Rekommendationer för prediktiv genetisk testning av Huntingtons sjukdom

Rekommendationer för prediktiv genetisk testning av Huntingtons sjukdom Originalets titel: Recommendations for the predictive genetic test in Huntington s disease. Författare: MacLeod R, Tibben A., Frontali M., Evers-Kiebooms G, Jones A., Martinez-Descales A., Roos R.A, and the editorial committee and working group Genetic testing and Counselling of the European Huntington Disease Network (EHDN). Publicerad: Clinical Genetics 2013: 83:221-231 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1399-0004.2012.01900.x/abstract Översättares kommentarer: Detta är en översättning från engelska till svenska av de internationellt fastslagna rekommendationerna för hur prediktiv genetisk testning för Huntingtons Sjukdom bör genomföras. Vi har valt använda begreppet prediktiv testning eftersom detta uttryck motsvarar den engelska benämningen. Med prediktiv testning avses anlagstestning av friska personer som tillhör familjer med Huntingtons sjukdom. Dessa personer brukar benämnas riskpersoner eftersom de i framtiden riskerar utveckla sjukdomen. Deras risk är 50 % om det är känt att en av deras föräldrar lider av Huntingtons sjukdom, eller 25 % om utgångsläget är att en morförälder eller farförälder drabbats av sjukdomen. I översättningsarbetet har vi försökt välja uttryck och begrepp som passar svensk kultur och svenska språket, men som ibland innebär en omskrivning av begrepp som använts i originaltexten. I den engelskspråkiga originaltexten förekommer inramade rutor med redogörelser för vissa förändringar, hur kommittémedlemmar resonerat, nationella skillnader m.m. Dessa har vi valt att inte översätta. Vi hänvisar till originalpublikationen i Clinical Genetics. Samtliga 64 referenser finns sist i dokumentet. I den löpande texten anges referenser med siffror inom parentes. Översättningen har genomförts av: Per-Gunnar Persson leg Specialistsjuköterska per-gunnar.persson@huntington.se och Leif Wiklund läkare, specialist i Neurologi leif.wiklund@huntington.se.

Bakgrund - Introduktion De första riktlinjerna för prediktiv genetisk testning av Huntingtons sjukdom (HS) publicerades 1994 av en kommitté bestående av medlemmar från World Federation of Neurology (WFN) och International Huntington Association (IHA) (1,2) kort efter att genmutationen för HS identifierats. Dessa riktlinjer har utgjort förebild och etablerat en standard för prediktiva genetiska tester, inte bara för HS utan också för andra sent debuterande neurodegenerativa sjukdomar, som t ex familjär frontotemporal demens och spinocerebellära ataxier. Dessa riktlinjer blev också en värdefull förebild vid utvecklingen av god klinisk praxis (engelska termen: Good Clinical Practice) vid prediktiv testning för ärftliga cancerformer och andra sent debuterande tillstånd. Att ha en tydlig uppsättning rekommendationer har bidragit till att klargöra den prediktiva testprocessen för både medicinsk personal och familjemedlemmar. Riktlinjerna har otvivelaktigt nått de ursprungliga målen att fastställa miniminormer för prediktiv testning, skydda riskpersoner, och vara en referenspunkt till hjälp vid etiska och kliniska problem när sådana uppstod. Det är angeläget, nu efter tjugo år, att se över riktlinjerna i ljuset av de omfattande erfarenheter och vetenskapliga rapporter som framkommit under de mellanliggande åren, även om många av rekommendationerna fortfarande är giltiga. Processen att se över riktlinjerna initierades av European Huntington Disease Network (EHDN) och organisationens arbetsgrupp för "Genetisk testning och rådgivning", som bildats under EHDN kongressen i Dresden 2007 av Professor Gerry Evers-Kiebooms. Syftet med arbetsgruppen var att se på förutsättningarna för kommunikation av genetisk information i samband med genetisk testning. Medlemmarna i arbetsgruppen bestod av familjemedlemmar, genetiska vägledare, psykologer, kliniska genetiker, neurologer och laboratorie-forskare från över 12 europeiska länder. Under arbetsgruppens första arbetsmöte i Leuven (Belgien) 2008, fokuserades mer på riktlinjer för genomförandet av prediktiva test. Trots att det förelåg konsensus om att riktlinjerna från 1994 varit en utmärkt och uppskattad resurs, så var det uppenbart att luckor fanns avseende ny information, metoder och tekniker som hade framkommit sedan 1994. Dessa luckor omfattade ny teknik, såsom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD), ökad vetenskaplig kunskap om HS (t. ex betydelsen av intermediära alleler (IA) och alleler med reducerad penetrans (RP)), samt tidiga tecken och förändringar som föregår insjuknandet i HS), debatten kring testning av minderåriga, nya möjligheter att delta i forskning, och uppgifter om individers erfarenheter av att genomgå genetisk testning och risken att utsättas för diskriminering efter testning. Ett antal mindre grupper (sub-grupper) skapades för att se över aktuella vetenskapliga fynd inom sex sektioner av de tidigare riktlinjerna som ansågs ha kunskapsluckor (2.1 Testing av minderåriga, 2.8 Laboratoriers precision och tillförlitlighet vid DNA-test; 4,0 Förmedling av information: 5.2 Information angående testproceduren och testresultat 7.0 Fosterdiagnostik ändrade namn till Reproduktiva valmöjligheter 9,0 Vägledning och uppföljning efter genomgången testning. De tillsatta sub-grupperna bestod av medlemmar från arbetsgruppen med en särskild inriktning och/eller intresse för ämnet. Familjemedlemmar deltog i samtliga sub-grupper och deltagare utanför Europa inbjöds att bidra med sin sakkunskap om specifika ämnen. Skriftliga förslag behandlades i plenum och innehöll grunden och argumenten för de föreslagna ändringar, samt de litteraturreferenser förslagen baserats på. Medlemmarna kommunicerade via e-post och arbetade fram uppdateringar och tillägg till de ursprungliga riktlinjerna. De föreslagna ändringarna har genomgått en omfattande gransknings- och samrådsprocess, både genom EHDN:s webbplats (juni-augusti 2010) dit kommentarer till de föreslagna ändringarna kunde sändas in, och globalt genom granskning av en kommitté som utsågs gemensamt av IHA och WFN (nov 2010 - juni 2011). En stor gemensam session på världskongressen för HS i Melbourne i september 2011 erbjöd ett forum där förslagen

