs hemsida: www.orebroll.se/lakemedel 341 321 Trycksak Layout & illustration: Carsten Leth carsten@berggraf.se Tel. 0581-838 82 Tryck och distribution: Berggraf AB Box 145, 711 23 Lindesberg Tel. 0581-838 80 (vx) www.berggraf.se bgab@berggraf.se Landstingets sammanlagda kostnader för läkemedel på recept (öppenvård) och rekvisition till de tre sjukhusen steg under 2007 med 3 % respektive 13 % jämfört med föregående år. Det är den största ökningen under 2000-talet, vilket omräknat i kronor blir ca 33 MKr (16 MKr på recept och 17 MKr på rekvisition). Kostnadsutvecklingen för läkemedel i öppenvård dämpades efter 2002. Såväl lagen om generikautbyte på apotek som ett antal stora patentutgångar (t ex Cipramil, Losec, Renitec, Triatec, Zocord) bidrog till att öppenvårdskostnaderna fram t o m 2005 i stort sett låg stilla. Det var först under 2006, som landstingets kostnad återigen började röra på sig och under 2007 ökade med 3 %. Fortfarande ligger Örebro län lägst i kostnad per invånare (1 949 kr) jämfört med övriga län. Värmland ligger högst med 2 454 kr/inv. Avvikelsen mot riksgenomsnittet på 2 185 kr/ inv motsvarar 65 MKr i lägre årskostnad för ÖLL. Inom slutenvården väger specialläkemedlen tungt, och det är dessa preparat som driver på kostnadsutvecklingen. Under många år har ökningstakten varit upp emot 10 %, främst genom introduktionen av nya cytostatika. Trots att upphandlingsrabatter på 24 MKr under 2007 ökade med 4 MKr jämfört med 2006, så steg kostnaderna under 2007 med 13 %. Även 2007 ligger en stor ökning på cytostatika men även intravenöst gammaglobulin, Tysabri mot MS och ögonläkemedel mot makuladegeneration (Lucentis; Visudyne minskar) ligger långt upp på listan. Öppenvård MKr* Slutenvård MKr** USÖ 188,7 / + 5,2 127,3 / + 16,5 Karlskoga lasarett 29,4 / - 1,1 12,3 / + 0,1 Lindesbergs lasarett 15,1 / + 1,4 5,5 / + 0,4 Primärvård 165,4 / + 4,6 Psykiatrin 29,7 / + 5,5 Privata läkare 27,6 / - 0,7 VC entreprenad 25,3 / + 2,0 Läkargruppen 12,9 / - 0,4 Utomlänsförskrivare*** 24,3 / + 0,3 Övrigt**** 21,3 / - 0,9 Totalt 540 / + 16 145 / + 17 * Förmånsbelopp ** Upphandlingsrabatter avdragna *** Förskrivning utanför länet till länets patienter **** Dosdispenseringen ApoDos ingår med 12,7 MKr, övriga förskrivare och okodade hjälpmedels- och livsmedelsrecept. fort sid 02 >> RAPPORT OM LÄKEMEDEL 01 FEBRUARI 2008
>> från sid 01 Kostnaden fördelad på förvaltning m fl Läkemedelskostnader fördelade på de olika förvaltningarna, privata vårdgivare m fl framgår av tabell på föregående sida, där slutenvårdskostnaden för länets tre sjukhus också ingår. Efter snedstrecket återfinns förändringen mot 2006. Vilka preparatkostnader ökar mest i öppenvården? Preparat 2007 Ökning jmf Förmån med 2006 TKr TKr 1 Enbrel 13 576 1 986 2 Lyrica 3 293 1 689 3 Casodex 7 850 1 646 4 Faktor VIII 3 893 1 409 5 Glivec 5 572 1 399 6 Humira 4 903 1 338 7 Lipitor 7 713 1 194 8 Acomplia 1 257 1 105 9 Champix 934 934 10 Ezetrol 3 239 915 11 Symbicort, Symbicort forte 12 378 787 12 Novomix 7 148 778 13 Risperdal 5 429 755 14 Lamictal 4 812 727 15 Nexium 5 700 725 16 Concerta, Ritalin 1 856 699 17 Zyprexa 7 888 671 18 Abilify 1 908 649 19 Gammaglobulin 4 607 648 20 Atacand 3 361 618 De här preparaten står för en ökning på 20,7 MKr. Ett antal skrivs huvudsakligen ut på sjukhuskliniker (t ex Casodex, Enbrel, Humira, Glivec, faktor VIII, Lamictal, subkutant gammaglobulin) eller inom psykiatrin (t ex Abilify, Concerta, Lamictal, Zyprexa). Ett par är nykomlingar som antiobesitasmedlet Acomplia och rökavvänjningsmedlet Champix. Många av läkemedlen i tabellen är riktade mot våra vanligaste folksjukdomar, s k basläkemedel (t ex Lipitor, Ezetrol, Atacand, Novomix). Notabelt är att kostnaden för Lyrica har fördubblats på ett år. En rad basläkemedel minskar också främst beroende på att patentutgångar för Fosamax, Imigran, Pravachol och Stilnoct fått fullt genomslag under 2007. Lanzo minskar med 1,8 MKr beroende på en kraftig volymnedgång och en övergång i förskrivningen till Omeprazol och Nexium. Hela PPI-gruppen minskar med 1,2 MKr, dock inte antalet DDD (definierade dygnsdoser), som i stället ökar. För en mer detaljerad analys på klinik- och vårdcentralsnivå hänvisas till landstingets intranät http://intra.orebroll.se/lakem. Hur går det med målen? I Rapport om läkemedel (juni 2007) presenterades tre mål, samtliga satta i definierade dygnsdoser (DDD): Andelen ARB (angiotensin II-receptorblockerare) av den sammanlagda förskrivningen av ARB+ACE-hämmare ska understiga 20 %. Andelen Nexium av den totala förskrivningen av protonpumpshämmare (PPI) ska vara högst 10 %. Andelen simvastatin ska utgöra 80 % av den totala statinförskrivningen Så här ser andelarna ut för 2007: ARB/(ACE+ARB) 33 % (en ökning från 2006) Nexium 17 % (en ökning från 2006) Simvastatin 77 % (samma procentandel som 2006) Samtliga tre läkemedelsgrupper ökar i volym. Eftersom de dyraste preparaten i respektive grupp ökar (t ex ARB, Nexium och Lipitor), så får det ett genomslag på läkemedelskostnaden (se preparattabellen). Att procentandelen i de uppsatta målen inte ändrar sig speciellt mycket mellan åren beror på att även ACE-hämmare, Omeprazol och Simvastatin står för en betydande volymökning och på så sätt balanserar andelsberäkningarna. Sammanfattning Det är helt klart att läkemedelskostnaderna kommer att öka i minst samma takt som under 2007. Ett antal patentutgångar kommer att minska uppgången något. Patenten för t ex Casodex, Risperdal och Cozaar går ut under 2008-2009. Trenden för specialläkemedlen är att kostnaderna för dessa kommer att öka i betydande grad och kommer då främst att påverka kostnadsutvecklingen för läkemedel vid USÖ. Under 2007 steg den totala kostnaden där (recept och rekvisition) med över 20 MKr. Hanteringen av nya, dyra läkemedel inom Örebro läns landsting beskrevs i Rapport om läkemedel i dec 2007. Även basläkemedlen med stor förskrivning till en åldrande befolkning kommer att öka. Intensivare behandling mot uppsatta mål och nya läkemedel är andra faktorer som kommer att påverka läkemedelskostnaden framöver. Inte minst nya läkemedel med svag säkerhetsprofil (t ex Acomplia och Champix) får ibland ett alltför snabbt genomslag i den breda förskrivningen. I framtiden torde det behövas en betydligt mer strukturerad implementering, som gör det möjligt att sammanställa och utvärdera behandlingsresultaten. Det gäller att gemensamt hushålla med de resurser vi har och inte förskriva dyrare läkemedel än vad som är nödvändigt, utan att för den skull göra avkall på kvaliteten i behandlingen. >> Tema: Läkemedelsinformation på våra villkor - LIVV GULDKORN OCH GLIMTAR UR DEN NYA BOKEN REKOMMENDERADE LÄKEMEDEL Tid: Tisdagen den 1 april kl 13.15-16.30 i Wilandersalen, USÖ Lunch serveras från kl 12.30 Innehåll: Läkemedel mot alkoholmissbruk - vad kan förskrivas av vem? Mjukgörande krämer - när är de läkemedel? Barn är inte små vuxna inte heller när det gäller läkemedel Fysisk aktivitet som alternativ till farmaka finns evidens? Läkemedel mot neuropatisk smärta start low go slow Glitazonerna höll ej vad de lovade hur blir det med inkretinerna? Hur hantera lunginflammation allt på ett kort Inbjudan till utbildningsdagen har skickats ut. Välkomna med anmälan! Läkemedelskommittén >> RAPPORT OM LÄKEMEDEL 02 FEBRUARI 2008
