Deep brain stimulation av kaudala zona incerta

Deep brain stimulation av kaudala zona incerta En undersökning av rösttremor hos patienter med essentiell tremor Sara Lundmark och Malin Sjödin Lundmark & Sjödin Vt 2017 Examensarbete, 30 hp Logopedprogrammet, 240 hp

Deep brain stimulation av kaudala zona incerta En undersökning av rösttremor hos patienter med essentiell tremor Sara Lundmark och Malin Sjödin Handledare: Fredrik Karlsson Linda Sandström Vt 2017 Examensarbete, 30 hp Logopedprogrammet, 240 hp

Sammanfattning Bakgrund: Deep brain stimulation (DBS) i kaudala zona incerta (Zi) har en tremorreducerande effekt vid den neurologiska sjukdomen essentiell tremor (ET). Stimulering av Zi har även positiva effekter på rösttremor, men individuella variationer förekommer. Tidigare har främst effekten mellan på- och avslagen stimulering undersökts. Inga studier har jämfört effekten på rösttremor vid ökande nivåer av stimuleringsstyrka. Mål: Att undersöka effekt på rösttremor vid ökande unilateral stimuleringsstyrka av DBS i Zi hos deltagare med ET. Samt att undersöka prevalens och att se vilken rösttremorreducerande effekt deltagarnas kliniska inställningar har. Metod: Trettioåtta deltagare med DBS Zi, bedömdes vid tre tillstånd: utan stimulering (DBS OFF), med kliniska inställningar (DBS ON) samt med ökande stimuleringsstyrka, 0,5-4,5V (DBS+). Rösttremor bedömdes utifrån inspelningar av uthållna vokalproduktioner i programmet Visual Sort and Rate Method (VISOR). Vid bedömning skattades förekomst och grad av rösttremor hos deltagarna genom att deltagarens egna inspelningar jämfördes med varandra i VISOR. Resultat: DBS Zi hade på gruppnivå en positiv effekt på rösttremor vid såväl DBS ON som vid DBS+. De individuella skillnaderna var dock stora. Flest antal deltagare blev rösttremorfria vid DBS ON och vid stimuleringsnivåerna 1,5V, 2,0V, 3,5V och 4,5V. Prevalensen av rösttremor var 71% (27 deltagare). Slutsats: DBS Zi har på gruppnivå en positiv effekt på rösttremor. De kliniska inställningarna är stimuleringsnivån som flest deltagare blir rösttremorfria vid. Den individuella variationen gör att man inte kan förutse om en individ kommer att få reducerad rösttremor av DBS Zi. Nyckelord: essentiell tremor, rösttremor, DBS, kaudala zona incerta, Zi, perceptuell auditiv bedömning.

Etiska överväganden Detta är en del av ett pågående projekt: Tal- och rösteffekter av djup hjärnstimulering hos patienter med ärftlig tremor (Dnr: 2012-364-31M). Projektet är godkänt av etikprövningsnämnden. Deltagarna har fått skriftlig och muntlig information om studien. De som deltagit i studien har fått information om att studien var helt frivillig och att de när som helst kunde avbryta sin medverkan utan att det fick några konsekvenser. Det fanns inga risker för deltagarna vid medverkandet i studien.

Författarnas tack Vi vill tacka våra handledare Fredrik Karlsson och Linda Sandström för era kloka synpunkter och allt stöd. Vi vill rikta ett extra stort tack till Linda som samlade in talmaterialet samt till deltagarna som deltog i studien. Tack till våra klasskamrater för glada skratt under lunchrasterna. Vi vill även tacka våra familjer och vänner som stöttat oss genom arbetet och studietiden! Slutligen vill vi tacka Café 9:an, Norrlands universitetssjukhus för de har hållit våra koffein- och morotskakenivåer höga.

Innehållsförteckning Introduktion... 1 Bakgrund... 1 Rösttremor... 1 Behandling vid essentiell tremor... 1 Bedömning av rösttremor vid essentiell tremor... 2 Behandling av rösttremor... 3 Studiens syfte... 3 Metod... 3 Deltagare... 3 Talmaterial... 4 Genomförande... 4 Reliabilitet... 5 Statistisk analys... 5 Resultat... 6 Förekomst av rösttremor... 6 Rösttremorreducerande effekt vid kliniska inställningar... 6 Effekt av ökande strömstyrka vid DBS Zi... 7 Diskussion... 10 Framtida forskning... 12 Slutsatser... 12 Referenser... 13

Ordlista ET....Essentiell tremor DBS+.. Stimulering under ökande nivåer av strömstyrka, 0,5-4,5V DBS OFF.. Avslagen stimulering DBS ON....Påslagen stimulering, deltagarens kliniska inställningar DBS Vim... Deep brain stimulation i ventrala intermediära kärnan i talamus DBS Zi.... Deep brain stimulation i kaudala zona incerta

Introduktion Deep brain stimulation (DBS) är en kirurgisk behandlingsmetod som reducerar mängden tremor vid essentiell tremor (ET). Ett målområde för DBS är kaudala zona incerta (Zi). Positiva effekter på rösttremor vid DBS Zi har påvisats i tidigare studier, men den individuella variationen är stor och bör därför utredas vidare. Tidigare studier har inte undersökt om det finns ett mönster kring ökande strömstyrka och rösttremorreducerande effekt, utan har fokuserat på att jämföra effekten av på- och avslagen stimulering. Bakgrund Essentiell tremor (ET) är en av de mest vanliga neurologiska sjukdomarna med en prevalens kring 0,9%. Diagnosen baseras på klinisk utvärdering då det inte finns några serologiska, radiologiska eller patologiska markeringar för ET (Louis, 2005). Prevalensen av ET är högre hos äldre individer (Louis, & Ferreira, 2010) och studier visar att symtomen förvärras med tiden (Putzke, Whaley, Baba, Wszolek, & Uitti, 2006). ET innebär ofrivilliga skakningar i någon eller flera kroppsdelar (tremor). ET kan ge symtom i form av vilotremor och/eller aktionstremor och yttrar sig ofta bilateralt (Louis, 2005). Vilotremor uppkommer när en kroppsdel är i vila medan aktionstremor är ett samlingsnamn för kinetiskt tremor, postural tremor samt isometrisk tremor (Deuschl, Bain, & Brin, 1998). Kinetisk tremor förekommer under viljemässiga rörelser och påverkar dagliga aktiviteter som att äta, skriva och liknande (Brennan, Jurewicz, Ford, Pullman, & Louis, 2002). Postural tremor förekommer när kroppen rörs emot gravitationskraften, exempelvis när armarna hålls framsträckta, medan isometrisk tremor förekommer när muskler aktiveras för att greppa kring ett föremål. Samtliga varianter av tremor kan förekomma vid ET (Deuschl et al., 1998). Det är främst den övre delen av kroppen som drabbas av tremor vid ET, till exempel armar, huvud och röst. När talapparatens muskler drabbas av tremor kan patienter uppleva besvär med rösten (rösttremor) (Deuschl, Raethjen, Hellriegel, & Elble, 2011). Rösttremor Förekomst av rösttremor hos ET-patienter varierar mellan 16,2% (Tallón-Barranco et al., 1997) och 62% (Whaley, Putzke, Baba, Wszolek, & Uitti, 2007). En anledning till att den skattade prevalensen har så stor spridning är att olika studier använder sig av olika inklusions- och exklusionskriterier. Enligt Sulica och Louis (2010) definieras rösttremor som kinetisk tremor i musklerna i larynx, svalget, gommen och/eller tungan. Dessa ofrivilliga rörelser i talapparaten leder till rytmiska fluktuationer i grundton och/eller amplitud (Merati & Bielamowicz, 2006) med en frekvens som kan variera mellan 4-8Hz (Brown & Simonson, 1963). Det finns dock delade uppfattningar kring huruvida talapparaten måste vara påverkad för att svårigheterna ska definieras som rösttremor, vilket är en av anledningarna till den spridda prevalensen. De besvär som patienterna upplever är bland annat skakig röst, heshet och instabilitet. Patienterna uppger även svårigheter med att höja rösten, göra sig förstådda över bakgrundsbrus och att dessa svårigheter blir värre när de höjer rösten eller är trötta (Sulica & Louis, 2010). Behandling vid essentiell tremor Alla mediciner mot ET har upptäckts av en slump och det finns i dagsläget inget botemedel mot ET, eller några mediciner som bromsar sjukdomsförloppet. Den behandling som finns att tillgå minskar enbart symtomen. Två av de rekommenderade läkemedlen (propranolol, primidone) som används som behandling, minskar symtomen 1