presenterades för HS-engagerade från olika delar av världen. Detta blev en värdefull källa för återkoppling och kunskapsbidrag från en expertpanel av professionella och familjemedlemmar från olika länder, inklusive Sydamerika, Australien och Kanada. Efter mötet i september 2011inbjöd Professor Raymund Roos, ordförande för WFN Huntington s Disease Research Group (WFNHDRG), en liten redaktionskommitté från det internationella samfundet att medverka i den slutgiltiga gransknings och bearbetningsprocessen. Ett förslag presenterades vid 2011 World Congress on Huntington s Disease, att riktlinjerna ska revideras vartannat år i samband med att världskongressen hålls. För framtiden innebär det att alla medlemmar i HS - organisationer kan lägga fram ärenden för behandling av en kommitté utsedd på uppdrag av ordförandena för både IHA (den internationella patient- och lekmannaorganisationen) och WFNHDRG. Detta kommer också att säkerställa att de kliniska rekommendationerna fortsätter att utvecklas och spegla förändringar i vår kunskap och vårt arbetssätt. (Översättarnas kommentar) Följande dokument (se nedan) är den nya versionen av 1994 års riktlinjer för prediktiv testning vid HS. Det är viktigt att betona att dessa inte är avsedda som strikta regler utan snarare rekommendationer för att vägleda och informera om praxis, baserat på nuvarande vetenskap och erfarenheter. Slutligen är förhoppningen att dessa förslag kommer att stimulera till diskussion om vägledningsmetoder för prediktiva tester och hur man bäst kan tillgodose behoven hos individer och familjer. Nya utmaningar fortsätter att uppstå för vägledning vid prediktiv testning; till exempel hur man kan säkerställa lika tillgång till genetisk vägledning och hur man säkerställer att en ny generation av unga människor från HS familjer får säga sitt angående hur genetisk vägledning tillhandahålls. 1 Rekommendationer och kommentarer Rekommendation 1 Alla riskpersoner som önskar genomföra prediktiv testning ska få uppdaterad och relevant information för att kunna fatta ett informerat och självständigt beslut (informerat samtycke). Kommentar 1 Genetisk vägledning av bästa och högsta möjliga kvalitet (standard) ska finnas tillgänglig i varje land. Det rekommenderas att det informerade samtycket till testning ska dokumenteras och undertecknas av både den testande riskpersonen och av de läkare, genetiker, och/eller genetiska vägledare, som varit ansvariga för genomförandet av genetisk vägledningen och den följande genetiska testningen. Denna dokumentation bör vara etablerad medicinsk praxis. 2 Tillgänglighet och förutsättningar för testning. Rekommendation 2 Beslutet att genomföra testet ska uteslutande fattas av den riskperson som skall testas. Krav och önskemål från tredje part ska inte vägas in, vare sig de kommer från familjen eller andra personer, myndigheter eller andra intressenter.

Kommentar 2 Personen måste frivilligt välja att genomföra testet utan påverkan eller tvång från familj, vänner, (potentiella) partners, läkare, försäkringsbolag, arbetsgivare eller myndigheter m.fl. Rekommendation 2.1 Lägsta ålder för att genomföra testet rekommenderas vara 18 år. Minderåriga riskindivider som efterfrågar testet ska ha tillgång till genetisk vägledning, stöd och information samt en diskussion om sina möjligheter att hantera sin risksituation. (3-5) Kommentar 2.1 Test med ändamålet adoption ska inte vara tillåtet, eftersom det adopterade barnet inte själv kan fatta beslutet att genomföra testet. Det är dock angeläget att barnet får information om sin framtida risk att utveckla Huntingtons sjukdom. Rekommendation 2.2 Alla ska kunna genomföra testet oberoende av sin finansiella situation. Kommentar 2.2 Varje nationell intresseorganisation (t. ex patient- och anhörigorganisationer såsom Riksförbundet Huntingtons Sjukdom, RHS) ska använda sitt inflytande att påverka statliga verk och myndigheter, allmänna och privata sjukersättningssystem, etc, för att nå detta mål. Rekommendation 2.3 Personer ska inte diskrimineras på något sätt efter att ha genomfört genetiskt test för Huntingtons sjukdom. (Se Rek 5.3.5) (6-10) Rekommendation 2.4 Yttersta försiktighet ska iakttas när testet medför att information fås om en person som inte efterfrågat testet. Kommentar 2.4 Detta kan uppstå då en person (eller personer) med en risknivå på 25 % efterfrågar testet med full vetskap om att hans/hennes förälder inte vill veta sitt status (bärare eller icke-bärare av mutationen). Den genetiska vägledaren och de berörda personerna skall göra allt som kan göras för att komma till en tillfredsställande lösning på detta problem.

Rekommendation 2.5 För personer som uppvisar tecken på ett allvarligt psykiatriskt tillstånd (t.ex. pågående depression), kan det vara lämpligt att skjuta på testet tills psykiatriska vårdinsatser satts in och fått effekt. Rekommendation 2.6 Genetisk testning för HS får inte göras som en rutinundersökning utan särskilt tillstånd från personen. Kommentar 2.6 Även personer med symptom skall i princip tillfrågas om ett sådant specifikt tillstånd. Rekommendation 2.7 Testresultatet tillhör den som efterfrågat testet. Den legala äganderätten av lagrat DNA tillhör den person som blodprovet togs på. Kommentar 2.7 Dokumentet för informerat samtycke ska innehålla denna uppgift. Lokala lagtolkningar kan vara till hjälp. Rekommendation 2.8 Alla laboratorier förväntas respektera och arbeta enligt de riktlinjer som utfärdats av OECD (Organization for Economic Co-operation and Development) för kvalitetssäkring av molekylära tester (Guidelines for Quality Assurance in Molecular Testing). Laboratorierna skall tillhandahålla och praktisera genetiska test inom ramen för ett kvalitetssäkringssystem, upprätthålla höga krav på noggrannhet, delta i externa aktiviteter för kvalitetsbedömning (External Quality Assessment, EQA), och sträva efter ackreditering och certifiering. (11) Kommentar 2.8 Riskpersoner, familjemedlemmar och intresseorganisationer, som RHS, skall kunna efterfråga information om ett laboratoriums kvalitetsnivå, inklusive laboratoriets certifiering och ackreditering. Patientorganisationerna kan också bistå personer som vill bli eller har testats när de efterfrågar sådan information, är osäkra eller undrar över testmetodernas tillförlitlighet. Rekommendation 2.8.1 Laboratorier skall vara medvetna om begränsningarna i de metoder som används (inklusive möjligheten att missa en mycket stor expansion, vilket kan medföra risken att resultatet felaktigt tolkas som icke-bärare särskilt om ingen sjuk släkting blivit testad tidigare), och remissvaren från laboratorierna skall