Text: Tommy Fraser, Kliniken för medicin och geriatrik, Lindesbergs lasarett CORONA en statinstudie på äldre hjärtsviktspatienter Lipidstudier, hjärtsvikt och äldre I nästan alla tidigare lipidstudier har patienter med hjärtsvikt exkluderats. Studier med sådana patienter skulle blivit svårhanterliga och resultaten svårtolkade, eftersom hjärtsvikt innebär en helt annan risksituation med färre kärlhändelser (se nedan) men med flera sjukhusinläggningar. Andelen äldre har också varit sparsamt, om man undantar PROSPERstudien (Lancet 2002; 360:1623-1630), som speciellt undersökte patienter i åldern 70-82 år vid inklusionen. Denna prövning visade effekt av 40 mg pravastatin på en kombinerad endpoint (kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfakt eller fatal-icke fatal stroke) men inte på totalmortalitet. Dessa patienter hade medelhöga lipidvärden (totalkolesterol 5,7 mmol/l och LDL 3,8 mmol/l). I aktuella riktlinjer (ESC 2005) för hjärtsvikt ingår för närvarande inga rekommendationer för lipider. Rosuvastatin vid systolisk hjärtsvikt I CORONA-studien (New Engl J Med 2007; 357:2248-2261) rekryterades 5 011 patienter äldre än 60 år (i genomsnitt 73 år) med symtomgivande hjärtsvikt (NYHA III-IV och EF 40 % eller NYHA II och EF 35 %) på basen av ischemisk hjärtsjukdom. Tidigare sjukdom Andel (%) Hjärtinfarkt 60 Angina 72 CABG eller PCI 26 Hypertoni 63 Diabetes 29 Förmaksflimmer 23 Patienterna representerar en grupp med medelsvår hjärtsvikt, ungefär som våra vanliga genomsnittspatienter. I så måtto har studien klar klinisk relevans. De randomiserades till 10 mg rosuvastatin (Crestor) eller placebo och följdes under 33 månader. Primär endpoint var kombinationen av kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt och icke-fatal stroke. Sekundär endpoint var en kombination av en rad händelser (död och any conary event innefattande i stort sett allt som tänkas kan och sjukhusinläggningar). De skulle inte tidigare stått på statin eller vara i behov av statin. Patienterna hade något lägre lipidvärden (totalkolesterol 5,4 mmol/l, LDL 3,6 mmol/l och ApoB/ApoA1 0,87) jämfört med PROSPER-populationen. Man kunde inte se någon säkerställd skillnad i endpoints även fast LDL sjönk till i medel 1,96 mmol/l. CRP sjönk i behandlingsgruppen, medan det steg i placebogruppen. Varför ingen effekt av rosuvastatin hos patienter med hjärtsvikt? I förarbetet poängterades olikheten mellan hjärtsviktspatienter som grupp och tidigare sekundärpreventiva statinstudier. Patienter med hjärtsvikt har 3-5 gånger högre årlig dödlighet än de patienter som ingått i tidigare sekundärpreventiva studier. Plötslig död och död pga progressiv hjärtsvikt är betydligt vanligare än för patienter utan hjärtsvikt, som å andra sidan har fler ej fatala kärlhändelser. Modern hjärtsviktsbehandling med betablockad och RAASblockad minskar framför allt risken för progressiv hjärtvikt och påverkar i betydligt mindre grad risken för plötslig död. De ej lipidsänkande effekterna diskuterades en del och vilken betydelse de skulle kunna ha. Man har tillskrivit rosuvastatin en kraftig antiinflammatorisk effekt, som man trodde kanske skulle ha större betydelse hos denna patientgrupp än hos andra, då man vet att risken åtminstone delvis är kopplad till graden av inflammatoriskt påslag vid hjärtsvikt. Möjligen kan den uteblivna effekten helt enkelt bero på att behandlingen kommer sent i sjukdomskarriären, då antalet kärlhändelser börjar sjunka. Dödsfallen i CORONA bestod till nästan 70 % av plötslig hjärtdöd utlöst av elektriska rubbningar i hjärtat och inte av ockluderande tromboemboliska händelser, där statiner brukar vara gynnsamma. Dessutom ingick i studien äldre multisjuka patienter. Vilka slutsatser kan dras? Utifrån CORONA-studien verkar det som om det inte är särskilt lönsamt att behandla äldre multisjuka hjärtsviktspatienter med en statin. Det går sannolikt illa för dem, i vilket fall som helst. Det gäller således att sätta in behandlingen i tid, innan den underliggande kranskärlssjukdomen har utvecklats och försämrat hjärtsvikten. Foto: Carsten Leth RAPPORT OM LÄKEMEDEL 03 FEBRUARI 2008
Saxat ur: TerapiNytt nr 4/2007, tidskrift utgiven av Läkemedelskommittén Halland Författare, sjukhusapotekare Patrik Olsson Serotonergt syndrom underskattat och oupptäckt hos många patienter I takt med att patienter behandlas med allt fler läkemedel ökar också risken för såväl under- som överstimulering av kroppsegna receptorsystem med mer eller mindre allvarliga biverkningar som följd. Det är framför allt våra gamla och sköra patienter som löper störst risk. Dels eftersom många av våra gamla behandlas med ett stort antal olika läkemedel men också eftersom det fysiologiska åldrandet på många sätt bidrar till en ökad känslighet för läkemedelssubstanser. Det serotonerga syndromet är inte en idiopatisk läkemedelsreaktion utan en förutsägbar och därmed förebyggbar konsekvens vid överskott av serotonin i CNS och perifert. Läkemedel som påverkar det serotonerga nervsystemet är många och vanliga, se faktarutan på nästa sida. Det är inte ovanligt att patienter står på ett eller flera av dessa preparat. Vid dosökning eller tillägg av ytterligare ett läkemedel ökar risken för att patienten får symtom på serotonerg överaktivitet. Om än mycket ovanligt så kan symtombilden vid kraftig överstimulering av serotonerga receptorer likna den man ser vid malign hypertermi. Vanligare är dock att vi ser patienter som uppvisar en betydligt vagare symtombild som kanske inte alltid leder misstankarna mot att det faktiskt kan vara en akut läkemedelsförgiftning. symtom som illamående, svettningar och rastlöshet och det är inte symtomen i sig utan sambandet symtom och läkemedel som leder fram till rätt diagnos. Man ska alltså alltid misstänka serotonerg överstimulering hos patienter som antigen överdoserat ett läkemedel eller som står på två läkemedel med serotonerg effekt, detta i synnerhet om ett av läkemedlen