TJÄNSTESKRIVELSE 1 (2) Psykiatriförvaltningen Administrativ ledning 2018-09-19 Diarienummer 180021 Regionstyrelsen Utredningsuppdrag 18/01 - Utreda möjligheten att införa rtms, repetitiv transkraniell magnetstimulering, inom psykiatrin Förslag till beslut 1. Regionstyrelsen godkänner slutredovisning över utredningsuppdrag 18/01 - Utreda möjligheten att införa rtms, repetitiv transkraniell magnetstimulering, inom psykiatrin. 2. Regionstyrelsen beslutar att införa rtms behandling under planperioden. De ekonomiska konsekvenserna arbetas in i plan och budget. Återrapportering ska ske till regionstyrelsen under hösten 2020. Bakgrund Landstingsfullmäktige har i landstingsplan 2018-2020 gett landstingsdirektören i uppdrag att utreda möjligheten att införa rtms, repetetiv transkraniell magnetstimulering inom psykiatrin. Socialstyrelsen har tagit med repetitiv transkraniell magnetstimulering, rtms, i sina nationella riktlinjer för vård vid depression och ångest och kan enligt de nya riktlinjerna ges till patienter med medelsvår till svår depression. Motiveringen är att tillståndet har en stor svårighetsgrad. Behandlingsmetoden ersätter inte elektrokonvulsiv terapi, ECT utan är ett komplement i behandlingsutbudet. Till skillnad från elbehandling (ECT) är TMS en metod som inte har visat sig ge minnes- eller koncentrationssvårigheter under pågående behandling. Patienten behöver heller inte sövas, utan kan vara vaken under behandlingen. rtms är ett alternativ till behandling med antidepressiva eller ECT vid med medelsvår till svår depression. Slutsats Utredningen förordar ett ordnat införande av rtms. Beräknade resurser Gällande behov av sjuksköterskeresurser uppskattas detta till 1,75 tjänst för respektive verksamhet. Dessa behöver tillsättas successivt under införandeperioden. Läkar- och sekreterarresurs tas inom befintlig ram men behöver utvärderas. Utbildningar behöver anordnas och i samband med Landstinget i Kalmar län Webbplats Ltkalmar.se E-post psykiatriforvaltningen@ltkalmar.se Organisationsnr 232100-0073 Postadress Psykiatriförvaltningen Landstinget i Kalmar län Box 601 391 26 Kalmar Besöksadress Landstingshuset Strömgatan 13 Kalmar Telefon 0480-810 00 vx Bankgiro 833-3007
2018-09-19 Diarienummer 180021 2 (2) dessa behöver vikarier ersätta ordinarie personal. Om LKL skall köpa in utbildning eller resa till ort där utbildning ges är ännu inte klart. Förutsättningarna i befintliga lokaler varierar sannolikt mellan verksamheterna. I beräkningarna ingår en öppenvårdsmottagning vilket kan bli aktuellt i ett senare skede. Engångskostnad Kostnad Per verksamhet Summa Apparatur 600 000 1800 000 Utbildning 100 000 300 000 Löpande kostnader Kostnad Resurs sjuksköterska Service och underhåll Per verksamhet Summa 1050 000 3150 000 25 000 75 000 Tidplan Implementering från beslut till start beräknas till ca 1 år, men beror på leveranstid för apparater och möjlighet att utbilda personal. Båda dessa parametrar kan misstänkas bli påverkade av att metoden nu rekommenderas inom LKL och många landsting kommer att vilja införa den. Då kan leveranstider och begränsat antal utbildare försena införandet. Uppföljning Indikatorer för uppföljning finns framtagna gällande att följa antal rtms-serier och utfall av resultat med hjälp av skattningsskala MADRS-S. (Montgomery Åsberg Depression Rating Scale) före och efter behandlingsserie. Florence Edysson Hägg Psykiatridirektör Affe Lindén Sjukvårdstrateg Bilaga Slutredovisning gällande Utredningsuppdrag 18/01 Utreda möjligheten att införa rtms, repetitiv transkraniell magnetstimulering, inom psykiatrin, daterad den 24 september 2018.