redogöra för dessa begränsningar och felmarginaler. (12-15) Rekommendation 2.9 Genetiska vägledare ska vara speciellt tränade i vägledningsmetodik och ingå i ett multidisciplinärt team. Kommentar 2.9 Ett multidisciplinärt team bör innefatta exempelvis klinisk genetiker, genetisk vägledare eller socialarbetare (kurator), samt neurolog, psykiatriker eller psykolog. 3 Stöd under testprocessen Rekommendation 3 Riskpersonen som vill testa sig ska uppmuntras att ta med en närstående, en stödperson, som kan vara med och bistå honom/henne under hela processen; inför det prediktiva genetiska testet, när provet tas, när svar meddelas och tiden efter testet. Kommentar 3 Detta ska bedömas efter individuell prövning och att ha en medföljande närstående stödperson kanske inte är lämpligt eller nödvändigt i alla fall. Rekommendation 3.1 Enheten för genetisk vägledning och testning ska tillsammans med varje testdeltagare lägga upp ett uppföljningsprogram, som ger stöd under faserna före och efter testet, oberoende av om personen väljer att ha med en stödperson eller inte. Kommentar 3 Över allt där det är möjligt, skall genetisk vägledning vara tillgänglig nära testpersonens bostadsort Vid länge avstånd, per telefon eller telemedicin, när det behövs eller är den enda möjligheten. 4 Rekommendationer angående information om testet Rekommendation 4 Genetisk testning och vägledning ska erbjudas av enheter för genetisk vägledning som har molekylärgenetiska kunskaper som gäller Huntingtons sjukdom. Dessa kliniska center ska samarbeta med intresseorganisationerna (patient-och anhörigorganisationerna), t. ex RHS i Sverige.

Kommentar 4 Det genetiska testet (analysen av DNA-provet) kan ibland genomföras på en annan ort än där det genetiska vägledningsteamet finns. Om landet saknar intresseorganisation (patient- och anhörigorganisation) ska den internationella organisationen IHA (International Huntington Association) kontaktas. Rekommendation 4.1 Laboratoriet som utför testet ska inte meddela testresultatet till det genetiska vägledningsteamet förrän nära inpå den tidpunkt då den vägledande enheten kommer att meddela riskpersonen resultatet. Kom 4.1 Avsikten är att skydda deltagaren från att den genetiska vägledningsprocessen påverkas av resultatet under olika faser av vägledning. Se Kom 5.2.5 Rekommendation 4.2 Grundregeln är att medlemmar i den vägledande enheten, eller den tekniska personalen, inte får meddela någonting som rör testet och dess resultat till tredje part utan konfirmerat tillstånd från den testade personen. (16) Kommentar 4.2 Endast i sällsynta undantagsfall, t ex långvarigt komatösa eller avlidna, kan testresultat meddelas, om det efterfrågas, till familjemedlemmar vars risk påverkas av resultatet. Rekommendation 4.3 Varken den vägledande enheten eller laboratoriet, som utför testet, får ta direkt kontakt med en anhörig vars DNA kan behövas för testningen och den genetiska utredningen, utan tillstånd från riskpersonen, som genomgår utredning. Alla försiktighetsåtgärder och omtanke ska iakttas när en sådan anhörig kontaktas. Rekommendation 4.4 Extra omsorg och sekretess ska gälla när det gäller tillgång till kliniska data om testresultaten. (17) Kommentar 4.4 Riskpersonens samtycke ska inhämtas innan information lämnas till någon behandlande läkare, (t ex läkare inom primärvården, neurolog, eller andra läkare på sjukhuset). Fördelar och nackdelar ska diskuteras med testdeltagaren innan information ges till sådana läkare. Till fördelar räknas; stöd efter testet, bedömning av framtida vårdbehov inklusive identifiering av och stöd vid begynnande sjukdomssymtom, och möjligheten till symtomlindrande

behandling. Till nackdelar räknas; potentiell risk för diskriminering i ekonomiska, sociala och medicinska sammanhang, om medicinska journaluppgifter blir kända för tredje part. I allmänhet är det god klinisk praxis att den vägledande enheten föreslår att andra vårdansvariga läkare hålls informerade om den genetiska utredningen och testresultat. Om deltagaren motsätter sig att behandlande läkare informeras ska detta respekteras, förutom under exceptionella omständigheter. Om deltagaren ger sitt tillstånd att testresultaten får meddelas, ska en fullständig förklaring medfölja, rörande tolkningen av resultaten. 5 Viktig information Kommentar 5 Med "Viktig information" avses innehåll som är av vital betydelse för hela testproceduren. 5.1 Allmän information Kommentar 5.1 Information ska ges både skriftligen och muntligen och tillhandahållas av det team som ansvarar för vägledning och testning. Rekommendation 5.1.1 Information om Huntingtons sjukdom ska innehålla en beskrivning av den stora variationen av kliniska manifestationer, sociala och psykologiska konsekvenser, genetiska aspekter, möjligheter gällande reproduktion (familjebildning), tillgång till behandlingar, m.m. Kommentar 5.1.1 Det ska klart framgå att det i dagsläget inte finns någon preventiv eller botande behandling som minskar sjukdomens progression (utveckling). Rekommendation 5.1.2 Det finns risk att det genetiska testet avslöjar, eller ger misstanke om, att den testade riskpersonen har en annan biologisk fader, än den han/hon betraktar som sin far. (Översättarnas kommentar: På engelska kallas detta non-paternity ) Under mycket speciella omständigheter kan det också komma att avslöjas att en testad riskpersons biologiska moder är en annan än den han/hon betraktat som sin moder (Översättarnas kommentar: på engelska non-maternity ). Detta kan inträffa om den testade personen är adopterad utan att vara informerad om detta, eller om graviditet åstadkommits genom äggdonation.

Kommentar 5.1.2 Genetisk testning kan visa, eller ge misstanke om, att den förmodade föräldern inte är den biologiska föräldern; denna aspekt ska personen som testas få vetskap om och erbjudas att diskutera. Med dagens tekniker för konstgjord befruktning ( provrörsbefruktning och ägg-donation) kan det också komma att avslöjas att den biologiska modern är en annan än den personen betraktar som sin moder. Rekommendation 5.1.3 Riskpersonen och hans/hennes stödperson bör informeras om intresseorganisationer, deras dokumentation om HS, adresser för hjälp och stöd, och socialt kontaktnät. (Översättarnas kommentar: I Sverige finns RHS, Riksförbundet Huntingtons Sjukdom) Kommentar 5.1.3 Om landet saknar intresseorganisation kan man erbjuda kontakt med IHA (International Huntington Association), eller intresseorganisation i ett grannland. (Översättarnas kommentar: Svenskar reser och flyttar ofta till arbete i andra länder. Även om RHS är etablerat i Sverige, så är detta förslag väl motiverat även för svenskar.) Rekommendation 5.1.4 Psykosocialt stöd och vägledning ska erbjudas innan testprocessen startar. Kommentar 5.1.4 Intresseorganisationer (som RHS) ska nämnas som en extra resurs för stöd och information. 5.2 Information om det molekylärgenetiska testet (DNA-testet). Rekommendation 5.2.1 Hur testet genomförs. Rekommendation 5.2.2 DNA från en berörd familjemedlem med tecken på sjukdom, kan behövas för testning och de eventuella problem som kan uppstå när resultatet skall tolkas och hanteras. Kommentar 5.2.2 Att tillfråga en berörd person, som kan vara omedveten om eller inte villig att tillstå att han/hon har symtom, att bidra med ett blodprov kan kränka denna persons integritet och rätt att inte veta. (Översättarnas kommentar: En person som på detta sätt har en förnekande attityd kan behöva få stöd av det genetiska vägledningsteamet.)