är nyinsatt eller har ökat i dos. Vid misstanke om serotonergt syndrom hos patienter med milda eller lätta symtom räcker det med att avbryta behandlingen med det läkemedel som misstänks ha utlöst symtomen. Som regel avklingar då symtomen inom några dagar. Vid stora besvär kan diazepam användas för symtomlindring. Patienter som uppvisar svagare symtom såsom cirkulatorisk påverkan, hypertermi och ihållande myokloni ska läggas in för övervakning. Hos dessa patienter kan det bli aktuellt att utöver bensodiazepiner också använda cyproheptadin (Periactin) alternativt eller som tillägg olanzapin (Zyprexa) för att dämpa överaktiviteten i det serotonerga nervsystemet. Bland de läkemedel som omnämns är det bara bensodiazepiner som förvisso i djurmodeller, visats förbättra överlevnaden vid svår förgiftning. Referenser: N Engl J Med 2005; 352:1112-20 Text: Anna Josefson, Sårvårdsgruppen Örebro Län 78-årig kvinna med återkommande depressioner och osteoporos, står på paroxetin 20 mg x 2. Blir insatt på paracetamol 500 mg x 4 samt tramadol 50 mg x 3 efter att ha ramlat och fått en kotfraktur. Efter några dagars behandling upplever hon ett tilltagande illamående, svettningar och en viss irritabilitet. Efter ytterligare någon dag utvecklar hon muskelsvaghet och lättare konfusion. Hon söker akut, något agiterad och rastlös med temp 38,8 C, puls 110. Eftersom EKG och labvärden var normala fick hon diagnosen viros och lugnande besked. Patientens symtom förvärrades successivt under de kommande dagarna med tilltagande agitation och rastlöshet. Hon hade dessutom ramlat flera gånger. Vid förnyad kontakt med vården, denna gång patientens öppenvårdsläkare, sätts tramadol ut. Patientens symtom avklingar gradvis under ett par dagar. Detta kan exemplifieras med fallbeskrivningen i rutan ovan till höger. I och med att serotonerga receptorer är inblandade i många olika funktioner, såväl perifert som centralt i CNS, blir också symtombilden vid överstimulering varierande. Graden av receptorstimulering är också avgörande för hur allvarliga patientens symtom är. Som regel uppvisar patienten i någon grad en symtomtriad med neuromuskulär påverkan och med inslag av symtom från det autonoma nervsystemet och påverkat mentalt status. Den ökande neuromuskulära aktiviteten kännetecknas av ökad reflexkänslighet, muskelryckningar, motorisk oro, koordinations- och balansrubbningar. Symtomen är ofta tydligast i de nedre extremiteterna. Autonom påverkan är också mycket vanligt. Kanske mest kännetecknande är att mag-tarmkanalen är överaktiv med bullriga tarmljud, illamående, kräkningar och diarré som vanliga symtom. Andra autonoma symtom är förhöjd kroppstemperatur, svettningar, rodnad, takykardi, hypertoni och förstorade pupiller. Mental påverkan såsom oro, konfusion, agitation, hypomani, hyperaktivitet/rastlöshet, hallucinationer kompletterar symtomtriaden. Symtombilden vid serotonerg överstimulering kan, vilket framgår av patientfallet ovan, vara vag med Reviderat sårvårdskort Upphandlingen av sårvårdsprodukter i vårt landsting senareläggs ytterligare. Den nya upphandlingen kommer inte att vara färdig förrän i september 2009. Detta medför att vi nu gjort ett reviderat sårvårdskort för 2008-2009, som distribueras med detta nummer av Rapport om läkemedel. Eftersom priserna är oförändrade så blir inte heller de rekommenderade produkterna annorlunda. Vi har gjort några mindre justeringar och ett par tillägg. En nyhet är att Iodosorb inte längre går att skriva på recept. Iodosorb kan nu beställas från KD efter ordination från läkare eller sårintresserad sjuksköterska. Silverförbanden skall liksom tidigare användas till svårläkta, infekterade sår under begränsad tid. Observera att produkterna på sårvårdskortet endast är rekommendationer och har man bättre erfarenheter av andra produkter så skall dessa förstås användas, så länge de är upphandlade i landstinget. RAPPORT OM LÄKEMEDEL 04 FEBRUARI 2008
SEROTONERGT SYNDROM FAKTARUTA Läkemedel och andra substanser som kan utlösa eller förvärra ett serotonergt syndrom. Ökad serotoninproduktion L-tryptofan i kosttillskott Ökad frisättning av serotonin Amfetamin, Kokain, Ecstasy L-dopa (Madopark, Sinemet, Stalevo), bromokriptin (Pravidel) Hämmat återupptag av serotonin SSRI (citalopram, sertralin. OBS! För paroxetin och fluoxetin pga mycket lång halveringstid). Andra antidepressiva t ex venlafaxin (Efexor), klomipramin (Anafranil) Buspiron (Buspar) Tramadol (Tiparol, Tradolan, Nobligan) Sibutramin (Reductil) Johannesört (Movina m fl) Hämmad serotoninmetbolism MAO-hämmare*) moklobemid (Aurorix), selegilin (Eldepryl), linezolid (Zyvoxid) Post-synaptisk serotoninreceptorstimulering LSD, amfetamin Petidin, fentanyl, buspiron 5 HT-1-receptoragonister t ex sumatriptan (Imigran) Ökad postsynaptisk respons vid serotoninstimulering Litium Andra läkemedel med oklar mekanism och/eller vagare orsakssamband 5 HT3-receptorantagonister t ex ondansetron (Zofran) Antiepileptika: valproinsyra (Ergenyl, Absenor) Metoklopramid (Primperan) Ginseng *) MAO-hämmare ger en kraftigt ökad risk för serotonergt syndrom om de kombineras med läkemedel som hämmar återupptaget av serotonin som t ex SSRI. RAPPORT OM LÄKEMEDEL 05 FEBRUARI 2008
Text: Birgitta Olsson, Läkemedelskommittén, ÖLL Biverkningsrapportering 2007 År 2007 har 112 biverkningsrapporter skickats in från Örebro län, vilket kan jämföras med 163 rapporter år 2006. Primärvården och USÖ har skickat in majoriteten av rapporterna, dvs 54 respektive 51. Karlskoga och Lindesbergs lasarett står för 5 respektive 2 rapporter. Vaccinet Infanrix står för minskningen av antalet rapporter från Örebro län under 2007 (se nedan). Hösten 2005 uppmanades skolhälsovården att rapportera reaktioner på vaccinet Infanrix. Detta resulterade i 1 431 rapporter från hela landet under 2006. Sammanställningen visade att antal lokala hudreaktioner på vaccinet inte var större än förväntat och man behövde inte längre aktivt rapportera reaktioner på Infanrix. Ett orsakssamband mellan läkemedlet och den rapporterade biverkningen har bedömts vara troligt för majoriteten av rapporterna under 2007 (96 %). Läkemedel med flest rapporter från Örebro län 2007 Läkemedel Antal Rapporterad rapporter biverkan Infanrix 16 Lokal reaktion > 5 cm, Huvudvärk, Feber Waran 5 Retinal blödning, Cerebral blödning, INR ökat Simvastatin 4 Myalgi, Myopati, Malaise, Temperaturstegring, Anemi Boostrix-Polio 4 Neuralgi, Neuropati, Konjunktivit, Exantem, Feber, Lokal reaktion > 5 cm Doxyferm 3 2 interaktioner mellan Doxyferm och Waran som gett ökat INR-värde, Angioödem Trombyl 3 Trombocytopeni, Cerebellär blödning, Hematom