Psykiatriförvaltningen Administrativ ledning 1 (10) Slutredovisning gällande Utredningsuppdrag 18/01 - Utreda möjligheten att införa rtms, repetitiv transkraniell magnetstimulering, inom psykiatrin Affe Lindén Sjukvårdsstrateg Bilagor Bilaga 1 Socialstyrelsen, Kunskapsunderlag i Nationella riktlinjer för vård och behandling vid depression och ångestsyndrom Landstinget i Kalmar län Webbplats Ltkalmar.se E-post psykiatriforvaltningen@ltkalmar.se Organisationsnr 232100-0073 Postadress Psykiatriförvaltningen Landstinget i Kalmar län Box 601 391 26 Kalmar Besöksadress Landstingshuset Strömgatan 13 Kalmar Telefon 0480-810 00 vx Bankgiro 833-3007
2 (10) 1 BAKGRUND... 3 2 RESULTAT... 3 2.1 KUNSKAPSUNDERLAG... 3 2.2 INDIKATION FÖR RTMS... 3 2.3 TILLSKOTT I BEHANDLINGSUTBUD... 4 2.4 OMFATTNING... 4 3 SLUTSATS... 4 4. BERÄKNADE RESURSER... 4 4.1 ENGÅNGSKOSTNADER... 4 4.1 LÖPANDE KOSTNADER... 5 TIDPLAN... 5 UPPFÖLJNING... 5 BILAGOR... 5 BILAGA 1... 6 Beskrivning av tillstånd och åtgärd... 6 Hur allvarligt är tillståndet?... 7 Vilken effekt har åtgärden?... 7 Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?... 7 Vilka studier ingår i granskningen?... 8 Saknas någon information i studierna?... 8 Hälsoekonomisk bedömning... 9 Referenser... 9
3 (10) 1 Bakgrund Socialstyrelsen har nu tagit med repetitiv transkraniell magnetstimulering, rtms, i sina nationella riktlinjer för vård vid depression och ångest och kan enligt de nya riktlinjerna ges till patienter med medelsvår till svår depression. Behandlingsmetoden ersätter inte elektrokonvulsiv terapi, ECT utan är ett tillskott i behandlingsutbudet. Transkraniell magnetstimulering, TMS, är en relativt ny metod för behandling av depression. TMS innebär att den främre delen av hjärnan stimuleras genom korta pulser av ett magnetfält. Behandlingen tar ungefär en timme att genomföra och ges dagligen under fyra veckor, sammanlagt vid 20 tillfällen. Till skillnad från elbehandling (ECT) är TMS en metod som inte har visat sig ge minnes- eller koncentrationssvårigheter under pågående behandling. Patienten behöver heller inte sövas, utan kan vara vaken under behandlingen. r-tms är ett alternativ till behandling med antidepressiva eller ECT vid med medelsvår till svår egentlig depression 2 Resultat Socialstyrelsen rekommenderar i Nationella riktlinjer med tillhörande kunskapsunderlag att hälso- och sjukvården kan erbjuda behandling med rtms till vuxna med medelsvår till svår egentlig depression. Motiveringen är att tillståndet har en stor svårighetsgrad. Åtgärden ger stor effekt på diagnosfrihet (remission) och andel som svara på behandling (respons) jämfört med skenbehandling. Åtgärden ger troligen sämre effekt än ECT men har lindrigare biverkningar. 2.1 Kunskapsunderlag Socialstyrelsen har tillfogat ett omfattande kunskapsunderlag till Nationella riktlinjer för vård och behandling vid depression och ångestsyndrom. (Bilaga 1) Behandlingen testas just nu i en vetenskaplig studie vid Psykiatri Sydväst och Norra Stockholms psykiatri. Preliminära resultat visar att metoden är effektiv och med färre biverkningar än vanlig elbehandling (ECT). Behandlingsmetoden rtms har nu tagits in i kvalitetsregister ECT för att ytterligare och på längre sikt följa behandlingsresultat och eventuella biverkningar. rtms har mestadels milda biverkningar, exempelvis lokal skalpsmärta vid behandlingen och övergående huvudvärk. 2.2 Indikation för rtms Metoden föreslås i första hand att användas vid följande sjukdomstillstånd: F33.1 Recidiverande depression, medelsvår episod F33.2 Recidiverande depression, svår episod, utan psykotiska symtom F33.3 Recidiverande depression, svår episod, med psykotiska symtom Det finns också ytterligare indikationer för rtms enligt ICD-10. Det pågår också forskning runt exempelvis missbruk och utmattningssyndrom.