Rekommendation 5.2.3 Det genetiska testets begränsningar, t.ex. risk för felaktiga svar, felmarginaler, samt att antalet CAG-repetitioner ibland är svårtolkade. (Översättarnas kommentar: här avses framför allt när DNA-analysen påvisat en Huntingtongen med 36-39 CAG-repetitioner. Dessa kallas alleler med ofullständig penetrans. Personer med en sådan allel kan komma att utveckla sjukdomen, men kan också undgå att drabbas.) Rekommendation 5.2.4 Genetiska vägledare måste förklara, att även om en genetisk mutation har konstaterats, kan man i dagsläget endast ge begränsade utsagor om symtomdebut och symtombilden, sjukdomens svårighetsgrad och progression (utveckling). (18-25) Kommentar 5.2.4 Sambandet (korrelationen) mellan antalet CAG- repetitioner och genomsnittlig ålder för symtomdebut kan diskuteras, men det är viktigt att visa på den stora spridningen. En specifik CAG- repetition är oftast kopplad till stor variation i ålder vid symtomdebut; dagens matematiska modeller för beräkning av genomsnittlig förväntad debutålder är inte överförbara till klinisk praxis. Rekommendation 5.2.5 Vägledningen innan det presymtomatiska genetiska testet ska beskriva alla möjliga testresultat, inklusive mutationer med intermediär och reducerad penetrans, vilka kan vara genetiskt instabila och kan expandera till högre antal CAG- repetitioner i kommande generationer. Det finns dock inte tillräckligt vetenskapligt underlag för att bedöma riskerna för kommande generationer. (26-32) (Översättarnas kommentar: Penetrans innebär att det genetiska anlaget (allelen) kommer till uttryck, i detta fall att mutationen resulterar i Huntingtons sjukdom. Normala alleler har 9-26 CAG - repetitioner. Intermediära alleler (IA) med 27-35 CAG - repetitioner orsakar i allmänhet inte sjukdomsutveckling, men är instabila och kan öka i storlek från generation till generation. Alleler med reducerad penetrans (RP) har 36-39 CAG - repetitioner, och personer som bär på en sådan allel riskerar att insjukna i HS, men kan också undgå sjukdomen. Alleler med 40 eller fler CAG - repetitioner har full penetrans (FP), vilket innebär att bärare av en sådan allel med största sannolikhet kommer att insjukna i HS.) Kommentar 5.2.5 I dagsläget finns inte tillräckligt vetenskapligt underlag angående risker och kliniska konsekvenser av intermediära alleler (IA) för kommande generationer. Rekommendation 5.2.6 Det prediktiva testet visar om personen har eller inte har ärvt den genetiska mutationen, men innebär inte att diagnosen Huntingtons sjukdom kan ställas.

Kommentar 5.2.6 Särskild omsorg ska ges till personer, där kliniska bedömningar visar på tidiga symtom av HS. Personer med tydliga symtom, som de inte är medvetna om, ska inte per automatik uteslutas från testning, utan hellre erbjudas extra vägledning före och efter testet. Rekommendation 5.2.7 Vägledningen inför testet ska informera om den normala gången med stöd och uppföljning efter testet, möjligheter att delta i forskning, och den medicinska vård och omsorg, samt psykosociala insatser som kan erbjudas. 5.3 Information om konsekvenser Rekommendation 5.3.1 För personen som genomgått testning. (33-40) Kommentar 5.3.1 Flertalet testade personer kommer att anpassa sig till det prediktiva testets resultat, men ett fåtal kommer att få svårare att hantera resultatet på kort och lång sikt (inklusive resultat som hamnar inom normalintervallet). Utökad vägledning och stöd ska erbjudas till personer som bedöms ha högre risk att inte kunna hantera sin situation, t ex personer med psykiatrisk anamnes (som tidigare drabbats av psykisk sjukdom). Rekommendation 5.3.2 För den testade personens make/maka och barn. Kommentar 5.3.2 Om personen inte har med sin partner (make/maka) under den genetiska vägledningen, ska man särskilt diskutera hur testresultatet kan komma att påverka partnern. Det genetiska testresultatet och/eller familjens sjukhistoria kan komma att påverka bedömningen av familjemedlemmarnas berättigande och lämplighet till försäkringar, anställningar, umgängesrätt med barn, och adoption. Rekommendation 5.3.3 För den testade riskpersonens förälder och dennas make/maka. Kommentar 5.3.3. Man måste betänka att olika känslor kommer att drabba föräldern/föräldrarna till den riskperson som testas. Föräldern/föräldrarna kommer ofta att få reda på testresultatet.

Rekommendation 5.3.4. För övriga medlemmar i riskpersonens familj. Kommentar 5.3.4 Alla fynd som påvisas kommer att inverka på känslor för och relationer till berörda, och kan orsaka diskriminering inom familjen. Det kan gälla störda mönster i beteenden och relationer, som kan visa sig i att kommunikationen mellan släktingar förändras och förändrad känsla av delaktighet och samhörighet. Rekommendation 5.3.5 Potentiella socioekonomiska konsekvenser, inklusive anställningsbarhet, möjligheterna att teckna försäkringar, umgängesrätt med barn, rätten till adoption, tillgång till socialförsäkringssystemet, rätten till integritet i relation till all datahantering och andra problem, som kan uppstå som en konsekvens av att redovisa testresultaten eller sin familjs historia. (Översättarnas kommentar: vår tolkning av begreppet data security är rätten till integritet i relation till all datahantering.) (41-44) 5.4 Information om alternativ riskpersonen kan välja Rekommendation 5.4.1 Att inte ta testet i den aktuella situationen eller i den aktuella fasen av livet. Rekommendation 5.4.2 Att lämna DNA för forskningsändamål. Rekommendation 5.4.3 Att lämna DNA, som lagras, för att familjen eller riskpersonen själv i framtiden skall kunna få ett DNA-test genomfört. Rekommendation 5.4.4 DNA som lämnas enligt 5.4 kan bli tillgängligt för personens familjemedlemmar på deras begäran, efter testpersonens död, om det är nödvändigt för att genomföra en genetisk utredning. Rekommendation 5.4.5 Om DNA lämnas enligt 5.4.2 och/eller 5.4.3, ska den eller de enheter som tar blodprovet och lagrar det, upprätta en skriftlig överenskommelse att provet inte får användas för andra ändamål än vad som specificerats, med undantaget situationen som beskrivs i 5.4.4.