Lyrica 3 Benödem, Suicidförsök, Muskelryckningar, Talpåverkan Dödsfall 5 dödsfall har rapporterats och samtliga har bedömts ha ett troligt samband med läkemedelsreaktionen. Det betyder dock inte att ett orsakssamband mellan läkemedlet och dödsfallet har säkerställts. Dödsfallet kan vara orsakat av läkemedlet ifråga, men även av andra läkemedel patienten står på eller av patientens bakomliggande sjukdom. Dödsfallen var: cerebral blödning vid Waranbehandling cerebellär blödning (INR 2,2) vid Waran + Trombylbehandling cerebral blödning (INR > 8) vid Waran + Doxyfermbehandling (interaktion) angioödem, vesikobullöst exantem vid Doxyfermbehandling agranulocytos, septisk chock vid Fludara + Sendoxanbehandling Följande 10 biverkningsrapporter avser patienter 80 år och äldre Ciproxin 3 Njurinsufficiens, Tendinit, Hjärtklappning, Flush, Svimningstendens Salures 2 VES, Hyponatremi Zyvoxid 2 Anemi, Kräkningar Rimactan 2 Svimningstendens, Hjärtklappning, Njurinsufficiens, Flush Infanrix-Polio + Hib 2 Allergisk reaktion, Bensmärta, Lokal reaktion > 5 cm Infanrix Hexa 2 Slöhet, Feberkramp, Ihållande gråt Remicade 2 Anafylaktisk reaktion, Pares Diklofenak 2 Angioödem, Muskelkramper Alganex 2 Gastrointestinal blödning, Muskelkramper Simvastatin Myalgi och muskelsvaghet Lamictal 2 Pancytopeni, Mixed liver reaction, Salures Hyponatremi Suicidförsök Zolpidem Anafylaktisk reaktion Zyprexa Malignt neuroleptikasyndrom Waran Retinal blödning Champix 2 Exantem, Kräkningar Waran + Doxyferm Interaktion INR ökning, esofagit (Doxyferm) Observera att antalet rapporter totalt inte är lika med antal biverkningar totalt, för en rapport kan innehålla > 1 biverkan. Waran + Trombyl Cerebellär blödning Rimactan + Ciproxin Njurinsufficiens Zemplar Exantem Zyvoxid Kräkningar fort sid 07 >> RAPPORT OM LÄKEMEDEL 06 FEBRUARI 2008
>> från sid 06 Rapportera läkemedelsbiverkningar! Naturligtvis vill ingen att patienten ska få biverkningar, men när så sker är det oerhört angeläget att rapportera in dessa till Läkemedelsverket. Detta ger en värdefull kunskap, särskilt vad gäller nya läkemedel samt allvarliga eller oväntade reaktioner. Läkemedelskommittén vill därför motivera till en fortsatt hög rapporteringsvilja som är av stor vikt och ökar patientsäkerheten på sikt. Vad ska rapporteras Alla misstänkta biverkningar av nya läkemedel, förutom de som återfinns som vanliga i FASS-texten samt Dödsfall Livshotande reaktioner Biverkningar som leder till permanent skada eller långvarig funktionsnedsättning Biverkningar som leder till sjukhusvård Nya oväntade biverkningar och interaktioner Biverkningar som tycks öka i frekvens eller allvarlighetsgrad Biverkningsrapporter skickas till: Biverkningsenheten Avd för klinisk farmakologi Akademiska sjukhuset 751 85 Uppsala Foto: Carsten Leth Ingrid Johansson, Lekebergs VC, Staffan Sternberg, Hällefors VC och Johanna Sjölander, Nora VC har skickat in nedanstående patientfall. Läkemedelskommittén sänder var sin biobiljett som tack för de intressanta fallen. Kvinna född 1949 med VES på Salures Patienten har sedan medicinering med Salures påbörjats haft VES. Misstanke fanns att detta orsakades av Tenorminbehandling. Saluresbehandlingen sattes ut i samband med utredning där feokromocytom skulle uteslutas. Under tiden Salures var utsatt slog hjärtat i normal rytm och vid återinsättning av Salures återkom VES. Fallet är bedömt av Biverkningsenheten i Uppsala/ Örebroregionen. De anser att det föreligger ett samband mellan reaktion och läkemedel. I det svenska biverkningsregistret finns sedan tidigare vid bendroflumetiazidbehandling rapporterat 1 fall med hjärtklappning och 2 fall med takykardi. I WHO:s register finns 8 fall med takykardi, 22 fall med palpitation och 1 fall med extra systole för bendroflumetiazid. Kvinna med pankreatit på Bezalip Kvinna med insulinbehandlad diabetes besväras av ordentlig värk under höger arcus. Patienten brukar ha detta besvär i perioder och värken brukar klinga av på ca 1 vecka. Använder Dexofen och har Dolcontin i reserv, som hon inte behövt använda på länge. Det framgår av journalen att patienten under de senaste sju månaderna behandlats med Bezalip som enda lipidsänkande medel. Av anamnesen framgår att hon relativt snabbt efter påbörjad medicinering med Bezalip fick gallstensliknande besvär. Hon har svårt att tåla avokado mm. Hon har fått pankreatit och så småningom pankreascystor. Misstänker att hennes besvär från galla och pankreas kan vara relaterat till Bezalip, som därför sätts ut. Två dagar efter seponeringen är patienten helt besvärsfri från sin mage. Hon har därefter under 2 månader varit helt besvärsfri och inte behövt ta analgetika eller omeprazol. Biverkningsenheten har bedömt att det finns ett samband mellan Bezalip och patientens pankreatiter. Kvinna född 1943 med illamående på Zyban Patienten har använt Nicotinell tuggummi 4 mg upp till 10 st/dag. Zyban sätts in för att patienten ska kunna bli av med sitt nikotinberoende. Några dagar efter påbörjad Zybanbehandling besväras hon av illamånde som efter 12 dagars behandling blir outhärdligt. Zybanbehandlingen avbryts och illamåendet går till stor del över. Biverkningsrapportering görs. Fallet är bedömt av Biverkningsenheten och de anser att det föreligger ett samband mellan reaktion och läkemedel. I det svenska biverkningsregistret finns sedan tidigare 10 fall med illamående vid bupropionbehandling. Läkemedelskommittén tar även fortsättningsvis gärna emot lärorika patientfall för publicering i Rapport om läkemedel. Detta är ett sätt att sprida information kring biverkningsproblem. Skicka en kopia av Biverkningsenhetens bedömning samt en kort beskrivning av patientfallet. För besväret tackar vi med en biobiljett. RAPPORT OM LÄKEMEDEL 07 FEBRUARI 2008
Text: Mårten Prag, Läkemedelskommittén Ett ännu enklare pneumoni-score 2005 gav Läkemedelskommittén ut ett kort där handläggningen på sjukhus av patienter med samhällsförvärvad pneumoni beskrevs. Kortet grundade sig på Svenska Infektionsläkarföreningens vårdprogram för vuxna icke immunsupprimerade patienter med samhällsförvärvad lunginflammation. Hela vårdprogrammet finns på: www.infektion.net Sjukdomens svårighetsgrad bestäms av ett score (CRB-65) grundat på Confusion, Respiration, Blodtryck och ålder ( 65 år). Tidigare ingick även ett ureavärde men fyra parametrar anses räcka, man behöver nu inte ha svar på blodprover vid det primära ställningstagandet till vårdnivå. Allvarlighetsbedömning av pneumoni med CRB-65 Det reviderade kortet distribueras med detta nummer av Rapport om läkemedel. Av kortet framgår även hur diagnostik, behandling och uppföljning bör ske. Man kan notera att pcv/bensylpenicillin fortfarande är förstahandsval vid behandling av samhällsförvärvad pneumoni. Det är först när patienten är kritiskt sjuk och intensivvård kan övervägas som bredare empirisk behandling ska ges. CRB-65 ett enkelt hjälpmedel för att bedöma lämplig vårdnivå för patient med lunginflammation. Endast kliniska parametrar behövs. Räkna andningsfrekvensen på pneumonipatienter. Foto: Carsten Leth RAPPORT OM LÄKEMEDEL 08 FEBRUARI 2008