4 (10) 2.3 Tillskott i behandlingsutbud Patienter som inte kan behandlas med läkemedel, har en mycket svår depression eller inte svarar på farmakologisk behandling kan idag erbjudas ECT. Då det ibland kan det vara olämpligt med ECT eller patient/närstående motsätter sig ECT behöver ett alternativ till detta kunna erbjudas. Biverkningarna som kan förekomma vid r-tms är lindrigare än de som kan förekomma vid ECT. Vid ECT är narkos obligatoriskt i Sverige. Metoden är relativt ny och föreslås prövas inom specialistpsykiatrin. Då behandlingen ibland blir ett alternativ till ECT föreslås den användas på de ställen där psykiatrin ger ECT. På sikt kan metoden även komma att användas inom den öppna hälso- och sjukvården. 2.4 Omfattning Under 2017 förekom 450 patienter med ovanstående indikation för rtms och om man räknar hela depressionskapitlet i ICD-10 identifieras drygt 900 unika patienter med huvuddiagnos. Volymberäkning är svårt då metoden är ny och även beroende av kapacitet och andra faktorer men sannolikt kommer rtms att kunna erbjudas till patienter som idag behandlas med ECT eller med läkemedel. En grov uppskattning av behandlingskapacitet för en verksamhet omfattar upp till 60 patienter på årsbasis. 3 Slutsats Utredningen förordar ett ordnat införande av rtms vid 1-3 verksamheter inom Landstinget i Kalmar län. 4. Beräknade resurser Gällande behov av sjuksköterskeresurser uppskattas detta till 1,75 tjänst för respektive verksamhet. Dessa behöver tillsättas successivt under införandeperioden. Läkar- och sekreterarresurs tas inom befintlig ram men behöver utvärderas. Utbildningar behöver anordnas och i samband med dessa behöver vikarier ersätta ordinarie personal. Om LKL skall köpa in utbildning eller resa till ort där utbildning ges är ännu inte klart. Förutsättningarna i befintliga lokaler varierar sannolikt mellan verksamheterna. I beräkningarna ingår en öppenvårdsmottagning vilket kan bli aktuellt i ett senare skede. 4.1 Engångskostnader Kostnad Per verksamhet Summa Apparatur 600 000 1800 000 Utbildning 100 000 300 000
5 (10) 4.1 Löpande kostnader Kostnad Per verksamhet Summa Resurs sjuksköterska 1050 000 3150 000 Service och underhåll 25 000 75 000 Tidplan Implementering från beslut till start beräknas till ca 1 år, men beror på leveranstid för apparater och möjlighet att utbilda personal. Båda dessa parametrar kan misstänkas bli påverkade av att metoden nu rekommenderas inom LKL och många landsting kommer att vilja införa den. Då kan leveranstider och begränsat antal utbildare försena införandet. Uppföljning Indikatorer för uppföljning finns framtagna gällande att följa antal rtmsserier och utfall av resultat med hjälp av skattningsskala MADRS-S. (Montgomery Åsberg Depression Rating Scale) före och efter behandlingsserie. Bilagor Nationella riktlinjer för vård vid depression och ångesttillstånd (NR). Nationella riktlinjer tas fram av Socialstyrelsen och vilar på vetenskaplig grund. NR ger behandlingsmetoden rtms en 4:a på en tiogradig skala där ett har högst prioritet.