för cirka hälften av patienterna med ET. Många patienter får dock besvärande biverkningar av dessa mediciner, exempelvis illamående, ataxi och yrsel (Deuschl et al., 2011; Lyons et al., 2003). För dem som inte svarar på medicinsk behandling har tidigare talamotomi använts. Talamotomi innebär att ett kirurgiskt ingrepp genomförs där en del av ventrala intermediära kärnan i talamus (Vim) förstörs genom värmekoagulering. Ingreppet utgör därmed en permanent förändring i hjärnan. Det uppstår ofta bieffekter av denna behandling, såsom dysartri (Zesiewicz et al., 2005), ataxi och påverkad gång. Dessa negativa bieffekter kan vara övergående, men i de allra flesta fall är de kvarstående (Tasker, 1998). Deep brain stimulation (DBS) är en annan behandlingsmetod vid ET. DBS innebär att en elektrod opereras in i en specifik region i hjärnan och kopplas samman med en liten pulsgenerator som opereras in under huden. Pulsgeneratorn genererar stimuleringspulser som har både excitatoriska och hämmande lokala effekter som gör att de nervsignaler som orsakar det icke-önskade rörelsemönstret hämmas (Anderson, Hu, Iremonger, & Kiss, 2006; Flora, Perera, Cameron, & Maddern, 2010). DBS-stimuleringen kan individanpassas genom justering av stimuleringsstyrka, pulsbredd ( pulsewidth ) och/eller frekvens. På så vis kan stimuleringen anpassas så att den tremorreducerande effekten blir som störst och bieffekterna som minst för varje individ (Kuncel & Grill, 2004; O suilleabhain, Frawley, Giller, & Dewey, 2003). Det målområde (Vim) som främst har stimulerats vid DBS är detsamma som vid talamotomi (Larson, 2014) och den tremorreducerande effekten vid DBS har visat sig vara lika effektiv (Pahwa, Lyons, Wilkinson, Tröster, Overman, Kieltyka, & Koller, 2001; Schuurman et al., 2000). DBS-elektroderna placeras unilateralt eller bilateralt beroende på grad av tremor. Svår bilateral tremor kräver ofta bilaterala elektroder för att tremorreducerande effekt ska uppnås (Limousin, Speelman, Gielen, & Janssens, 1999). Långtidsuppföljningar har visat att bilateral DBS Vim-stimulering är mer effektiv än unilateral stimulering när det kommer till att minska graden av tremor. Dock är det vanligare med bieffekter, som exempelvis dysartri, vid bilateral än unilateral DBS-stimulering (Lyon & Pahwa, 2008; Pahwa et al., 2006; Putzke, Uitti, Obwegeser, Wszolek, & Wharen, 2005). En minskande behandlingseffekt över tid har upptäckts vid DBS Vim (Blomstedt, Hariz, Hariz, & Koskinen, 2007). Det är en anledning till att andra möjliga målområden för stimulering i hjärnan har börjat undersökas, inklusive kaudala zona incerta (Zi) i bakre subtalamiska området. Ett flertal studier har visat att stimulering av Zi ger effektivt resultat och minskar tremor vid ET (Dembek, Barbe, Åström, Hoevels, Visser-Vandewalle, Fink, & Timmermann, 2017; Fytagoridis, Sandvik, Åström, Bergenhem, & Blomstedt, 2011). Det bakre subtalamiska området har visat sig vara ett mer effektivt mål för stimulering än Vim (Barbe et al., 2011; Sandvik, Koskinen, Lundquist, & Blomstedt, 2012). I en långtidsuppföljning har det visats att ingen tolerans har utvecklats hos ET-patienter vid stimulering av Zi (Plaha, Javed, Agombar, O Farrell, Khan, Whone, & Gill, 2011). Bedömning av rösttremor vid essentiell tremor Olika mätmetoder har använts i tidigare studier när rösttremor har bedömts. Till exempel har rösttremor bedömts genom laryngeal EMG där närvaron av periodisk muskulär aktivitet undersöks (Sulica & Louis, 2010) och genom laryngoskopi där oscillatorisk muskelaktivitet studeras visuellt (Gillivan-Murphy & Miller, 2011). Självskattningsformulär som voice handicap index (VHI) är ytterligare ett exempel på en metod som har använts för bedömning av rösttremor (Sulica & Louis, 2010). Rösttremor har även bedömts genom att akustiskt analysera inspelad vokal (Hertegård, Granqvist, & Lindestad, 2000) eller genom att auditivt lyssna efter regelbundna fluktuationer i intensitet och/eller tonhöjd i patientens röst (Hägglund, Sandström, Blomstedt, & Karlsson, 2016). De auditivt-perceptuella bedömningarna sker vanligtvis genom uthållen vokal, då sammanhållet tal i större utsträckning döljer periodiciteten (Sulica & Louis, 2010). De kliniska perceptuella bedömningarna kan ske genom en bedömningsskala, exempelvis 2