Vårdprogram för Samhällsförvärvad Pneumoni Svenska Infektionsläkarföreningen 2007 1
Innehåll: BAKGRUND Viktiga förändringar sedan vårdprogrammet 2004 Programgrupp 2007 MÅLSÄTTNING Definition av pneumoni Evidensgradering INCIDENS OCH MORTALITET ETIOLOGI KLINISK OCH RADIOLOGISK BILD HANDLÄGGNING Allmänna undersökningar BEDÖMNING AV SVÅRIGHETSGRADEN AV SJUKDOMEN Generella rekommendationer CRB-65 MIKROBIOLOGISKA UNDERSÖKNINGAR Blododling Sputumodling Nasofarynxodling Pneumokockantigen i urin Diagnostik av mykoplasma och chlamydophila Legionelladiagnostik Luftvägsvirus (influensa, parainfluensa, RS, adeno) Bronkialsekretodling SMITTSAMHET ANTIBIOTIKABEHANDLING Resistensutveckling Empirisk antibiotikabehandling för patienter med icke allvarlig pneumoni (CRB-65 poäng 0-1) Empirisk antibiotikabehandling för patienter med allvarlig pneumoni (CRB-65 poäng 2-4) Övergång från parenteral till peroral antibiotika Antibiotikabehandling vid känd etiologi Behandlingstid ÖVRIG HANDLÄGGNING BEHANDLINGSSVIKT Orsaker till behandlingssvikt Utredning som bör övervägas vid behandlingssvikt Byte av antibiotika vid pneumoni med okänd etiologi och terapisvikt PLEURALA INFEKTIONER, EMPYEM, LUNGABSCESS UTSKRIVNING UPPFÖLJNING PREVENTION Influensavaccination Pneumokockvaccination 2
BAKGRUND År 2004 gav Svenska Infektionsläkarföreningen ut evidensbaserade riktlinjer för samhällsförvärvad pneumoni. En omarbetad version av dessa riktlinjer finns publicerad på engelska 1. I arbetet med att till 2004 ta fram riktlinjer gjordes en sökning på MEDLINE för tiden januari 1966-augusti 2003 med följande sökord: pneumonia or empyema or lung abscess or pulmonary infection or chest infection or respiratory tract infection not child or children or childhood or infant or paediatric or tuberculosis or in vitro or cystic fibrosis or human immunodeficiency virus or acquired immunodeficiency syndrome or review. Bland över 9000 träffar togs drygt 500 artiklar fram och diskuterades. I enlighet med planen från 2004 har nu en revision 3 år senare genomförts. Inför denna gjordes en ny litteratursökning med samma sökord (se ovan), nu för tidsperioden september 2003 mars 2007. Totalt identifierades 2396 nya originalartiklar med abstracts, bland vilka drygt 200 artiklar togs fram och diskuterades. Viktiga förändringar sedan vårdprogrammet 2004 I vårdprogram 2004 rekommenderades CURB-65 som allvarlighetsindex. Då nya studier talar för att CRB-65 (konfusion, andningsfrekvens, blodtryck och ålder, dvs CURB-65 utan urea) är prognostiskt jämförbart med CURB-65, rekommenderas CRB-65 som allvarlighetsindex i vårdprogram 2007. Den mikrobiologiska diagnostiken utvecklas snabbt. Samtidigt som allt fler PCR-analyser har blivit tillgängliga har betydelsen av serologisk diagnostik minskat. För diagnostik av atypiska patogener rekommenderas nu i första hand PCR på luftvägssekret. Hos kritiskt sjuka patienter rekommenderas bensylpenicillin i kombination med kinolon som ett av förstahandsalternativen. Cefalosporinernas plats i terapiarsenalen har tonats ned, framför allt på grund av den ökande ESBL-problematiken. Enligt nya data är kinoloner att föredra som antibiotikabehandling vid verifierad legionellainfektion. Den rekommenderade behandlingstiden har förkortats för legionellainfektion, liksom för allvarlig pneumoni med oklar etiologi. I vårdprogrammet 2004 hänvisades ofta till evidensgraderingen i det brittiska vårdprogrammet 2. Vi har nu gjort en självständig gradering av evidens och styrka för de rekommendationer som används i denna reviderade version av vårdprogrammet. Programgruppen planerar en ny uppdatering av vårdprogrammet år 2010. Gruppen är också ansvarig för Infektionsläkarföreningens kvalitetsregister för pneumoni. Programgrupp 2007 Gunilla Goscinski, Uppsala Jonas Hedlund, Stockholm Hans Holmberg, Örebro (ordförande) Christer Lidman, Stockholm Carl Spindler, Stockholm Kristoffer Strålin, Örebro Åke Örtqvist, Stockholm 3
MÅLSÄTTNING Dessa riktlinjer gäller omhändertagandet av vuxna, icke immunsupprimerade patienter med samhällsförvärvad lunginflammation. Definition av pneumoni Symtom/statusfynd förenliga med akut nedre luftvägsinfektion i kombination med lungröntgenförändringar talande för denna sjukdom. Vanliga symtom är feber, hosta, dyspné, nytillkommen uttalad trötthet och andningskorrelerad bröstsmärta. Evidensgradering I enlighet med vårdprogrammet 2004 används evidensgraderingen enligt British Thoracic Society (Tabell 1). Tabell 1. Beskrivning av evidensgradering och styrka av rekommendationer som används i aktuellt vårdprogram. Evidensgradering Ia Styrka av rekommendationer A+ Definition En aktuell, välgjord och systematisk översikt av studier utformade för att besvara den aktuella frågan Ib En eller flera noggranna studier utformade för att A- besvara den aktuella frågan II En eller flera prospektiva kliniska studier som B+ belyser, men inte strikt besvarar frågan III En eller flera retrospektiva kliniska studier som B- belyser, men inte strikt besvarar frågan IVa Formell kombination av experters åsikter C IVb Annan information D INCIDENS OCH MORTALITET Den årliga incidensen av samhällsförvärvad pneumoni i västliga länder är omkring 1% 3-6, med tydligt ökande incidens hos äldre individer 4-6. Bland dem som insjuknar i pneumoni sjukhusvårdas 22-42% av fallen 3, 4, 6, 7 (Ib). Mortaliteten hos patienter med samhällsförvärvad pneumoni som vårdas på infektionsklinik i Sverige är 3,5-6% 8-12. 3 månaders-mortaliteten var 12% i en studie 9 (Ib). Patienter som sjukhusvårdats för pneumoni har också på längre sikt (år) en högre mortalitet jämfört med åldersmatchade personer 13-16 (Ib). 4