6 (10) Bilaga 1 Tillstånd: Vuxna med medelsvår till svår egentlig depression Åtgärd: Repetitiv transkraniell magnetstimulering (rtms) Beskrivning av tillstånd och åtgärd En egentlig depression ska ha varat minst två veckor. Den karakteriseras framförallt av nedstämdhet, minskat intresse, aptitstörning med viktförändring, sömnsvårigheter, agitation eller hämning, brist på energi, skuldkänslor, försämrad koncentrationsförmåga och suicidtankar. Det finns diagnostiska kriterier enligt såväl ICD 10 som DSM 5. De är likartade men inte identiska. Svårighetsgraden (lindrig, medelsvår eller svår) definieras utifrån antalet diagnostiska kriterier som är uppfyllda samt utifrån graden av lidande och påverkan på funktionsförmågan socialt och i arbetslivet. Vid medelsvår till svår egentlig depression är symtomen flera och mer varaktiga. De orsakar ett betydande lidande och är ohanterliga. Symtomen medför ofta en uttalad nedsättning av den sociala funktionsförmågan och förmågan att fungera i arbetslivet. Vidare finns en ökad en risk för suicidhandling och successiv försämring med ytterligare funktionsnedsättning med lång varaktighet. Vid samsjuklighet kan riskerna öka ytterligare för respektive tillstånd. Åtgärden är högfrekvent ( 5Hz) repetitiv transkraniell magnetstimulering (rtms) över vänstra dorsolaterala prefrontala cortex (DLPFC) eller lågfrekvent ( 1Hz) rtms över högra DLPFC, givet i 10 sessioner. Vid rtms alstrar en elektromagnetisk spole ett magnetiskt fält över skalpen, vilket skapar en ström i de kortikala hjärnceller som befinner sig nära spolen och som leder till att dessa celler aktiveras eller hämmas. Eftersom hjärnan är organiserad i nätverk kan även djupare strukturer i hjärnan moduleras med rtms. Högfrekvent rtms ökar hjärnaktiviteten och lågfrekvent hjärnaktiviteten minskar aktiviteten. Deprimerade personer har minskad aktivitet över vänster DLPFC och ökad aktivitet över höger DLPFC, varför högfrekvent rtms ges över vänster, alternativt lågfrekvent över höger DLPFC. Under rtms sessionerna är personen vaken, i sittande position. Behandlingen ger ingen omedelbar känsloupplevelse förutom en knäppande/stickande sensation över skalpen. Behandlingsprotokollen tar från cirka 10 minuter upp till 40 minuter per tillfälle.
7 (10) Vanligen ges behandling en gång per dag under vardagar. Eventuell effekt brukar skönjas mot slutet av andra behandlingsveckan. rtms ges med olika magnetiska spolar (t.ex. rak eller vinklad 8-formad eller cirkulär spole), olika frekvenser (10-20Hz eller 1Hz), varianter av pulståg (kontinuerliga eller intermittenta), antal pulser/behandling (1 200-90 000), styrka (80-120% av motortröskeln) samt behandlingar/serie (från två till sex veckor långa). Fördelningen av de ovan nämnda variablerna anses vara representativt i de ingående studierna. Den så kallade H-spolen som undersöktes i en SBU rapport från 2015 [1] är inte representerad i kunskapsunderlaget. Hur allvarligt är tillståndet? Tillståndet har en stor svårighetsgrad. Vilken effekt har åtgärden? Vid medelsvår till svår egentlig depression hos vuxna ger rtms högre andel som uppnår respons (19 23 procentenheter fler) jämfört med skenbehandling vid avslutad behandling (måttligt starkt vetenskapligt underlag) högre andel som uppnår remission (14 25 procentenheter fler) jämfört med skenbehandling vid avslutad behandling (måttligt starkt vetenskapligt underlag) ingen påvisad skillnad i andelen som avbryter behandling jämfört med skenbehandling (måttligt starkt vetenskapligt underlag) lägre andel som uppnår respons (20 procentenheter färre) jämfört med ECT vid avslutad behandling (begränsat vetenskapligt underlag) lägre andel som uppnår remission (21 procentenheter färre) jämfört med ECT vid avslutad behandling (begränsat vetenskapligt underlag) ingen påvisad skillnad i andelen som avbryter behandlingen jämfört med ECT (begränsat vetenskapligt underlag). Effektstorlekarna (omräknat till numbers needed to treat (NNT= 1/ARR) visar att högfrekvent rtms har NNT på 5 och 7 för respons respektive remission medan NNT är 4 för såväl respons som remission för lågfrekvent rtms jämfört med skenbehandling. Detta är en högst kliniskt relevant effekt på kliniskt relevanta utfallsmått. Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter? Vanliga biverkningar är lokal skalpsmärta under behandlingen som minskar under behandlingsseriens gång. Övergående huvudvärk är en vanlig biverkning. Yrsel och svimning sker ibland. Epileptiska kramper är ovanliga (cirka 1 per 10 000 behandlingar), dock har det aldrig rapporterats något epileptiska anfall [2]. Tidigare har det funnits farhågor för kognitiva biverkningar i analogi med elektrokonvulsiv behandling (ECT). En metaanalys har utvärderat effekter på kognition i randomiserade kontrollerade studier där rtms jämförts med skenbehandling. Två studier rapporterade förbättrat verbalt minne; sex studier rapporterade förbättring inom andra kognitiva domäner såsom exekutiv förmåga, processhastighet, ansiktsigenkänning och ökad kognitiv flexibilitet; och åtta studier rapporterade ingen signifikant förändring av kognitiva utfall efter rtms [3].