6 Viktiga preliminära undersökningar Rekommendation 6.1 Det är viktigt att verifiera att diagnosen HS är korrekt inom personens familj. Rekommendation 6.2 Neurologiska undersökningar, om möjligt, och bedömning av psykologiskt status är viktiga för att beskriva ett utgångsläge för varje person. Detta är dock inget krav för att genomföra en utredning och ett prediktivt test. Kommentar 6.2 Om riskpersonen inte önskar genomföra dessa och andra undersökningar är det inte skäl att neka en riskperson utredning. 7 Reproduktiva valmöjligheter (familjebildning) Rekommendation 7.0.1 Genetisk vägledning inför familjebildning skall finnas tillgänglig för par där en partner är riskperson eller anlagsbärare för HS (påvisad mutationsbärare med CAG-expansion). Kommentar 7.0.1 Det måste understrykas att genetisk vägledning inför familjebildning, innan graviditet, är mycket viktig, med tanke på det korta tidsspann som föreligger för beslut under pågående graviditet. Dessutom kan genetisk vägledning i god tid inför familjebildning minska behovet av presymtomatisk och prenatal diagnostik vid samma tidpunkt, vilket är en stressande och psykiskt belastande situation med hänsyn till den korta tidsmarginalen och den potentiella risken att få missfall. (Översättarnas kommentar: Här hänsyftas till en situation då ett par redan väntar barn, och den ena blivande föräldern är riskperson. I en sådan situation har paret bara några veckor på sig att genomföra en genetisk utredning och fosterdiagnostik.) Rekommendation 7.0.2 Genetisk vägledning inför familjebildning ska innehålla information och diskussion om de möjligheter som idag är tillgängliga. Dessa utgörs av: att fortsätta en pågående graviditet utan testning, prenatal diagnostik (fosterdiagnostik), Preimplantatorisk Genetisk Diagnostik (PGD), spermadonation och adoption.(översättarnas kommentar: vid PGD genomförs provrörsbefruktning (IVF, in-vitro fertilisering), och befruktade ägg som inte bär på sjukdomsanlaget väljs för implantation i moderns livmoder.)

7.1 Prenatal diagnostik (Fosterdiagnostik) Rekommendation 7.1.1 Alla par ska få informeras om alla valmöjligheter i samband med graviditet, inkl möjligheten till prenatal testning. (45-51) Kommentar 7.1.1 Noggrann information från en kunnig genetisk vägledare eller läkare angående det prenatala testet krävs för att den kvinna, som planerar graviditet eller är gravid, och hennes partner får full insikt om konsekvenserna av fosterdiagnostik. Alla möjliga testresultat ska redovisas för paret (CAG-expansion med full eller reducerad penetrans, intermediära eller normala alleler). Vägledningen bör ske vid ett center för prenatal diagnostik eller klinisk genetik. Rekommendation 7.1.2 Prenatalt test (fosterdiagnostik) för att påvisa HS-mutationen utförs som regel endast då föräldern/partner redan har genomfört det prediktiva testet. För ett möjligt undantag se 7.1.6. Rekommendation 7.1.3 Prenatal diagnostik (fosterdiagnostik) för ett par där den ena personen bär på en allel med reducerad penetrans är motiverad. Rekommendation 7.1.4 Prenatal diagnostik (fosterdiagnostik) för ett par där den ena personen bär på en intermediär allel är motiverad. Kommentar 7.1.4 Bedömningen av risken för att en intermediär allel expanderar till nästa generation är osäker. Risken att en intermediär allel expanderar till en CAGrepetition med full penetrans är liten, men kan variera beroende på antalet repetitioner och personens etnicitet. Rekommendation 7.1.5 Prenatal diagnostik (fosterdiagnostik) enligt Exklusionsmetoden skall vara tillgänglig för par där riskpersonen inte vill veta sitt genetiska status (dvs om han/hon är anlagsbärare eller inte). Fördelar och nackdelar med fosterdiagnostik enligt exklusionsmetoden skall diskuteras i detalj under den genetiska vägledningen. (Översättarnas kommentar: I medicinsk litteratur benämns denna metod exclusion test enligt Cardiff-modellen. En alternativ svensk översättning är "Uteslutnings-metoden". Exklusionsmetoden mäter inte CAG-repetitionernas storlek, utan så kallade genetiska markörer och kan på det sättet avgöra om fostret bär på en kromosom 4 från den sjuka mor- eller farföräldern. Om så är fallet avbryts graviditeten.)

Kommentar 7.1.5 Den främsta fördelen med fosterdiagnostik enligt Exklusionsmetoden är att den gör det möjligt att genomföra prenatal diagnostik när riskpersonen inte vill genomföra ett prediktivt test (anlagstest), men där paret är övertygade om att de inte vill få ett barn med risk att utveckla Huntingtons sjukdom. Nackdelen är att paret riskerar avbryta en normal graviditet utan risk för HS. Rekommendation 7.1.6 Ett direkt prenatalt test av fostret, när en förälder är riskperson men inte vill veta om han/hon bär på anlaget för HS, skall övervägas om paret efterfrågar ett sådant test under graviditeten. (Översättarnas kommentar: Med direkt prenatalt test av fostret menas att laboratoriet mäter antalet CAG-repetitioner i fosterprovet.) Kommentar 7.1.6 Den enda fördelen med denna handläggning är att om fostret är normalt, så vet riskpersonen fortfarande inte om han/hon bär på anlaget för HS, vilket bevarar hans/hennes önskan att inte veta. Om anlaget (mutationen) hittas hos fostret så avslöjas att riskföräldern faktiskt är anlagsbärare. Paret ska få full vetskap om denna risk för ett oönskat utfall, och paret ska erbjudas adekvat stöd och förberedelse inför denna möjlighet, innan denna form av prenatalt test accepteras. Rekommendation 7.1.7 Ett par som efterfrågar prenatalt test måste få informationen att testet inte kan erbjudas om de tänker fullfölja en graviditet oberoende av om fostret bär eller inte bär på anlaget för HS. Kommentar 7.1.7 Detta är i linje med rekommendationen att inte testa minderåriga. Barnets autonomi gällande hans/hennes framtida rätt att själv bestämma om han/hon önskar genomföra ett prediktivt test respekteras inte om graviditeten fortsätter efter att ett anlag hos fostret påvisats. Denna begränsning av parets/föräldrarnas autonomi och deras rättighet att själva bestämma vad som skall göras efter ett fosterprov skall förklaras och klargöras på ett respektfullt sätt. Det finns dessutom en liten, men inte försumbar risk, att missfall utlöses när fosterprov tas. Rekommendation 7.1.8 Det är inte rekommenderat att avsluta en graviditet på ett foster med en intermediär allel.