ETIOLOGI Samhällsförvärvad pneumoni kan orsakas av ett stort antal mikroorganismer. Bland sjukhusvårdade patienter i Sverige är dock Streptococcus pneumoniae (pneumokocker) helt dominerande följt av Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae (mykoplasma) och olika luftvägsvirus (framför allt influensa) 10-12, 17-20 (Ib). Frekvensen av mykoplasmainfektioner har visat sig variera mycket från år till år 21, 22 (II). Fynd av flera etiologiska agens förekommer i varierande frekvens 23-26, men den kliniska betydelsen av detta är oklar. Pneumokocker och H. influenzae är vanliga etiologier i alla åldersgrupper 2 (Ia), medan mykoplasma framför allt drabbar patienter under 50 års ålder 11, 12, 19, 27 (Ib). I svenska studier av sjukhusvårdade pneumonipatienter har man sett låga frekvenser av Chlamydophila pneumoniae 11, 28 och Legionella spp. 10-12, 19, 29. Utbrott av C. pneumoniae 30 och Legionella spp. 31 förekommer dock (Ib). Chlamydophila psittaci, Gram-negativa tarmbakterier och Staphylococcus aureus är ovanliga etiologier 10-12, 19 (Ib). Legionella spp., Gram-negativa tarmbakterier och S. aureus är dock vanligare etiologier bland svårt sjuka pneumonipatienter, vilka kräver intensivvård, även om pneumokocker och i mindre utsträckning H. influenzae dominerar som etiologier också bland dessa patienter 32-34 (II). Epidemiologiska uppgifter som utlandsvistelse (legionella), fågelkontakt (C. psittaci) och kontakt med personer med luftvägssymtom i omgivningen (mykoplasma, influensa) kan ha ett diagnostiskt värde (IV). KLINISK OCH RADIOLOGISK BILD Etiologiskt agens vid samhällsförvärvad pneumoni kan hos den enskilde patienten inte med säkerhet förutsägas med hjälp av den kliniska och röntgenologiska bilden 23, 35, 36 (II). Äldre patienter (> 75 år) har dessutom ofta mer ospecifika symptom och kan sakna feber 37 (II). Vissa kliniska fynd, såsom akut sjukdomsdebut, hållsmärta och LPK >15 x 10 9 /L kan tala för pneumokocketiologi 27, 38-41. Lunginflammation orsakad av så kallade atypiska bakterier: mykoplasma, Chlamydophila spp. och legionella, har ingen helt gemensam klinisk bild. Låg ålder, långsamt injuknande, torrhosta, LPK < 10 x 10 9 /L och interstitiella lungröntgeninfiltrat kan tala för mykoplasma 35, 42, 43, medan CNS påverkan, leverpåverkan, hyponatremi och relativ bradykardi ger stöd för Legionella spp. 43-45. Ett uteblivet behandlingssvar på β-lactam antibiotika kan tala för någon av dessa patogener som pneumoniorsak 27, 46-48 (II). Den röntgenologiska förbättringen inträder som regel efter den kliniska. Detta gäller speciellt infektioner orsakade av pneumokocker och legionella 36 (II). Normalisering av röntgenbilden tar längre tid hos äldre patienter och hos patienter där flera lunglober är involverade 49 (Ib). HANDLÄGGNING Tabell 2 visar handläggningen på sjukhus av vuxna patienter med misstänkt pneumoni. Allmänna undersökningar Hos alla patienter med misstänkt pneumoni rekommenderas (D): 5
a) Lungröntgen. b) Pulsoximetri. Hos patienter med SaO 2 < 92% och hos patienter med allvarlig pneumoni (se nästa sida) bör mätning av artärblodgaser övervägas. c) Blodprover: Hb, LPK, Trombocyter, CRP, SR, Kreatinin/Urea, Albumin, Na, K och ALAT. BEDÖMNING AV SVÅRIGHETSGRADEN AV SJUKDOMEN Generella rekommendationer Bedömning av sjukdomens svårighetsgrad är avgörande för val av vårdnivå (hemmet, vårdavdelning eller intensivvårdsavdelning) och behandling. Flera prognostiska faktorer har visat sig vara kopplade till ökad mortalitet hos pneumonipatienter 11, 35, 50-69, men ingen enskild faktor kan användas för att prediktera död 2. Genom att kombinera olika riskfaktorer har flera prognostiska modeller utarbetats 54, 63, 70-72. Bruk av dessa modeller har visat sig minska antalet inläggningar 73 och minska sjukvårdskostnaden 74. Modellerna bör ses som ett hjälpmedel men ersätter inte den kliniska bedömningen. Flera av dessa modeller är komplicerade att använda i kliniskt bruk. I föregående vårdprogram rekommenderades användning av CURB-65 45, 75. För att förenkla bedömningen av allvarligheten ytterligare rekommenderar vi nu istället CRB-65 75-79, ett rent kliniskt index, som använder sig av 4 olika prognostiska markörer. CRB-65 har visat sig vara prognostiskt jämförbart med CURB-65 76, 79. CRB-65 Confusion: nytillkommen desorientering/sänkt medvetandegrad (Ib). Respiration: andningsfrekvens, 30/min (Ib). Blodtryck: systoliskt blodtryck < 90 mm Hg och/eller diastoliskt blodtryck 60 mm Hg (Ib). 65: Ålder 65 år (Ib). Varje uppfylld CRB-65 markör ger 1 poäng. Uppfyllda poäng adderas och en summa på 0-4 poäng erhålles (Figur 1). Hos patienter som uppvisar 0 CRB-65 poäng är mortaliteten låg (0-1%) 75-78, och dessa patienter behöver som regel inte sjukhusvårdas av medicinska skäl (B+). Vid beslut om behandling i hemmet skall patientens egna önskemål och sociala situation beaktas (D). Hos patienter som uppvisar 1 CRB-65 poäng är mortaliteten högre (0%-14%) 75-78, och dessa patienter bör ofta initialt vårdas på sjukhus (B+). Poliklinisk vård med noggrann uppföljning kan övervägas som alternativ (B+). Hos patienter som uppvisar 2 CRB-65 poäng är mortaliteten 10%-21% 75-78. Dessa patienter bör som regel vårdas på sjukhus. Hos patienter som uppvisar 3-4 CRB-65 poäng är mortaliteten hög (23%-55%) 75-78 och här bör intensivvård övervägas (B+). 6
Tabell 2. Sammanfattande bild över handläggningen av vuxna patienter med samhällsförvärvad pneumoni som bedöms på sjukhus. Frågeställning Åtgärd Resultat CRB-65: medvetandegrad/konfusion, andningsfrekvens, blodtryck och ålder Infektionens svårighetsgrad Mikrobiologiska undersökningar Initialt antibiotikaval Initiala observationer (minst 2 ggr/dygn) Utebliven förbättring (efter 48-72 timmar) Uppföljning Alla patienter: odling från blod, sputum och/eller nasofarynx, överväg pneumokockantigen i urin Misstänkt atypiskt agens: dessutom test för legionella, mykoplasma och chlamydophila Vid allvarlig pneumoni (CRB-65 2-4) odling från blod, sputum och/eller nasofarynx, pneumokockantigen i urin, test för legionella, mykoplasma och chlamydophila, ev bronkoskopi Icke allvarlig pneumoni (CRB-65 0-1): penicillinv eller bensylpenicillin Misstänkt atypiskt agens: makrolid eller doxycyklin Allvarlig pneumoni (CRB-65 2): bensylpenicillin 1 Misstänkt atypiskt agens: lägg till makrolid eller kinolon Kritiskt sjuk patient (CRB-65 3-4) bensylpenicillin + kinolon alternativt cefalosporin + makrolid Kroppstemperatur Andningsfrekvens SaO 2 Blodtryck Mentalt status Vätskebalans Förnya rutinmässigt: Anamnes och status Utvidga vid behov: Kemlabprovtagning Mikrobiologiska undersökningar Överväg: Bronkoskopi Radiologisk undersökning av thorax Icke-rökare (fr.a. yngre) med okomplicerat förlopp: Telefonkontakt/återbesök efter 6-8 veckor Rökare, immunsupprimerade patienter, recidiverande pneumoni eller långdraget förlopp: Återbesök efter 6-8 veckor med lungröntgen, kontroll avvikande prover Rökavvänjning Identifikation av lämplig vårdnivå, provtagning och initial antibiotikabehandling Möjlighet att senare anpassa antibiotikabehandlingen till etiologisk diagnos Justering av behandlingen när etiologin har identifierats. Övergång till peroral terapi när patienten är kliniskt förbättrad och är feberfri Tidig upptäckt av sviktande respiration och cirkulation Pneumonidiagnos ifrågasätts: embolism, vaskulit, malignitet? Progredierande infektion upptäcks: empyem, ARDS, metastaserande infektion/endokardit Ovanlig patogen övervägs: atypisk patogen, Pneumocystis jiroveci, Mycobacterium tuberculosis, annan resistent patogen Antibiotikaval omprövas: Preparat och dosering? Ytterligare utredning vid behov (bronkoskopi och/eller CT thorax) 1 Överväg cefalosporin iv under influensasäsong eller vid allvarlig bakomliggande sjukdom, såsom KOL. 7