8 (10) Vilka studier ingår i granskningen? I granskningen ingår tre systematiska översikter [4-6]. 1 725 personer för respons, 978 personer för remission och 1 742 för avbrytande av behandling. Interventionsgruppen fick rtms (högfrekvent över vänster DLPFC eller lågfrekvent över höger DLPFC) i minst 10 sessioner. Kontrollgruppen fick skenbehandling som består av att man antingen vrider spolen 45 grader från skalpen och således riktar den fokuserade magnetpulsen ut i luften, men det finns dock en viss kvarvarande magnetisk stimulering med denna metod, eller skenbehandlingsspole som ger en liten svag elektrisk stöt och avger ett knäppande ljud för att efterhärma den aktiva magnetstimuleringen. I en systematisk översikt ansågs blindningen tillfredsställande i de studier som rapporterade blindningsintegritet. Det vill säga, 52 procent kunde gissa att de hade aktiv behandling och 59 procent kunde gissa att de hade skenbehandling, skillnaden var inte signifikant [7]. En ytterligare kontrollgrupp bestod av patienter som fick unilateral eller bilateral ECT [6]. Likvärdiga effektstorlekar har kunnat noteras i subgruppsanalyser av patienter med behandlingsrefraktär depression ( 2 tidigare behandlingsförsök med antidepressiva läkemedel) jämfört med icke behandlingsrefraktär depression (<2 tidigare behandlingsförsök) vad gäller högfrekvent rtms jämfört med skenbehandling. Med avseende på respons var odds kvot, OR, 3,9 (95 % konfidensintervall 2,4 6,6) jämfört med OR 2,8 (KI 1,7 4,5) för patienter med behandlingsrefraktär respektive icke-behandlingsrefraktär depression. För remission var motsvarande siffror OR 4,1 (KI 1,7 9,9) och OR 2,9 (1,6 5,3). Även avbrytande av behandling var motsvarande i dessa två grupper. När det gäller lågfrekvent rtms innefattar studierna nästan uteslutande resultat på patienter med behandlingsrefraktär depression. Likvärdiga resultat noterades oberoende av om studierna även innefattat patienter med bipolär depression [4, 5]. Det var ingen skillnad i depressionsgrad vid studiestart mellan aktiv och skenbehandling. I meta-analysen som jämförde rtms med ECT fann man att ECT var överlägset rtms endast i den grupp av patienter som hade psykotisk depression [6]. I en nyare meta-analys av studier med uppföljning av behandlingseffekten 1 16 veckor efter rtms utan underhållsbehandling med rtms visades en liten men bestående behandlingseffekt över tid (Cohen s d = -0,48) [8]. Tre meta-analyser exkluderades eftersom de var äldre än de inkluderade metaanalyserna eller inte tillförde någon ytterligare information [9-11]. Ytterligare en meta-analys exkluderades eftersom den undersökte rtms i kombination med antidepressiva läkemedel [12]. En uppdaterad litteratursökning genomfördes på Socialstyrelsen 2016-12. Det ledde till att referenslistan uppdaterades med två publikationer [13, 14] som inte ändrar effekt eller evidens men stödjer det nuvarande kunskapsunderlaget. Saknas någon information i studierna? Det saknas information om eventuella kognitiva biverkningar och kramper. Det saknas även studie som jämfört rtms med psykologisk behandling och studier på långtidseffekter. De översikter som studerat dessa områden, psykologisk behandling undantaget, uppfyller inte inklusionskriterierna [2, 3, 8, 9].