essential tremor rating scale (ETRS) där patientens grad av rösttremor bedöms auditivt på en skala 0-4 (Fahn, Tolosa, & Marín, 1993). En viktig aspekt att ta i beaktande vid perceptuell bedömning är att rösten är komplex då röstkvalitet består av en mängd parametrar som alla påverkar hur rösten uppfattas. Vid perceptuella bedömningar av röstkvalitet kan komplexiteten i rösten leda till att bedömaren har svårt att särskilja en specifik röstparameter och bortse från inflytandet av andra röstparametrar (Kreiman, Gerratt, & Ito, 2007). Röstens inneboende komplexitet och lyssnares olika erfarenhet av att bedöma röst gör att reliabiliteten varierar mellan studier av röstkvalitet. För att komma ifrån problemet med lyssnares varierande erfarenheter och höja kvaliteten i rösttremorskattningar, kan utomstående referensröster användas under bedömningen. I en studie visade sig reliabiliteten vara signifikant högre och lyssnarens variabilitet reducerad när referensröster användes som ankare i bedömningen (Kreiman, Gerratt, Kempster, Erman, & Berke, 1993). Användning av ankare i kombination med att lyssnare innan bedömningen får träna på att bedöma röstkvalitet, har i studier även visat sig förbättra både intra- och inter-bedömarsamstämmigheten (Awan & Lawson, 2009; Chan & Yiu, 2002; Eadie & Baylor, 2006). Behandling av rösttremor Rösttremor behandlas sällan som ett separat fenomen, utan behandlingen sker vanligtvis som en effekt av behandlingen mot övrig tremor i kroppen. Farmakologisk behandling mot ET har inte visat sig ge någon större effekt på just rösttremor. Botoxbehandling kan däremot ha en reducerande effekt på rösttremor, men det gynnar inte alla patienter och det är vanligt med bieffekter. De positiva effekter som kan uppstå är inte heller kvarstående, utan kräver kontinuerlig injektion. DBS kan ha en positiv effekt på rösttremor och då framför allt vid bilateral stimulering. Dock finns risken att bieffekter som dysfagi och dysartri kan förekomma vid bilateral DBS (Deuschl et al., 2011). De studier som undersökt hur DBS Zi påverkar rösttremor visar att patienter på gruppnivå får reducerad rösttremor. Dock finns stora individuella skillnader, vissa får en markant reduktion i rösttremor medan andra är opåverkade av stimuleringen (Hägglund et al., 2016). De studier som har undersökt DBS Zi och dess påverkan på rösttremor har framförallt jämfört behandlingseffekten, dvs. stimulering ON och stimulering OFF (Fytagoridis et al., 2011; Hägglund et al., 2016). I dagsläget finns det ingen forskning kring hur rösttremor påverkas av ökande stimuleringsstyrka. Studiens syfte Syftet med vår studie var att auditivt perceptuellt undersöka hur rösttremor hos individer med essentiell tremor påverkas när graden av unilateral stimulering i Zi successivt ökar. Vi vill även undersöka prevalensen av rösttremor hos deltagarna i studien, samt se hur många av dem som får en rösttremorreducerande effekt av DBS Zi vid sina kliniska inställningar. Metod Deltagare För studien tillfrågades alla 52 då levande patienter med diagnosen ET som opererats med DBS Zi vid Norrlands Universitetssjukhus. Samtliga patienter fick ett informationsbrev hemskickat och några veckor senare ringdes de upp för att tillfrågas om medverkan. Trettioåtta patienter valde att delta i studien, av dessa var 18 kvinnor och 20 män. Patienterna har fått sin diagnos fastställd av neurolog vid Norrlands Universitetssjukhus och samtliga har fått DBS Zi inopererat av neurolog minst ett år innan inspelningarna 3

genomfördes. Ingen av deltagarna har blivit diagnostiserad med någon annan neurologisk sjukdom än ET. Debutåldern för essentiell tremor hos deltagarna varierade mellan 7-års ålder och 69-års ålder. Elva deltagare har bilaterala DBS-kontakter och 27 deltagare har unilaterala DBS-kontakter. Av de unilaterala deltagarna har 24 vänstersidig DBS och 3 deltagare har högersidig DBS. Deltagarnas ålder vid inspelningen varierade mellan 38;5-89;3 år (medel: 70,75 år). Vid samma tillfälle som studiens inspelningar skedde fick deltagarna även utföra andra röst- och talinspelningar. Dessa övriga inspelningar användes inte i den aktuella studien. Talmaterial Röstmaterialet som analyserades bestod av inspelningar av uthållen vokal /a/ i likhet med tidigare studier (Hägglund et al., 2016; Kreiman et al., 2007). Två /a/ spelades in vid varje stimuleringsnivå. Dessa nivåer var vid avslagen DBS (DBS OFF), vid påslagen DBS med deltagarens vanliga kliniska inställningar (DBS ON) samt under ökande styrka av unilateral DBS med 0,5V-intervall upp till 4,5V (DBS+). För deltagare med bilateral DBS användes enbart elektroden på deltagarens handdominanta sida under undersökningen av gradvis ökande styrka. Det totala antalet inspelningar för varje deltagare varierade mellan 4-22, med ett medelvärde på 15 inspelningar. En av deltagarna genomförde enbart inspelningar vid på- och avslagen stimulering. Innan inspelning fick deltagarna öva på att hålla ut vokaler. Studiens deltagare instruerades att ta ett andetag och hålla ut vokalen så stadigt som möjligt. Deltagarna hade stimuleringen avslagen i en timme innan inspelning. De deltagare som tar tremorreducerande medicin var medicinfastande sedan kvällen innan. Undersökningen avbröts om deltagaren ville avsluta, upplevde besvärande biverkningar eller obehag. Innan varje inspelning gjorde en DBS-sköterska ett kort ETRS där vilo-, postural- och kinetisk tremor hos deltagaren bedömdes. Dessa bedömningar användes inte i studien. Samtliga ljudinspelningar skedde i ett avskilt rum, antingen i deltagarens hem eller på Norrlands Universitetssjukhus. En huvudmonterad mikrofon placerades ungefär 5 cm från deltagarens mungipa. Inspelningarna skedde på dator med programmet Speech Studio version 5.0.1. Varje inspelad vokal klipptes till att vara 3 sekunder, med start från 1 sekund in i vokalen. Inspelningarna utfördes och klipptes av en legitimerad logoped och skedde mellan datumen 2015-10-01 till 2016-08-19. Genomförande Förekomst och grad av rösttremor hos studiens deltagare med ET bedömdes genom att varje deltagares egna inspelningar jämfördes med varandra. Inspelningarna visades i slumpmässig ordning i programmet Visual Sort and Rate method (VISOR) för bedömning (se Figur 1) (Granqvist, 1996; 2003). I studien definieras rösttremor som perceptuellt hörbara rytmiska fluktuationer i intensitet och/eller tonhöjd, vid något tillfälle under inspelningen. Två bedömare lyssnade vid åtskilda tillfällen på inspelningarna och rangordnade dem utefter grad av rösttremor längs en flytande skala, 0-1000. Vid bedömning presenterades deltagarens samtliga inspelningar på skärmen samtidigt utan att det framgick vilken inspelning som skett under vilket tillstånd (DBS OFF, DBS ON, DBS+). I programmet VISOR fanns två referensinspelningar ( ankare ) från inspelningar av deltagare med rösttremor till följd av Parkinsons sjukdom. Dessa ankare valdes ut av en rutinerad röstlogoped samt av en logoped med fördjupad kunskap om rösttremor. Ankarna placerades ut i position 200 respektive i position 650 på skalan. Det fanns även ett tomt ankare utan ljudinspelning utplacerat för att markera gränsen mellan de inspelningar som bedömdes vara rösttremor och de som bedömdes vara utan rösttremor. Det tomma ankaret placerades ut på position 100 på den flytande skalan. De inspelningar som placerades ut mellan position 0-99 på skalan bedömdes således rösttremorfria och 4