Figur 1. Allvarlighetsbedömning med CRB-65. MIKROBIOLOGISKA UNDERSÖKNINGAR Mikrobiologisk diagnostik är viktig för en riktad antibiotikabehandling 80 och möjliggör epidemiologisk övervakning (IVa). För patienter med allvarlig pneumoni ska utförlig etiologisk diagnostik utföras, medan valet av undersökningar vid icke allvarlig pneumoni bör styras av klinisk bild (ålder, bakomliggande sjukdomar och prognostiska markörer), epidemiologiska riskfaktorer och tidigare antibiotikabehandling (C). Rekommenderade rutinundersökningar visas i Tabell 3 och 4. Blododling Två blododlingar rekommenderas för alla pneumonipatienter som sjukhusvårdas 81 (B-), om möjligt tagna före första antibiotikados. Sputumodling Sputumprov för allmän odling och resistensbestämning är önskvärt från alla patienter som förmår hosta upp 82-85 (B+). Genom inhalation av 3% koksaltlösning kan fler sputumprover erhållas (inducerat sputum) 86, 87 (II) Sputumproverna skall utodlas kvantitativt och bedömas mikroskopiskt avseende representativitet 18, 82, 88 (B+). Nasofarynxodling Odling från nasofarynxsekret (aspirat eller pinnprov) bör utföras hos alla patienter som inte lyckas hosta upp ett purulent sputumprov (D). Fynd av pneumokocker men även H. influenzae kan vara vägledande 89-91 (Ib). Pneumokockantigen i urin Snabbtest (Binax NOW) för påvisande av pneumokockantigen i urin ökar det diagnostiska utbytet vid pneumokockinfektion 92-97 (Ib). I en svensk studie 96 var sensitiviteten 79% jämfört 8
med blododling och 54% jämfört med blod- och luftvägsodling. Ett negativt resultat utesluter alltså inte pneumokocketiologi. En patient kan vara testpositiv flera veckor efter en pneumokockinfektion 98, 99 och möjligen bli falskt positiv vid en senare pneumoni. För att möjliggöra riktad initial antibiotikabehandling 100, 101 bör urinantigentestet övervägas hos alla patienter som sjukhusvårdas för pneumoni (D). Testet är användbart också vid pågående antibiotikabehandling 94 (B+). Diagnostik av mykoplasma och chlamydophila PCR-metoder för mykoplasma är numera väl etablerade och kommer sannolikt att ersätta serologi i den akuta diagnostiken 102, 103 (Ib). PCR för C. pneumoniae 104, 105 finns tillgänglig på åtskilliga svenska laboratorier. Serologi med akut- och konvalescentserum är fortfarande en referensmetod och eftersom metoden är allmänt tillgänglig har den ett kliniskt värde för diagnostik av mycoplasma, C. pneumoniae och Chlamydophila psittaci (C). En hög antikroppstiter mot mykoplasma i akutserum indikerar infektion med detta agens. Legionelladiagnostik Test för påvisande av legionellaantigen i urin har hög specificitet för infektion av Legionella pneumophila serogrupp 1 106 (Ia). Sensitiviteten av testet varierar dock med infektionens allvarlighetsgrad. I en nylig studie av patienter med pneumoni orsakad av L. pneumophila serogrupp 1 var sensitiviteten 38% bland de lindrigast sjuka och 86% bland de svårast sjuka patienterna 107. Urinantigentestet bör finnas tillgängligt på alla länssjukhus (C) och skall utföras på alla patienter med allvarlig pneumoni och där legionella misstänks 108 (B+). Legionelladiagnostik med odling och PCR bör alltid utföras på sputum/bronkialsekret hos patienter med allvarlig pneumoni och hos patienter med icke allvarlig pneumoni, där legionella misstänks (B+). PCR för legionella på nedre luftvägssekret har visat sig öka det diagnostiska utbytet jämfört med odling 105, 109 (Ib). Luftvägsvirus (influensa, parainfluensa, RS, adeno) Antigendetektion med immunofluorescens på nasofarynxaspirat är huvudmetod för påvisande av influensavirus 110 och RS-virus 111 (Ib). Ett antal kommersiella snabbtest för influensavirus med hög specificitet men med varierande sensitivitet har blivit tillgängliga 112. Användning av snabbtest har visat sig kunna minska antibiotikaanvändningen hos patienter som sjukhusvårdas för influensa 113. På senare tid har även PCR-metoder visat lovande resultat 110. Bronkialsekretodling Bronkoskopi bör övervägas hos kritiskt sjuka patienter (CRB-65 poäng 3-4) och hos patienter som inte svarar på antibiotikabehandlingen 114, 115 (B+). Provtagning med skyddad borste eller bronkoalveolärt lavage bör utföras och analyseras med diagnostiska metoder för olika patogener (Tabell 3). SMITTSAMHET Mykoplasma 102, influensavirus, RS-virus, adenovirus, och Mycobacterium tuberculosis 116 kan spridas med aerosol (Ia). Vid misstänkt eller verifierad infektion med något av dessa agens bör patienten inte dela rum med någon annan patient om sjukhusvård erfordras (A-). 9
Tabell 3. Mikrobiologiska metoder för etiologisk diagnostik av pneumoni. Patogen Pneumokocker Haemophilus influenzae Odling blod, sputum, nasofarynx, pleuravätska blod, sputum, nasofarynx, DNA-påvisning (PCR) Direktpreparat (mikroskopi) Gramfärgning av sputum, pleuravätska Gramfärgning av sputum, pleuravätska urin Antigenbestämning Antikroppsstegring (tid) pleuravätska Legionella sekret från nedre sekret från nedre urin 6 veckor species luftvägar luftvägar Mycoplasma farynx, 2-4 veckor pneumoniae sputum Chlamydophila farynx, 6 veckor pneumoniae sputum Chlamydophila farynx, 6 veckor psittaci sputum Influensa virus nasofarynx nasofarynx 2-4 veckor RS-virus nasofarynx nasofarynx 2-4 veckor Mycobacterium sekret från nedre sekret från nedre sekret från nedre tuberculosis luftvägar 1, VSK 2 luftvägar 1, VSK 2 luftvägar 1, VSK 2 Pneumocystis sekret från nedre sekret från jiroveci luftvägar 1 nedre luftvägar 1 1 Sputum som induceras med några minuters inhalation av 3%-ig koksaltlösning, alternativt bronkoskopi. 2 Ventrikelsköljning. Tabell 4. Rekommenderad mikrobiologisk provtagning för patienter med samhällsförvärvad pneumoni som kräver sjukhusvård. Alla patienter Misstänkt atypiskt agens Patienter med allvarlig pneumoni (CRB-65 2-4) Två blododlingar Två blododlingar Två blododlingar Sputumodling och/eller nasofarynxodling Sputumodling och/eller nasofarynxodling Sputumoding och nasofarynxodling Överväg pneumokockantigen i Pneumokockantigen i urin urin Legionellaantigen i urin Legionellaantigen i urin PCR för legionella 1, mykoplasma och chlamydophila på sputum eller nasofarynxsekret PCR för legionella 1, mykoplasma och chlamydophila på sputum eller nasofarynxsekret Överväg bronkoskopi 1 Om legionella PCR ej finns tillgänglig rekommenderas legionellaodling. 10