Kommentar 7.1.8 Intermediära alleler medför inte någon risk utveckla Huntingtons sjukdom. Även om en intermediär allel kan expandera till en allel med reducerad eller full penetrans i framtida generationer, så är detta inte skäl att avbryta en graviditet. 7:2 Preimplantatorisk Genetisk Diagnostik (PGD) Kommentar 7.2 Preimplantatorisk Genetisk Diagnostik (PGD) i kombination med in-vitro fertilisering (IVF) är ett reproduktionsalternativ för personer med risk att föra vidare ett genetiskt sjukdomsanlag. De olika varianterna av PGD vid HS, och olika situationer där PGD kan vara ett alternativ, beskrivs nedan i specifika rekommendationer för PGD och HS. (52-57) Rekommendation 7.2.1 Det rekommenderas att erbjuda PGD om en partner (utan sjukdomssymtom) bär på en HS-genexpansion (36 eller fler CAG-repetitioner), om denna teknik finns tillgänglig i det land där den genetiska vägledningen sker. Kommentar 7.2.1 Som regel erbjuds PGD till personer med risk att föra vidare en allvarlig genetisk sjukdom. Risken att en intermediär allel expanderar till en CAGrepetition med reducerad eller full penetrans är inte exakt känd, men är låg. Personer, som bär på en intermediär allel och efterfrågar PGD, skall erbjudas genetisk vägledning. Rekommendation 7.2.2 PGD enligt Exklusionsmetoden (se ovan rekommendation 7.1.5) bör vara tillgängligt för par med stor risk att få barn med HS. Kommentar 7.2.2 Den främsta fördelen att genomföra PGD med Exklusionsmetod är att föräldrarna undviker att föra vidare mutationen för HS, och samtidigt respekteras riskpersonens önskan att inte känna till sitt genetiska arv. Vägledningen ska tydligt ta upp förälderns kvarstående ovisshet om han/hon bär på sjukdomsanlaget eller inte, och hur det kan påverka kommande barns välbefinnande. Rekommendation 7.2.3 Rekommendationen är att avråda från PGD utan att avslöja om riskpersonen är mutationsbärare (Översättarnas kommentar: non-disclosure PGD)

Kommentar 7.2.3 Att genomföra PGD utan att avslöja om riskpersonen är anlagsbärare medför besvärande praktiska och etiska problem. För det första, det kommer i praktiken vara mycket svårt att bevara riskpersonens önskan att inte veta. För det andra, denna handläggning skulle skapa svåra situationer där reproduktionsläkare skulle tvingas att både erbjuda och genomföra fler IVF/PGD cykler och genomföra placebo -transfereringar (implantationer), trots att risken att få ett barn med HS-anlag är praktiskt taget noll. Rekommendation 7.2.4 Par där en partner redan har symtom på HS ska kunna erbjudas genetisk vägledning för PGD. Psykosocial vägledning som belyser barnets situation med en förälder med HS i allmänhet, samt analys av möjliga effekter och förhållanden i det enskilda fallet (den enskilda familjen) är en viktig del i PGD - proceduren. Kommentar 7.2.4 Att ha symtom på HS är inte nödvändigtvis ett skäl att avstå PGD. Särskild uppmärksamhet ska ägnas effekten av symptomen på HS för barnets framtida välbefinnande. I denna situation är partnerns förmåga att hantera situationen av avgörande betydelse. En fall-till-fall analys och handläggning ger bäst rättvisa till paret, där en av parterna måste hantera bördan av att insjukna i HS. Samtidigt bör man vara medveten om och diskutera konsekvenserna för framtida barn. Rekommendation 7.2.5 Endast embryon med två normala alleler ska transfereras (implanteras i den blivande modern). 8. Testning och meddelande av testresultat. Rekommendation 8.1 Utom vid exceptionella omständigheter skall ett minimum av en månads betänketid förlöpa mellan att riskpersonen meddelats den grundläggande informationen inför test (pre-test-information), och beslutet att genomföra eller avstå från testning. Den genetiska vägledaren skall säkerställa att riskpersonen väl förstått pre-test-informationen, och skall aktivt fastställa att så är fallet. Emellertid ska kontakten med riskpersonen endast upprätthållas om riskpersonen önskar det. Kommentar 8.1 Ett sådant intervall (betänketid) är nödvändigt för att ge riskpersonen tillräckligt med tid för att bearbeta pre-test-informationen inför fattandet av ett informerat

beslut. Under denna betänketid måste riskpersonen kunna kontakta experterna vid testcentret, som alltså måste vara tillgängliga. Fosterdiagnostik kan vara ett sådant undantag, eftersom det är viktigt att genomföra sådan testning så tidigt som möjligt under graviditeten. Rekommendation 8.2 Resultatet av ett prediktivt genetiskt test ska meddelas så snart det är möjligt efter genomförandet av testning, och på det datum som i förväg överenskommits mellan centret, vägledaren och riskpersonen. Rekommendation 8.3 Hur och när testresultatet skall meddelas skall diskuteras mellan vägledningsteamet och riskpersonen. Rekommendation 8.4 Riskpersonen har rätt att när som helst besluta att resultatet inte skall meddelas honom/henne. Rekommendation 8.5 Testresultatet skall meddelas personligen till riskpersonen och hans/hennes medföljande stödperson. För riskpersoner som lever i mycket avlägsna områden kan man i förväg överenskomma att resultatet kan meddelas av en läkare på hemorten, som personen har förtroende för. Resultat får aldrig meddelas per telefon eller brev. Vägledaren måste ha avsatt tillräckligt med tid för att diskutera alla frågor som kan komma upp med riskpersonen. Rekommendation 8.6 Alla arrangemang för uppföljning efter genomgången testning (se Sektion 9) måste vara tillgängliga och förberedda när resultat meddelas. 9 Vägledning och uppföljning efter genomgången testning Rekommendation 9.1 Vägledningsteamet och riskpersonen, som vill testas, skall diskutera uppläggningen av uppföljning efter testning innan blodprovet tas för genetiska provet. Hur ofta, när och hur skall riskpersonen träffa teamet för vägledning och stöd. Riskpersonen har dock rätt att modifiera det planerade uppföljningsprogrammet. Även om intensitet och frekvens av uppföljningsbesök kommer att variera från person-till-person, så måste möjligheten till uppföljande besök för stöd och vägledning alltid finnas tillgänglig.