inspelningarna utplacerade över position 100 på skalan bedömdes vara rösttremor. Bedömaren hade möjlighet att spela upp inspelningarna flera gånger och justera dem längst den flytande skalan tills denne var nöjd med placeringen. För att få en gemensam bedömningsgrund att utgå ifrån lyssnade de två bedömarna tillsammans på referensinspelningar av rösttremor hos personer med Parkinsons sjukdom innan bedömningarna skedde. Bedömarna övade då gemensamt på att särskilja rösttremor från instabilitet. Figur 1. Visual Sort and Rating method (VISOR). Reliabilitet För att kontrollera intrabedömarreliabilitet gjorde varje bedömare en ny bedömning av fem slumpmässigt utvalda deltagare från testmaterialet. Reliabiliteten prövades genom att varje bedömares medelvärde från tidigare och senare tillfälle jämfördes med hjälp av Intraclass Correlation Coefficient (ICC) two-way random. Den ena bedömaren hade en låg samstämmighet, ICC= 0,380 medan den andra bedömaren hade en mycket hög samstämmighet, ICC= 0,909. Interbedömarreliabiliteten prövades genom att jämföra medelvärdet av de båda bedömarnas samtliga bedömningar och den visade på en något låg men acceptabel nivå av samstämmighet, ICC= 0,680. Statistisk analys Analys av inspelningarna skedde genom kvantitativa statistiska metoder genom IBM SPSS Statistics 24 samt Excel 2013. Ett medelvärde i millimeter räknades ut av de två bedömarnas båda bedömningar vid varje stimuleringsnivå. Dessa medelvärden låg till grund för analysen. I SPSS användes Wilcoxon Signed Ranks Test när förekomst av rösttremor samt rösttremorreducerande effekt undersöktes. För att analysera reliabiliteten användes ICC two-way random. Univariate Analysis of Variance Test of Between Subjects-Effects användes för att undersöka olika faktorers påverkan på rösttremor. 5

Resultat Förekomst av rösttremor Ett medelvärde räknades ut för de två bedömarnas båda bedömningar vid varje stimuleringsnivå (Tabell 1). Dessa medelvärden låg till grund för resultatet. Tjugosju deltagare (71%) hade rösttremor vid DBS OFF. Medelskattningen av rösttremor vid DBS OFF låg hos 11 deltagare (29%) under den förutbestämda gränsen för rösttremor. Hos 5 av dessa 11 deltagare låg medelskattningen av rösttremor aldrig över gränsen för rösttremor oavsett stimuleringsnivå (DBS OFF, DBS ON, DBS+) och de 5 deltagarna exkluderades därför från vidare tabeller, analys och statistiska jämförelser. TABELL 1. Medelskattning (i position på skalan) av rösttremor utan stimulering (DBS OFF) och vid kliniska inställningar (DBS ON). Fetmarkerade siffror representerar frånvaro av rösttremor Deltagare OFF ON Deltagare OFF ON U1 416 409 B1 188 241 U2 0 48 B2 285 336 U3 421 111 B3 4 0 U4 161 144 B4 446 180 U5 61 24 B5 553 0 U6 269 205 B6 0 16 U7 446 46 B7 38 55 U8 212 357 B8 114 10 U9 326 86 B9 669 61 U10 314 62 B10 715 675 U11 33 33 B11 243 27 U12 31 54 H1 319 205 U13 289 354 H2 564 530 U14 190 181 H3 240 134 U15 467 386 U16 0 0 U17 266 209 U18 9 87 U19 476 409 U20 122 48 U21 226 169 U22 84 145 U23 73 103 U24 555 137 U= Unilateral stimulering vid kliniska inställningar (ON). B= Bilateral stimulering vid kliniska inställningar (ON). H= Högersidig unilateral stimulering vid kliniska inställningar (ON). Rösttremorreducerande effekt vid kliniska inställningar Tjugosju deltagare hade rösttremor vid DBS OFF. Ett Wilcoxons Signed Ranks Test visade att rösttremor på gruppnivå var lägre vid DBS ON (M=211,47) jämfört med DBS OFF 6

(M=351,41), (Z= -3,532, p= 0,000). Det fanns stora individuella variationer i medelskattning av rösttremor vid såväl DBS OFF som DBS ON för de 27 deltagarna med rösttremor vid DBS OFF. Spridningen vid DBS OFF låg mellan position 114,0-714,50 och vid DBS ON låg mellan position 0,00-674,50. Av dessa 27 deltagare med rösttremor vid DBS OFF, fick 23 deltagare mindre rösttremor vid DBS ON varav 7 blev rösttremorfria. Fyra av de 27 deltagarna med rösttremor vid DBS OFF fick en icke signifikant ökning av rösttremor vid DBS ON (p= 0,068). Av de 11 deltagarna som var rösttremorfria vid DBS OFF, fick två en skillnad i rösttremor vid DBS ON (p= 0,180, Z=-1,342) som resulterade i att de hamnade över gränsen för rösttremor (Tabell 1). Vid DBS OFF låg medelvärdet på 78,5 ± SD 7,78 (position 73-84) och vid DBS ON låg medelvärdet på 126,62 ± SD 29,52 (position 102,75-144,5). Effekt av ökande strömstyrka vid DBS Zi Trettiosju av studiens 38 deltagare genomförde inspelningar vid DBS+. Av dessa 37 hade 32 deltagare vid minst ett tillfälle en medelskattning som låg över gränsen för rösttremor när DBS OFF och DBS+ undersöktes (Tabell 2). Stimuleringsnivå ON exkluderades ur analysen då deltagarnas kliniska inställningar skiljer sig åt. Av de 32 deltagarna hade 17 deltagare (53%) mest påtaglig rösttremor vid DBS OFF. I fem fall hade deltagarna minst påtaglig eller ingen rösttremor vid DBS OFF. Tretton (41%) av de 32 deltagarna hade rösttremor vid samtliga nivåer av ökande stimulering samt vid DBS OFF. Tre deltagare hade enbart rösttremor vid DBS OFF. Testet Univariate Analysis of Variance Test of Between Subjects-Effects av bedömarnas rösttremorbedömningar vid DBS OFF och DBS+ visade att det fanns faktorer som påverkar variabeln rösttremor. Både faktorn stimuleringsnivå (0,5-4,5V) påverkar variabeln rösttremor, F(9; 708453)= 2,99, p= 0,01, samt faktorn vilken deltagare som bedömdes, F(37; 8803168)= 2.14, p= 0,010. Det fanns även signifikant påverkan från interaktionen mellan stimulering och deltagare, F(178; 4465009)= 2,34, p<0,001, samt deltagare och bedömare, F(32; 1446195)= 9,35, p<0,001. 7