ANTIBIOTIKABEHANDLING Pneumokocker är dominerande etiologiskt agens och har också högst mortalitet bland de vanligare etiologierna 53, varför all behandling måste ha god effekt mot denna bakterie (A+). De nordamerikanska pneumoniriktlinjerna 117, 118 rekommenderar rutinmässig antibiotikatäckning även av atypiska patogener hos sjukhusvårdade patienter. Risken för legionella som etiologi vid icke-allvarlig pneumoni i Sverige är dock liten och enligt vår kliniska erfarenhet är det heller inte nödvändigt att rutinmässigt täcka för mykoplasma och Chlamydophila species 8 (III). Två meta-analyser bekräftade också nyligen att antibiotikabehandling med täckning även för atypiska patogener inte är bättre än enbart β- laktambehandling för att åstadkomma läkning vid icke allvarlig pneumoni 119 och vid pneumoni som kräver sjukhusvård 120 (Ia). Sjukhusvårdade patienter med icke allvarlig pneumoni och normal tarmabsorption kan behandlas med antibiotika peroralt 121-123 (B+). I Sverige har vi god erfarenhet av behandling med Penicillin V vid icke allvarlig pneumoni 8, 9, 124-126 (II). Argumenten för denna tradition har varit ekologiska (IVb), biverkningsmässiga 9 (III) och ett alltjämt gynnsamt resistensläge hos pneumokocker 127-130 (Ib). Den högre absorptionen, längre halveringstiden och lägre proteinbindningen av amoxicillin i kombination med en bättre effekt på β-laktamasnegativa H. influenzae, gör att amoxicillin ofta rekommenderas som förstahandsbehandling vid pneumoni internationellt 2, 131. Högdos amoxicillin (1 g x 3) har visat sig vara effektiv även mot pneumokocker med nedsatt känslighet för penicillin (MIC 0,1-1 µg/ml) 132, 133 (II). Resistensutveckling I ett europeiskt perspektiv har Sverige en låg frekvens av pneumokocker med nedsatt känslighet för penicillin 128. Det rapporterade antalet fall av sådana isolat har varit stabilt i Sverige under de senaste åren 129. Andelen fall med nedsatt penicillinkänslighet bland invasiva pneumokockisolat har också legat relativt stabilt mellan 2 och 4% 129 (Ib). Bland konsekutiva kliniska pneumokockisolat, i huvudsak från nasofarynxodling, har man dock noterat en successiv ökning av andelen isolat med nedsatt känslighet för penicillin, från 4% 1997 till 6,7% 2006 129 (Ib). Under samma tidsperiod har man även noterat en ökning av andelen pneumokockisolat med resistens mot erytromycin (2%-7,2%), tetracyklin (3%-7%) och trimetoprim-sulfa (4,5%-9,2%) 129 (Ib). Studier talar för att azitromycin 134 (Ib) och perorala cefalosporiner 135 (II) är särskilt benägna att driva fram resistens hos pneumokocker. På senare år har negativa effekter av antibiotika på bakteriepopulationer utanför luftvägarna uppmärksammats. Bruk av kinoloner och parenterala cefalosporiner har kopplats till infektioner med extended-spektrum β-laktamas (ESBL) producerande Gramnegativa bakterier 136-139 (Ib), meticillin-resistenta Staphylococcus aureus (MRSA) 139-142 (II) och Clostridium difficile 9, 139, 143, 144 (Ib). Eftersom vi i Sverige har ökande problem med både MRSA och ESBL rekommenderar programgruppen att cefalosporiner och kinoloner i första hand ska reserveras för patienter med allvarlig pneumoni och patienter som sviktat på initial empirisk behandling (A-; se rekommendationer nedan).. 11
Empirisk antibiotikabehandling för patienter med icke allvarlig pneumoni (CRB-65 poäng 0-1) Peroral behandling För patienter som behandlas i hemmet är Penicillin V 1g x 3 förstahandsval (D). En del sjukhusvårdade patienter kan också behandlas adekvat med penicillin peroralt i samma dos 124, 126 (D). Amoxicillin rekommenderas vid misstanke om H. influenzae (0,5g x 3) och vid misstanke om pneumokocker med nedsatt penicillinkänslighet (1g x 3) (C). För patienter med penicillinallergi rekommenderas en makrolid (t ex erytromycin 500mg x 2), doxycyklin 100mg x 1 (200mg x1 första dagen) eller klindamycin 300mg x 3 (C). Vid misstanke om atypiska agens rekommenderas en makrolid (t ex erytromycin 500mg x 2), alternativt doxycyklin 100mg x 1 (200mg x1 första dagen) (C). Parenteral behandling Vid mer påverkad patient eller osäker tarmabsorption bör antibiotika ges parenteralt. Bensylpenicillin 1-3g x 3 är förstahandsval (D). Denna behandling har också erfarenhetsmässigt god effekt mot majoriteten av H. influenzae (IVb). Vid misstanke om pneumokocker med nedsatt penicillinkänslighet ges 3g x 3 (D). För patienter med penicillinallergi rekommenderas en makrolid (t ex erytromycin 1g x 3) alternativt klindamycin 600mg x 3 (C). Vid misstanke om atypiska agens rekommenderas makrolid (t ex erytromycin1g x 3), alternativt doxycyklin 100mg x 1 (200mg x 1 första dagen) (C). Empirisk antibiotikabehandling för patienter med allvarlig pneumoni (CRB-65 poäng 2-4) Parenterala antibiotika givet inom 4 timmar efter ankomst till sjukhuset har visat sig förbättra prognosen hos äldre sjukhusvårdade pneumonipatienter 145 (Ib). Hos patienter med CRB-65 poäng 2 är bensylpenicillin 3g x 3 förstahandsval (D). Cefuroxim 1,5g x 3 eller cefotaxim 1g x 3 är alternativ, särskilt hos patienter med allvarliga bakomliggande sjukdomar som kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller om patienten insjuknat i pneumoni i anslutning till influensasjukdom (ökad risk för S. aureus pneumoni) 55, 146 (B+). Hos kritiskt sjuka patienter, CRB-65 poäng 3-4 eller vid misstanke på legionella/annan atypisk patogen rekommenderas bensylpenicillin 3g x 3 tillsammans med moxifloxacin 400mg x 1/levofloxacin 750mg x 1 eller 500mg x 2, alternativt cefuroxim 1,5g x 3/cefotaxim 1g x 3 tillsammans med erytromycin 1g x 3 (C). Levofloxacindosen 750 mg x1 motiveras av nya studier som visat behandlingsfördel jämfört med 500mg x 1 147, 148 (Ib). Vid allvarlig penicillinallergi (anafylaxi, Quinckeödem eller urtikaria) rekommenderas klindamycin 600mg x 3 i kombination med moxifloxacin 400mg x 1/levofloxacin 750mg x 1 eller 500mg x 2 (D). Övergång från parenteral till peroral antibiotika Patienter som erhållit parenteral behandling initialt bör ställas över på peroral regim så snart som en klinisk förbättring inträtt och patienten är feberfri (<38 C) 149-152 (B+). Antibiotikabehandling vid känd etiologi Så snart en etiologi har identifierats 80 skall riktad behandling ges (C). 12