9 (10) Hälsoekonomisk bedömning Åtgärden bedöms ha en låg kostnad per effekt baserat på beräkningar för samtliga åtgärder vid lindrig till medelsvår egentlig depression. Referenser 1. SBU. Effekter av djup transkraniell magnetstimulering med H-spole vid depression. Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); 2015. SBU Alert-rapport nr 2015-05. ISSN 1652-7151. http://www.sbu.se. 2. Rossi, S, Hallett, M, Rossini, PM, Pascual-Leone, A, Safety of, TMSCG. Safety, ethical considerations, and application guidelines for the use of transcranial magnetic stimulation in clinical practice and research. Clin Neurophysiol. 2009; 120(12):2008-39. 3. Tortella, G, Selingardi, PM, Moreno, ML, Veronezi, BP, Brunoni, AR. Does noninvasive brain stimulation improve cognition in major depressive disorder? A systematic review. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2014; 13(10):1759-69. 4. Berlim, MT, Van den Eynde, F, Jeff Daskalakis, Z. Clinically meaningful efficacy and acceptability of low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rtms) for treating primary major depression: a meta-analysis of randomized, double-blind and sham-controlled trials. Neuropsychopharmacology. 2013; 38(4):543-51. 5. Berlim, MT, van den Eynde, F, Tovar-Perdomo, S, Daskalakis, ZJ. Response, remission and drop-out rates following high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rtms) for treating major depression: a systematic review and meta-analysis of randomized, double-blind and sham-controlled trials. Psychological medicine. 2014; 44(2):225-39. 6. Ren, J, Li, H, Palaniyappan, L, Liu, H, Wang, J, Li, C, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation versus electroconvulsive therapy for major depression: a systematic review and meta-analysis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2014; 51:181-9. 7. Berlim, MT, Broadbent, HJ, Van den Eynde, F. Blinding integrity in randomized sham-controlled trials of repetitive transcranial magnetic stimulation for major depression: a systematic review and meta-analysis. Int J Neuropsychopharmacol. 2013; 16(5):1173-81. 8. Kedzior, KK, Reitz, SK, Azorina, V, Loo, C. Durability of the antidepressant effect of the high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rtms) In the absence of maintenance treatment in major depression: a systematic review and meta-analysis of 16 double-blind, randomized, sham-controlled trials. Depress Anxiety. 2015; 32(3):193-203. 9. Berlim, MT, Van den Eynde, F, Daskalakis, ZJ. Efficacy and acceptability of high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rtms) versus electroconvulsive therapy (ECT) for major depression: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Depress Anxiety. 2013; 30(7):614-23. 10. Gaynes, BN, Lloyd, SW, Lux, L, Gartlehner, G, Hansen, RA, Brode, S, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation for treatment-resistant depression: a
10 (10) systematic review and meta-analysis. J Clin Psychiatry. 2014; 75(5):477-89; quiz 89. 11. Liu, B, Zhang, Y, Zhang, L, Li, L. Repetitive transcranial magnetic stimulation as an augmentative strategy for treatment-resistant depression, a meta-analysis of randomized, double-blind and sham-controlled study. BMC Psychiatry. 2014; 14:342. 12. Berlim, MT, Van den Eynde, F, Daskalakis, ZJ. High-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation accelerates and enhances the clinical response to antidepressants in major depression: a meta-analysis of randomized, double-blind, and sham-controlled trials. J Clin Psychiatry. 2013; 74(2):e122-9. 13. Chen, JJ, Zhao, LB, Liu, YY, Fan, SH, Xie, P. Comparative efficacy and acceptability of electroconvulsive therapy versus repetitive transcranial magnetic stimulation for major depression: A systematic review and multiple-treatments meta-analysis. Behav Brain Res. 2017; 320:30-6. 14. Health Quality, O. Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation for Treatment- Resistant Depression: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Ont Health Technol Assess Ser. 2016; 16(5):1-66.