Rekommendation 9.2 Vägledaren måste ha en kontakt med personen som testats inom en vecka efter att resultatet meddelats, oberoende av testresultatet. Rekommendation 9.3 Om det inte förevarit någon (ytterligare) kontakt inom en månad efter att resultatet meddelats, ska den genetiska vägledaren ta initiativ till en uppföljande kontakt. Rekommendation 9.4 Det är mycket viktigt att uppföljande stöd och vägledning kommer till stånd oberoende av den testade personens finansiella situation. Rekommendation 9.5 Under uppföljningsbesöken kan vägledaren informera den testade personen om olika möjligheter under uppföljningsprocessen, inklusive möjligheten delta i kliniska vetenskapliga undersökningar. Man kan diskutera de tidiga (psykologiska) symtom och tecken, som kan föregå utvecklingen av motoriska sjukdomstecken hos anlagsbärare, och möjliga åtgärder vid sådana symtom. (58-60) Kommentar 9.5 Information bör meddelas om: Specialiserade centra som erbjuder kliniska vårdinsatser vid Huntingtons sjukdom. Att personen erbjuds regelbundna uppföljningsbesök efter testning. Möjligheter att deltaga i kliniska observationsstudier (t.ex REGISTRY, Enroll-HD). Möjligheten att deltaga i framtida kliniska läkemedelsförsök och andra behandlingsstudier. Att det finns ett pre-motor stadium av Huntingtons sjukdom med symtom och tecken, som troligen beror på att sjukdomen tidigt påverkar hjärnan och hjärnans funktion (på engelska prodromal signs ). Dessa tidiga tecken och symtom kan lindras av symtomlindrande läkemedel, även om några övertygande vetenskapliga data ännu inte föreligger inom detta område. Deltagande i vetenskapliga studier är helt och hållet frivilligt. Uppföljning och kontakter med sjukvården efter testning skall inte påverkas av om en person väljer att deltaga eller inte deltaga i sådana studier.

Rekommendation 9.6 Allra bäst är om informationen i Sektion 9.5 tas upp redan under de första besöken inför testning hos genetisk vägledare och läkare, dvs under pre-test vägledningen/vägledningen före testning. Rekommendation 9.7 Lekmannaorganisationer, såsom RHS (Riksförbundet Huntingtons Sjukdom), har en viktig roll att spela under tiden efter testning. Den information och det stöd organisationen kan ge skall erbjudas oberoende om personen är medlem av organisationen eller inte. (61-64)

Referenser 1. International Huntington Association (IHA) and the World Federation of Neurology (WFN) Research Group on Huntington's Chorea. Guidelines for the molecular genetics predictive test in Huntington's disease. Neurology 1994: 44 (8):1533 1536. 2. International Huntington Association (IHA) and the World Federation of Neurology (WFN) Research Group on Huntington's Chorea. Guidelines for the molecular genetics predictive test in Huntington s disease. J Med Genet 1994:31:555-559. 3. Duncan RE, Delayticki MB. Predictive genetic testing in young people for adult onset conditions: Where is the empirical evidence? Clin Genet 2006: 69: 8 16. 4. Duncan RE, Gillam L, Savulescu J et al. "Holding Your Breath": Interviews with young people who have undergone predictive genetic testing for Huntington Disease. Am J of Med Genet 2007: 143A:1984 89. 5. Duncan RE, Gillam L, Savulescu J et al. You re one of us now : Young people describe their experiences of predictive genetic testing for Huntington disease (HD) and familial adenomatous polyposis (FAP) Am J Med Genet (Semin Med Genet) 2008: 148C:47-55. 6. Borry P, Goffin T, Nys H, Dierickx K. Attitudes regarding carrier testing in incompetent children: a survey of European clinical geneticists. Eur J Hum Genet 2007: 15(12):1211-1217. 7. Borry P, Stultiens L, Nys H et al. Presymptomatic and Predictive Genetic Testing in Minors: A Systematic Review of Guidelines and Position Papers. Clin Genet 2006: 70(5):374-381. 8. Clarke A. What is at stake in the predictive genetic testing of children? Fam Cancer 2009: 9(1):19-22. 9. Borry P, Evers-Kiebooms G, Cornel MC et al. Genetic testing in asymptomatic minors. Background considerations towards ESHG Recommendations. Eur J Hum Genet 2009: 17(6): 711-719. 10. Borry P, Evers-Kiebooms G, Cornel MC et al. Genetic testing in asymptomatic minors: recommendations of the European Society of Human Genetics. Eur J Hum Genet 2009: 17(6): 720-721. 11. http://www.oecd.org/dataoecd/43/6/38839788.pdf OECD Guidelines for Quality Assurance in Molecular Genetic Testing. 12. Holzmann C, Saecker AM, Epplen JT, Riess O. Avoiding errors in the diagnosis of (CAG)n expansion in the huntingtin gene. Med Genet 1997: 34(3): 264. 13. Yu S, Fimmel A, Fung D, Trent RJ. Polymorphisms in the CAG repeat - a source of error in Huntington disease DNA testing. Clin Genet 2000: 58(6): 469-72. 14. Losekoot M, Bakker B, Laccone F et al. A European pilot quality assessment scheme for molecular diagnosis of Huntington's disease. Eur J Hum Genet 1999: 7(2): 217-22.

15. ACMG/ASHG Statement. Laboratory Guidelines for Huntington Disease Genetic Testing. Am J Hum Genet 1998: 62:1243-1247. 16. Bombard Y, Penziner E, Decolongon J et al. Managing genetic discrimination: strategies used by individuals found to have the Huntington disease mutation. Clin Genet 2007: 71(3):220-31. 17. Benjamin CM, Adam S, Wiggins S et al. Proceed with care: Direct predictive testing for Huntington disease. Am J Hum Genet 1994: 55(4):606-17. 18. Maat-Kievit A, Losekoot M, Zwinderman A et al. Predictability of age at onset in Huntington disease in the Dutch population. Medicine 2002: 81(4):251 259. 19. Gutierrez MC, MacDonald AS. Huntington's Disease, Critical Illness Insurance and Life Insurance. Scand Actuarial J. 2004: 279:311. 20. Langbehn DR, Brinkman RR, Falush S et al. A new model for prediction of the age of onset and penetrance for Huntington's disease based on CAG length. Clin Genet 2004: 65(4):267-77. 21. Langbehn DR, Hayden MR, Paulsen JS. CAG-repeat length and the age of onset in Huntington disease (HD): a review and validation study of statistical approaches. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2010: 153B (2):397-408. 22. Gayán J, Brocklebank D, Andresen JM et al. Genomewide linkage scan reveals novel loci modifying age of onset of Huntington's disease in the Venezuelan HD kindreds. Genet Epidemiol 2008: 32:445-53. 23. Li XJ, Friedman M, Li S. Interacting proteins as genetic modifiers of Huntington disease. Trends Genet 2007: 23:531-3. 24. van Dellen A, Grote HE, Hannan AJ. Gene-environment interactions. Neuronal dysfunction and pathological plasticity in Huntington s disease. Clin Exp Pharmacol Physiol 2005: 32:1007-19. 25. Nithianantharajah J, Barkus C, Murphy M, Hannan AJ. Gene-environment interactions modulating cognitive function and molecular correlates of synaptic plasticity in Huntington s disease transgenic mice. Neurobiol Dis 2008: 29:490 504. 26. Leeflang EP. Zhang L, Tavare S et al. Single sperm analysis of the trinucleotide repeats in the Huntington's disease gene: quantification of the mutation frequency spectrum. Hum Mol Genet 1995: 4: 1519-26. 27. Chong SS, Almqvist H, Telenius L et al. Contribution of DNA Sequence and CAG Size to Mutation Frequencies of Intermediate Alleles for Huntington Disease: Evidence from Single Sperm Analyses. Hum Mol Genet 1997: 6: 301-9. 28. Goldberg YP. McMurray CT, Zeisier J et al. Increased instability of intermediate alleles in families with sporadic Huntington disease compared to similar sized intermediate alleles in the general population. Hum Mol Genet 1995: 4, 1911-18. 29. Semaka A, Collins JA, Hayden MR. Unstable familial transmissions of Huntington disease alleles with 27 35 CAG repeats (intermediate alleles). Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2010 Jan 5;153B(1):314-20.