TABELL 2. Grad av rösttremor vid unilateral ökande styrka för deltagare med rösttremor vid DBS OFF och/eller DBS+ Deltagare Mer rösttremor Mindre rösttremor U1 0,5 3 4 OFF 1,5 2 1 4,5 3,5 2,5 U2 2,5 2 1 0,5 1,5 OFF U4 OFF 0,5 1,5 2 1 U6 OFF 2 1,5 3,5 1 4 2,5 3 0,5 U7 OFF 0,5 2 2,5 1,5 3 1 3,5 U8 2,5 3 1,5 1 0,5 2 OFF U9 OFF 0,5 1 2 1,5 2,5 U10 OFF 2 1,5 2,5 0,5 3 1 U13 2,5 2 1,5 4 0,5 3,5 1 OFF 3 U14 1 2,5 0,5 2 OFF 1,5 U15 1 0,5 OFF 2 1,5 2,5 3 U17 1,5 1 0,5 4 3,5 OFF 4,5 3 2,5 2 U18 2,5 0,5 2 4,5 3,5 1 4 3 OFF 1,5 U19 OFF 0,5 3 2,5 1 2 1,5 U20 OFF 1 1,5 0,5 2 U21 OFF 2 1,5 0,5 1 2,5 3 U22 2 1 OFF 3 2,5 0,5 1,5 3,5 U23 1 2 0,5 1,5 OFF U24 OFF 10 0,5 B1 0,5 OFF 1 2 1,5 B2 0,5 OFF 1 2 30 1,5 3,5 B4 OFF 2,5 0,5 2 1 1,5 B5 OFF 0,5 2 1 3 2,5 1,5 B6 1,5 1 2,5 2 0,5 OFF B7 0,5 1 2 1,5 OFF B8 OFF 1,5 0,5 2,5 1 2 B9 OFF 1 3 1,5 0,5 2,5 3,5 2 B10 OFF 1,5 2 2,5 0,5 3 4 1 4,5 3,5 B11 3,5 3 4 OFF 1 5 1,5 2,5 H1 OFF 1 2 1,5 0,5 H2 OFF 1,5 0,5 10 1,5 H3 OFF 0,5 1,5 1 3 2,5 2 4 3,5 Not. Voltstyrkans variationsområde är 0,5-4,5V. Fetmarkerade siffror representerar frånvaro av rösttremor. Trettiotre deltagare hade rösttremor vid minst en av stimuleringsnivåerna DBS OFF, DBS ON och/eller DBS+ (Tabell 3). Rösttremor förekom vid 75,3% av samtliga undersökta stimuleringsnivåer för dessa 33 deltagare. Tolv deltagare hade ingen rösttremor vid sina kliniska inställningar (36,36%). Stimuleringsnivåerna 1,5V (32,26%), 2,0V (26,67%), 3,5V (27,27%) samt 4,5V (25%) var de nivåer där procentuellt flest antal deltagare blev av med 8

sin rösttremor. Fem deltagare hade enbart en nivå där de blev rösttremorfria. Tabell 3. Rösttremorfria stimuleringsnivåer för de deltagare med rösttremor vid minst en stimuleringsnivå OFF ON 0,5V 1,0V 1,5V 2,0V 2,5V 3,0V 3,5V 4,0V 4,5V U1 U2 X x U3 U4 x x x x U6 x U7 x U8 U9 x x x x U10 x x U13 U14 U15 U17 U18 x x x x x x x x x x U19 U20 x x x x x U21 x U22 x x x x x U23 x x U24 B1 B2 B4 x x x B5 x x x x B6 x x x x B7 x x B8 x x x x x x B9 x x x B10 B11 x x H1 H2 x H3 x % 18,18% 36,36% 21,88% 21,88% 32,26% 26,67% 17,39% 22,22% 27,27% 12,50% 25% x = rösttremorfri stimuleringsnivå, gråmarkerad ruta = deltagaren genomförde inte stimuleringsnivån, % = procent deltagare som blir rösttremorfria vid aktuell nivå 9

Diskussion Förekomsten av rösttremor i studien är 71% (27 deltagare), en något högre siffra än vad tidigare studier har visat (Tallón-Barranco et al., 1997; Whaley et al., 2007). Prevalensen påverkas av vilken definition som används vid bedömning av rösttremor. Vissa studier bedömer all rytmisk påverkan på rösten till att vara rösttremor (Taha, Janszen, & Favre, 1999; Whaley et al., 2007) medan andra särskiljer rösttremor från tungtremor etc. (Louis, Borden, & Moskowitz, 2005). I vår studie bedömdes rösttremor som rytmiska fluktuationer i intensitet och/eller tonhöjd, detta oavsett om dessa fluktuationer orsakades av tremor i tunga, käke, stämband, etc. Studiens bedömningsmetod där stimuli kunde spelas upp flera gånger möjliggjorde att även subtil rösttremor kunde upptäckas, vilket troligen är en faktor som bidragit till den höga prevalensen. Hur rösttremor påverkas av DBS-stimulering undersöktes genom att jämföra påoch avslagen stimulering hos deltagarna. Tjugotre av 27 deltagare med rösttremor vid avslagen stimulering fick mindre rösttremor när stimuleringen var påslagen. Resultatet visar på en positiv förändring på gruppnivå trots att det finns skillnader på individnivå, något även tidigare studier har påvisat (Hägglund et al., 2016). Det går inte att garantera att DBS Zi har en positiv effekt på rösttremor då det var 4 deltagare som fick en högre grad av rösttremor vid DBS ON än vad de hade vid DBS OFF. Elektrisk stimulering i hjärnan kan med andra ord förvärra rösttremor för vissa individer. Det förekom även två fall där deltagare gick från att vara rösttremorfria vid DBS OFF till att få rösttremor vid DBS ON. Det är dock svårt att dra några större slutsatser av denna ökning, då den enbart gällde två deltagare. Dessa två deltagare låg dessutom nära men just under rösttremorgränsen vid DBS OFF, och just ovanför gränsen vid DBS ON. Det tyder på att rösttremor hos dessa två deltagare inte var framträdande. Elektrisk stimulering som orsakar rösttremor har även tidigare visat sig förekomma i enstaka fall vid DBS Zi (Hägglund et al., 2016). Effekten av ökande unilateral DBS-stimulering undersöktes genom att jämföra avslagen stimulering med ökande stimuleringsnivåer. Det var 37 deltagare som genomförde DBS+, varav 32 hade rösttremor vid minst en nivå (DBS OFF, DBS+). När graden av rösttremor vid DBS OFF jämförs med nivåerna vid DBS+ kunde man på gruppnivå se en positiv effekt av den ökande stimuleringen. Drygt hälften av deltagarna hade som minst rösttremor vid DBS+. Trots den positiva effekten stimuleringen hade på gruppnivå, fanns det dock individuella skillnader och alla deltagare reagerade inte positivt på DBS+. Det förekom 5 deltagare som hade högst grad av rösttremor vid DBS+ och minst eller ingen rösttremor vid DBS OFF. Det faktum att den ökande stimuleringen har olika effekt på deltagarnas grad av rösttremor gör att det inte går att finna någon brytpunkt, dvs. det finns inte någon specifik stimuleringsnivå vid vilken majoriteten av deltagarna får mindre rösttremor. Vid vilken stimuleringsnivå graden av rösttremor minskar är individuellt och tretton deltagare (41%) hade rösttremor vid nivåerna DBS OFF och DBS+. Detta resultat visar på att rösttremor tycks vara svårbehandlat. Det fanns dock nivåer där deltagare blev rösttremorfria. För att undersöka vid vilka nivåer flest antal deltagare blev rösttremorfria så jämfördes samtliga nivåer (DBS OFF, DBS ON, DBS+). Procentuellt blev flest antal deltagare (36,36%) rösttremorfria vid sina kliniska inställningar. Det visar på att den nivå som syftar till att vara mest effektiv mot kroppslig tremor även kan vara den nivå som är mest effektiv mot rösttremor. Den rösttremorreducerande effekten vid DBS+ är procentuellt störst vid 1,5V, 2,0V, 3,5V samt 4,5V då cirka en fjärdedel av deltagarna blev rösttremorfria vid respektive nivå. Voltstyrkan 1,5-2,0V överensstämmer med den voltystyrka mellan 1-3V som tidigare forskning har sett ge positiv effekt på kroppslig tremor överlag vid DBS i det bakre subtalamiska området (Murata et al., 2003). En voltstyrka över 3,6V undviks generellt av kliniker då bieffekter ökar (Kuncel & Grill, 2004; Murata et al., 2003). Det var få deltagare i studien som genomförde stimuleringsnivåerna mellan 3,0-4,5V, då de upplevde obehag och/eller de bieffekter som kan uppstå vid högre strömstyrka. Det blir därför svårt att dra några större slutsatser kring det faktum att 10