30. Semaka A, Creighton S, Warby S, Hayden MR. Predictive testing for Huntington disease: interpretation and significance of intermediate alleles. Clin Genet 2006: 70: 283-94. 31. Costa Mdo, Magalhães P, Guimarães L et al. The CAG repeat at the Huntington disease gene in the Portuguese population: insights into its dynamics and to the origin of the mutation. J Hum Genet 2006: 51:189-195. 32. Costa Mdo, Magalhães P, Ferreirinha F et al. Molecular diagnosis of Huntington disease in Portugal: implications for genetic counselling and clinical practice. Eur J Hum Genet 2003: 11: 872-878. 33. Duisterhof M, Trijsburg,RW Niermeijer MF et al. Psychological studies in Huntington's disease: making up the balance. J Med Genet 2001: 38: 852-6. 34. Almqvist EW, Brinkman RR, Wiggins S, Hayden MR. Psychological consequences and predictors of adverse events in the first 5 years after predictive testing for Huntington's disease. Clin Genet 2003 Oct: 64(4):300-9. 35. Timman R, Roos R, Maat-Kievit A, Tibben A. Adverse Effects of Predictive Testing for Huntington Disease Underestimated: Long-Term Effects 7-10 Years After the Test. Health Psychol 2004: 23:189-97. 36. Hayden MR, Bombard Y. Psychosocial effects of predictive testing for Huntington's disease. Adv Neurol 2005: 96: 226-39 37. Decruyenaere M, Evers-Kiebooms G, Cloostermans T et al Psychological distress in the 5-year period after predictive testing for Huntington's disease. Euro J Hum Genet 2003: 11:30-38 38. Decruyenaere M, Evers-Kiebooms G Boogaerts A et al Predictive testing for Huntington s disease: relationship with partners after testing. Clin Genet 2004: 65: 24-31 39. Gargiulo M, Lejeune S, Tanguy M-L et al. Long-term outcome of presymptomatic testing in Huntington disease. Eur J Hum Genet 2009: 17(2): 165-171. 40. Bombard Y et al (in press) Beyond the patient: The broader impact of genetic discrimination among individuals at risk of Huntington disease. Am J Med Genet. 41. Williams JK, Erwin C, Juhl AR et al. In their own words: Reports of stigma and genetic discrimination by people at risk for Huntington disease in the International RESPOND-HD study. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2010:153B:1150 1159. 42. Bombard Y, Penziner E, Suchowersky O et al. Engagement with genetic discrimination: concerns and experiences in the context of Huntington disease. Eur J Hum Genet 2008: 16: 279-89. 43. Bombard Y, Veenstra G, Friedman JM et al. Perceptions of genetic discrimination among people at risk for Huntington s disease: a cross sectional survey. BMJ 2009:338:b2175.

44. Bombard Y, Palin J, Friedman JM. Factors associated with experiences of genetic discrimination among individuals at risk for Huntington disease. Am J Med Genet 2011: 156B (1): 19-27 45. Evers- Kiebooms G, Nys K, Harper P et al. Predictive DNA-testing for Huntington's disease and reproductive decision making: A European collaborative study. Eur J Hum Genet 2002: 10:167-176. 46. Simpson SA, Zoeteweij M, NyS K, et al. Prenatal testing for Huntington's disease: a European collaborative study. Eur J Hum Genet 2002: 10: 689-693 47. Tassicker R Savulescu J. Slene L et al. Prenatal diagnosis requests for Huntington's disease when the father is at risk and does not want to know his genetic status: clinical, legal, and ethical viewpoints. BMJ 2003 Feb 8: 326(7384):331-3. 48. Erez A, Plunkett K, Sutton VR, McGuire AL. The right to ignore genetic status of late onset genetic disease in the genomic era; Prenatal testing for Huntington disease as a paradigm. Am J Med Genet A. 2010 Jul:152A(7):1774-80. 49. Duncan RE, Foddy B, Delatycki MB. Refusing to provide a prenatal test: can it ever be ethical? BMJ 2006: Nov 18;333(7577):1066-8. 50. Soini S. Ibarreta D, Anastasiado V et al. The interface between medically assisted reproduction and genetics: technical, social, ethical and legal issues. Euro J Hum Genet 2006: 14: 588-645 51. Bustamante-Aragones A, Trujill-Tiebas MJ, Gallego-Merlo J et al. Prenatal diagnosis of Huntington disease in maternal plasma: direct and indirect study. Eur J Neurol 2008: Dec;15(12):1338-44. 52. Sermon K, Goossens V, Seneca S et al. Preimplantation diagnosis for Huntington's disease: clinical application and analysis of the HD expansion in affected embryos Prenat Diagn. 1998: 18: 1427-36. 53. Lashwood A, Flinter F. Clinical and counselling implications of preimplantation genetic diagnosis for Huntington's disease in the UK. Hum Fertil 2001: 4 (4): 235 238. 54. Thornhill AR et al. ESHRE PGD Consortium 'Best practice guidelines for clinical preimplantation genetic diagnosis (PGD) and preimplantation genetic screening (PGS)'. Hum Reprod 2005: 20 (1): 35-48. 55. Sermon K et al. Preimplantation genetic diagnosis for Huntington's disease with exclusion testing. Eur J Hum Genet 2002: 10 (10): 591-8. 56. Braude PR, De Wert GM, Evers Kiebooms G et al. Non-disclosure preimplantation genetic diagnosis for Huntington s disease: practical and ethical dilemmas. Prenat Diagn 1998: 18(13): 1422-6. 57. Stern HJ, Harton GL, Sisson ME at al. Non-disclosing preimplantation genetic diagnosis for Huntington disease. Prenat Diagn 2002: 22: 503-7. 58. Fecke W, Gianfriddo M, Gaviraghi G et al. Small molecule drug discovery for Huntington s disease. Drug Discov Today 2009: 14:453-64.