nivåerna 3,5V samt 4,5V procentuellt hade en relativt stor reducerande effekt på rösttremor (27,27% respektive 25%). Cirka en femtedel av deltagarna blev rösttremorfria vid 0,5V, 1,0V samt 3,0V. Det finns med andra ord ingen nivå som är optimal för majoriteten eller för ens hälften av deltagarna. Det faktum att det inte finns någon optimal nivå av stimuleringsstyrka och att den rösttremorreducerande effekten av DBS Zi varierar mellan individer kan förklaras av att deltagargruppen inte är homogen. Deltagarna varierar i ålder och de har varit sjuka olika länge och studier visar att tremor hos patienter med ET förvärras med tiden (Putzke et al., 2006). Att deltagargruppen inte är homogen påverkar inte analysen på individnivå, då deltagarnas inspelningar under bedömningen enbart jämfördes med varandra och inte med andra deltagares. Deltagarna var dock inte alltid konsekventa med sig själva när de höll ut de två vokalerna vid given stimuleringsnivå. Deltagarnas uthållna vokaler vid given stimuleringsnivå har en variation av bland annat mängd inandningsluft och grad av instabilitet. Dessa faktorer samt det faktum att rytmisk tremor kan upplevas genomgående vid ena vokalen men enbart i slutet av den andra, kan påverka skattad grad av rösttremor vid den givna stimuleringsnivån. Genom att i analysen utgå från medelvärden av samtliga bedömningar av skattad rösttremor har vi försökt att komma ifrån problematiken kring variationerna vid given stimuleringsnivå. Studiens rösttremorbedömningar påverkades signifikant av faktorer som exempelvis vilken stimuleringsnivå deltagaren fick och vilken deltagare det var som bedömdes. Vi kan dock inte uttala oss om påverkan från dessa faktorer gav en högre eller lägre skattning av rösttremor. Det faktum att den ena bedömaren hade en låg intra-reliabilitet (0,380) påverkar bedömningens tillförlitlighet. Intra-reliabiliteten hos den andre bedömaren var emellertid väldigt hög (0,909) och skillnaderna i intra-reliabilitet mellan bedömarna tror vi kan bero på att det var ett lågt antal deltagare som bedömdes om. Det är större sannolikhet att en bedömare skattade inspelningar hos rösttremorfria deltagare till att vara rösttremorfria vid två separata tillfällen än att denne graderade mängd rösttremor likvärdigt vid båda tillfällena. Det faktum att intra-samstämmigheten skiljer sig åt mellan de båda bedömarna tyder även på att rösttremor kan vara svårbedömt. Låg reliabilitet i perceptuella bedömningar av röstkvalitet är en brist i många studier (Kreiman et al., 1993). En bedömares uppfattning av röstkvalitet är i hög grad subjektiv och lyssnare utgår ofta från en egen, inre standard vid perceptuella bedömningar (Kreiman, Gerratt, Precoda, & Berke, 1992). I syfte att öka samstämmigheten mellan bedömarna i denna studie, användes programmet VISOR (Granqvist, 2003) tillsammans med ankarstimuli (Awan & Lawson, 2009; Chan & Yiu, 2002; Eadie & Baylor, 2006). Dessutom genomfördes en gemensam övning i att bedöma rösttremor innan studien vilken gav bedömarna tillfälle att lyssna på olika typer av rösttremor. Bedömarna genomförde även en övning i att särskilja rösttremor från instabilitet och andra röstparametrar. De medvetna metodologiska val som gjordes för att öka reliabiliteten i bedömningarna fick till följd att inter-bedömarsamstämmigheten var på en acceptabel nivå, om än något låg (0,680). En förklaring till att samstämmigheten inte blev högre kan bero på att det kan vara svårt för lyssnare att inte låta andra röstparametrar påverka bedömningen av en specifik röstparameter (Kreiman & Gerratt, 1998; Kreiman et al., 2007). Det betyder att exempelvis instabilitet kan ha påverkat bedömarna olika mycket från fall till fall. Både studiens ankare och ett flertal av deltagarnas röster har förekomst av instabilitet, vilket av bedömarna stundvis upplevdes svårt att helt separera från rytmisk rösttremor. För att öka inter-samstämmigheten hade fler ankare kunnat användas (Gerratt, Kreiman, Antonanzas-Barroso, & Berke, 1993). Önskvärt är också att använda ankare med syntetisk talsignal istället för ankare med naturlig röst (Chan & Yiu, 2002). Det finns i dagsläget inte en ensam specifik parameter i röstkvalitet som visar rösttremor (Gamboa et al., 1998) vilket är anledningen till att vi inte valt att skapa och använda syntetiska talsignaler som ankare i vår studie. 11

Framtida forskning Vid fortsatta studier inom området bör varje bedömare bedöma inspelningarna fler antal gånger såväl vid bedömning som vid uträkning av reliabilitet för att få ett mer tillförlitligt underlag. Även antalet inspelningar vid varje nivå bör utökas för att kompensera för den variation som uppstår inom en deltagare. Det vore önskvärt att utveckla bedömningsmetoden så att det blir möjligt att perceptuellt separera och bedöma flera röstparametrar samtidigt, exempelvis både rösttremor och instabilitet. I framtida studier skulle det vara intressant att se hur rösttremor korrelerar med övrig tremor i kroppen vid ökande stimuleringsnivåer, då målet med DBS Zi är en positiv effekt på tremor överlag, inte specifikt på rösttremor. Korrelerar grad av rösttremor med reducerad mängd tremor i kroppen? Finns det någon koppling mellan källan till rösttremor och DBS-behandlingens effekt? Det vore även intressant att inkludera patientens subjektiva röstbesvär vid de olika stimuleringsnivåerna. Överensstämmer patienternas subjektiva röstbesvär med perceptuellt bedömd grad av rösttremor? Hur uppfattas rösttremor i spontantal vid ökande stimuleringsnivåer? Det är viktigt att fortsätta undersöka hur rösttremor hos patienter med essentiell tremor påverkas av ökande stimuleringsstyrka av DBS Zi då det finns begränsad forskning inom området. Slutsatser På gruppnivå har DBS Zi en positiv effekt på rösttremor hos deltagarna med essentiell tremor. Den individuella variationen är dock påtaglig, vilket gör att man inte på förhand kan uttala sig om huruvida en individ kommer att få reducerad rösttremor av DBS Zi. Den stimuleringsnivå där procentuellt flest antal deltagare blir rösttremorfria är vid deras kliniska inställningar. Det finns inte någon ökande unilateral stimuleringsnivå som är optimal för majoriteten av studiens deltagare, men procentuellt blir cirka en fjärdedel rösttremorfria vid respektive nivå 1,5V, 2,0V, 3,5V och 4,5V. Den interna reliabiliteten varierar mellan studiens bedömare, vilket indikerar att rösttremor är svårbedömt. Av studiens deltagare bedömdes 71% ha rösttremor. 12

Referenser Anderson, T. R., Hu, B., Iremonger, K., & Kiss, Z. H. (2006). Selective attenuation of afferent synaptic transmission as a mechanism of thalamic deep brain stimulationinduced tremor arrest. Journal of Neuroscience, 26(3), 841-850. Awan, S. N., & Lawson, L. L. (2009). The effect of anchor modality on the reliability of vocal severity ratings. Journal of Voice, 23(3), 341-352. Baizabal-Carvallo, J. F., Kagnoff, M. N., Jimenez-Shahed, J., Fekete, R., & Jankovic, J. (2014). The safety and efficacy of thalamic deep brain stimulation in essential tremor: 10 years and beyond. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 85(5), 567-572. Barbe, M. T., Liebhart, L., Runge, M., Deyng, J., Florin, E., Wojtecki, L.,... Maarouf, M. (2011). Deep brain stimulation of the ventral intermediate nucleus in patients with essential tremor: stimulation below intercommissural line is more efficient but equally effective as stimulation above. Experimental neurology, 230(1), 131-137. Blomstedt, P., Hariz, G. M., Hariz, M. I., & Koskinen, L. O. (2007). Thalamic deep brain stimulation in the treatment of essential tremor: a long-term follow-up. British journal of neurosurgery, 21(5), 504-509. Blomstedt, P., Sandvik, U., Hariz, M. I., Fytagoridis, A., Forsgren, L., Hariz, G. M., & Koskinen, L. O. D. (2011). Influence of age, gender and severity of tremor on outcome after thalamic and subthalamic DBS for essential tremor. Parkinsonism & related disorders, 17(8), 617-620. Brennan, K. C., Jurewicz, E. C., Ford, B., Pullman, S. L., & Louis, E. D. (2002). Is essential tremor predominantly a kinetic or a postural tremor? A clinical and electrophysiological study. Movement disorders, 17(2), 313-316. Brown, J. R., & Simonson, J. (1963). Organic voice tremor. A tremor of phonation. Neurology, 13, 520-525. Chan, K. M., & Yiu, E. M. (2002). The effect of anchors and training on the reliability of perceptual voice evaluation. Journal of Speech, Language, and Hearing Research, 45(1), 111-126. Dembek, T. A., Barbe, M. T., Åström, M., Hoevels, M., Visser-Vandewalle, V., Fink, G. R., & Timmermann, L. (2017). Probabilistic mapping of deep brain stimulation effects in essential tremor. NeuroImage: Clinical, 13, 164-173. Deuschl, G., Bain, P., & Brin, M. (1998). Consensus statement of the movement disorder society on tremor. Movement Disorders, 13(S3), 2-23. Deuschl, G., Raethjen, J., Hellriegel, H., & Elble, R. (2011). Treatment of patients with essential tremor. The Lancet Neurology, 10(2), 148-161. Eadie, T. L., & Baylor, C. R. (2006). The effect of perceptual training on inexperienced listeners' judgments of dysphonic voice. Journal of voice, 20(4), 527-544. Elble, R., Comella, C., Fahn, S., Hallett, M., Jankovic, J., Juncos, J. L.,... Sethi, K. (2012). Reliability of a new scale for essential tremor. Movement Disorders, 27(12), 1567-1569. 13

Fahn, S., Tolosa, E., & Marín, C. (1993). Clinical rating scale for tremor. Parkinson s disease and movement disorders. Baltimore: Williams and Wilkins, 271-280. Flora, E. D., Perera, C. L., Cameron, A. L., & Maddern, G. J. (2010). Deep brain stimulation for essential tremor: a systematic review. Movement Disorders, 25(11), 1550-1559. Fytagoridis, A., Sandvik, U., Åström, M., Bergenheim, T., & Blomstedt, P. (2011). Long term follow-up of deep brain stimulation of the caudal zona incerta for essential tremor. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 83(3), 258-262. Gamboa, J., Jiménez-Jiménez, F. J., Nieto, A., Cobeta, I., Vegas, A., Ortí-Pareja, M.,... García-Albea, E. (1998). Acoustic voice analysis in patients with essential tremor. Journal of Voice, 12(4), 444-452. Gillivan-Murphy, P., & Miller, N. (2011). Voice tremor: what we know and what we do not know. Current opinion in otolaryngology & head and neck surgery, 19(3), 155-159. Granqvist, S. (1996). Enhancements to the Visual Analogue Scale, VAS, for listening tests. Speech Music and Hearing Quarterly Progress and Status Report, 4. Granqvist, S. (2003). The visual sort and rate method for perceptual evaluation in listening tests. Logopedics Phoniatrics Vocology, 28(3), 109-116. Gerratt, B. R., Kreiman, J., Antonanzas-Barroso, N., & Berke, G. S. (1993). Comparing internal and external standards in voice quality judgments. Journal of Speech, Language, and Hearing Research, 36(1), 14-20. Hertegård, S., Granqvist, S., & Lindestad, P. Å. (2000). Botulinum toxin injections for essential voice tremor. Annals of Otology, Rhinology & Laryngology, 109(2), 204-209. Hägglund, P., Sandström, L., Blomstedt, P., & Karlsson, F. (2016). Voice tremor in patients with essential tremor: Effects of deep brain stimulation of caudal zona incerta. Journal of Voice, 30(2), 228-233. Kreiman, J., Gerratt, B. R., Precoda, K., & Berke, G. S. (1992). Individual differences in voice quality perception. Journal of Speech, Language, and Hearing Research, 35(3), 512-520. Kreiman, J., Gerratt, B. R., Kempster, G. B., Erman, A., & Berke, G. S. (1993). Perceptual Evaluation of Voice QualityReview, Tutorial, and a Framework for Future Research. Journal of Speech, Language, and Hearing Research, 36(1), 21-40. Kreiman, J., Gerratt, B. R., & Ito, M. (2007). When and why listeners disagree in voice quality assessment tasks a. The Journal of the Acoustical Society of America, 122(4), 2354-2364. Kuncel, A. M., & Grill, W. M. (2004). Selection of stimulus parameters for deep brain stimulation. Clinical neurophysiology, 115(11), 2431-2441. Larson, P. S. (2014). Deep brain stimulation for movement disorders. Neurotherapeutics, 11(3), 465-474. Limousin, P., Speelman, J. D., Gielen, F., & Janssens, M. (1999). Multicentre European study of thalamic stimulation in parkinsonian and essential tremor. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 66(3), 289-296. 14

Louis, E. D. (2005). Essential tremor. The Lancet Neurology, 4(2), 100-110. Louis, E. D., Borden, S., & Moskowitz, C. B. (2005). Essential tremor centralized brain repository: diagnostic validity and clinical characteristics of a highly selected group of essential tremor cases. Movement disorders, 20(10), 1361-1365. Louis, E. D., & Ferreira, J. J. (2010). How common is the most common adult movement disorder? Update on the worldwide prevalence of essential tremor. Movement Disorders, 25(5), 534-541. Lyons, K. E., & Pahwa, R. (2008). Deep brain stimulation and tremor. Neurotherapeutics, 5(2), 331-338. Lyons, K. E., Pahwa, R., Comella, C. L., Eisa, M. S., Elble, R. J., Fahn, S.,... Sethi, K. D. (2003). Benefits and risks of pharmacological treatments for essential tremor. Drug safety, 26(7), 461-481. Merati, A. L., & Bielamowicz, S. A. (2006). Textbook of laryngology. San Diego, CA: Plural Publishing. Murata, J. I., Kitagawa, M., Uesugi, H., Saito, H., Iwasaki, Y., Kikuchi, S.,... Sawamura, Y. (2003). Electrical stimulation of the posterior subthalamic area for the treatment of intractable proximal tremor. Journal of neurosurgery, 99(4), 708-715. Oates, J. (2009). Auditory-perceptual evaluation of disordered voice quality. Folia Phoniatrica et Logopaedica, 61(1), 49-56. Ondo, W., Jankovic, J., Schwartz, K., Almaguer, M., & Simpson, R. K. (1998). Unilateral thalamic deep brain stimulation for refractory essential tremor and Parkinson's disease tremor. Neurology, 51(4), 1063-1069. O suilleabhain, P. E., Frawley, W., Giller, C., & Dewey, R. B. (2003). Tremor response to polarity, voltage, pulsewidth and frequency of thalamic stimulation. Neurology, 60(5), 786-790. Pahwa, R., Lyons, K. E., Wilkinson, S. B., Simpson Jr, R. K., Ondo, W. G., Tarsy, D.,... Jankovic, J. (2006). Long-term evaluation of deep brain stimulation of the thalamus. Journal of neurosurgery, 104(4), 506-512. Pahwa, R., Lyons, K. E., Wilkinson, S. B., Tröster, A. I., Overman, J., Kieltyka, J., & Koller, W. C. (2001). Comparison of thalamotomy to deep brain stimulation of the thalamus in essential tremor. Movement disorders, 16(1), 140-143. Plaha, P., Javed, S., Agombar, D., O'Farrell, G., Khan, S., Whone, A., & Gill, S. (2011). Bilateral caudal zona incerta nucleus stimulation for essential tremor: outcome and quality of life. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 82(8), 899-904. Putzke, J. D., Uitti, R. J., Obwegeser, A. A., Wszolek, Z. K., & Wharen, R. E. (2005). Bilateral thalamic deep brain stimulation: midline tremor control. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 76(5), 684-690. Putzke, J. D., Whaley, N. R., Baba, Y., Wszolek, Z. K., & Uitti, R. J. (2006). Essential tremor: predictors of disease progression in a clinical cohort. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 77(11), 1235-1237. 15

Sandvik, U., Koskinen, L. O., Lundquist, A., & Blomstedt, P. (2012). Thalamic and subthalamic deep brain stimulation for essential tremor: where is the optimal target?. Neurosurgery, 70(4), 840-846. Schuurman, P. R., Bosch, D. A., Bossuyt, P. M., Bonsel, G. J., Van Someren, E. J., De Bie, R. M.,... Speelman, J. D. (2000). A comparison of continuous thalamic stimulation and thalamotomy for suppression of severe tremor. New England Journal of Medicine, 342(7), 461-468. Sulica, L., & Louis, E. D. (2010). Clinical characteristics of essential voice tremor: a study of 34 cases. The Laryngoscope, 120(3), 516-528. Taha, J. M., Janszen, M. A., & Favre, J. (1999). Thalamic deep brain stimulation for the treatment of head, voice, and bilateral limb tremor. Journal of neurosurgery, 91(1), 68-72. Tallón-Barranco, A., Vázquez, A., Jiménez-Jiménez, F. J., Ortí-Pareja, M., Gasalla, T., Cabrera-Valdivia, F.,... Molina, J. A. (1997). Clinical features of essential tremor seen in neurology practice: a study of 357 patients. Parkinsonism & related disorders, 3(4), 187-190. Tasker, R. R. (1998). Deep brain stimulation is preferable to thalamotomy for tremor suppression. Surgical neurology, 49(2), 145-153. Zesiewicz, T. A., Elble, R., Louis, E. D., Hauser, R. A., Sullivan, K. L., Dewey, R. B.,... Weiner, W. J. (2005). Practice parameter: therapies for essential tremor report of the quality standards subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 64(12), 2008-2020. Warrick, P., Dromey, C., Irish, J. C., Durkin, L., Pakiam, A., & Lang, A. (2000). Botulinum toxin for essential tremor of the voice with multiple anatomical sites of tremor: a crossover design study of unilateral versus bilateral injection. The Laryngoscope, 110(8), 1366-1374. Whaley, N. R., Putzke, J. D., Baba, Y., Wszolek, Z. K., & Uitti, R. J. (2007). Essential tremor: phenotypic expression in a clinical cohort. Parkinsonism & related disorders, 13(6), 333-339. Whitehill, T. L., Lee, A. S., & Chun, J. C. (2002). Direct magnitude estimation and interval scaling of hypernasality. Journal of Speech, Language, and Hearing Research, 45(1), 80-88. Wuyts, F. L., De Bodt, M. S., & Van de Heyning, P. H. (1999). Is the reliability of a visual analog scale higher than an ordinal scale? An experiment with the GRBAS scale for the perceptual evaluation of dysphonia. Journal of voice, 13(4), 508-517. 16