Utredning av bindvävssjukdom hos patienter med aortaaneurysm och dissektion -en retrospektiv kohortstudie. Version 2

Utredning av bindvävssjukdom hos patienter med aortaaneurysm och dissektion -en retrospektiv kohortstudie Version 2 Örebro Universitet Läkarprogrammet C-uppsats, 15 HP Maj 2018 Författare: Fanny Lindedahl Handledare: Örjan Friberg, Överläkare Kärl-Thoraxkliniken USÖ, Örebro, Sverige

Abstrakt Bakgrund: Aortaaneurysm och dissektioner kan ha olika etiologi och olika lokalisationer har olika samband med en viss etiologi. I denna studie har jag fokuserat på thorakala aortaaneurysm och dissektioner. Etiologierna kan grovt delas in i hypertoni/ aterosklerosorsakad aortasjukdom eller ha bindvävssjukdom som grund. En bikuspid klaff kan påverka flödesdynamiken i aorta och föranleda aneurysm- och/eller dissektionsbildning. Syfte: Att undersöka hur många patienter (yngre än 65 år) med misstänkt bindvävssjukdom, som utreds för bindvävssjukdom efter aortasjukdom. Metod: En retrospektiv kohortstudie gjordes på patienter som genomgått operation för thorakalt aortaaneurysm och dissektioner vid Universitetssjukhuset Örebro, USÖ åren 2006 2017, uppdelat i tre tidsperioder. Totalt granskades och bedömdes 154 journaler samt DT thorax/ bukaorta. Skattning av aterosklerosgraden gjorde jag ett försök att göra på basis av DT-bilderna och sedan lade jag upp ett poängsystem för att kunna beräkna, ifall man skulle ha missänkt bindvävssjukdom eller om genesen var hypertoni och/eller ateroskleros. Resultat: Fler genetiska utredningar gjordes under tidsperiod 3 jämfört med tidsperiod 1. Medelåldern hos patienterna med bikuspid klaff var lägre än medelåldern hos dem med trikuspid klaff. Slutsats: I utredningsfrekvens för bindvävssjukdom ses en blygsam skillnad som orsak till aortaaneurysm och dissektion under åren 2006 2017 på Kärl-Thoraxkliniken USÖ. En ökad misstanke om bindvävssjukdom som möjlig orsak till aortaaneurysm eller dissektion är något som kunde ses. Nyckelord: aortaaneurysm, aortadissektion, bindvävssjukdom, Marfans syndrom, Ehlers Danlos syndrom, kaskadtestning

Förkortningar AAA abdominellt aortaaneurysm BAV bikuspid aortaklaff DT datortomografi EDS Ehlers Danlos syndrom FBN1 Humant fibrillin 1-gen FTAAD familjärt thorakalt aortaaneurysm och dissektion IA intrakraniellt aneurysm LDS Loeys-Dietz syndrom MFS Marfans syndrom MRT magnetisk resonanstomografi TAA thorakalt aortaaneurysm TAAD thorakalt aortaaneurysm och dissektion TGF transforming growth factor TS Turners syndrom

Innehållsförteckning Bakgrund... 5 Aortaaneurysm och -dissektion... 5 Aortaaneurysm... 5 Thorakalt aortaaneurysm... 6 Aortadissektion... 6 Familjär aortasjukdom... 6 Genetiska syndrom... 7 Marfans syndrom... 7 Loeys-Dietz syndrom... 8 Ehlers Danlos typ IV... 8 Turners syndrom... 8 Bikuspid aortaklaff... 9 Utredning... 9 Syfte... 10 Material och metoder... 10 Studiedesign och studiematerial... 10 Statistik... 12 Etiskt övervägande... 12 Resultat... 13 Studiepopulationen... 13 Andelen BAV samt aneurysm och dissektioner... 13 Ärftlighetsanamnes... 14 Utredningsfrekvens... 15 Åldrar... 13 Diskussion... 17 Slutsats... 20 Särskilt tack... 20 Referenser... 21

Bakgrund Aortaaneurysm och -dissektion Ett aneurysm är en lokaliserad avvikande vidgning av ett kärl eller hjärtat. En dissektion uppstår när blodet finns mellan aortas lager, som ett inre hematom i kärlväggen (medialagret). Dissektionen kan orsaka vidgning i aorta, men man ska undvika att använda begreppet dissekerande aneurysm, eftersom en dissektion kan finnas utan dilatation. Både äkta, falska aneurysm och dissektioner i aorta kan rupturera med livshotande konsekvenser. Viktiga riskfaktorer predisponerande till aneurysm och dissektioner är hypertoni samt ateroskleros. Hypertoni anses oftare kopplat till ascendensaneurysm medan ateroskleros oftare kopplas till abdominellt aortaaneurysm (AAA). Genetiska sjukdomar har även de påverkan på aorta. De delas in i syndrom och familjär aortasjukdom [1]. Aortaaneurysm Antingen är aneurysmet kongenitalt eller förvärvat. Äkta aneurysm definieras med en intakt kärlvägg medan det i falska aneurysm/pseudoaneurysm har bildats ett extravaskulärt hematom. Kärlväggen är inte intakt, men extravaskulär bindväv förhindrar ruptur. Aneurysm delas in i spolformade och säckformiga. Gradvis och över flera år sker den typiska aneurysmbildningen. Säckformiga aneurysm mäter 5-20 cm medan de spolformade beskrivs som dilatation över ett längre segment i aorta (upp till 20 cm). Åldern för aneurysm (alla lokalisationer) är inte fullt bestämd i och med att det finns ett stort mörkertal. Aneurysmet kan vara asymtomatiskt hela livet [2]. AAA finns oftast hos äldre än 50-åringar [1] och är klart vanligare än thorakalt aneurysm, som kan finnas hos yngre. Prognosen är beroende av aneurysmets storlek och lokalisation. Ett AAA som är mindre än 5 cm kommer troligtvis inte rupturera. Om aneurysmet däremot överstiger 7 cm spricker det i tre av fyra fall inom fem år, ifall patienten inte genomgår operation. Överlevnadsutsikterna är desamma som för normalbefolkningen hos den opererade, förutsatt att det inte även föreligger en hjärtsjukdom hos patienten. Livshotande blödning, otillräcklig blodtillförsel till hjärtmuskeln och tarmen, njursvikt, hjärninfarkt utgör komplikationer till aneurysm [2]. Det är visat att aortaaneurysm har koppling till förekomst av aneurysm i andra lokalisationer: intrakraniella aneurysm (IA) beskrivs i en studie från Seoul, Syd-Korea [3]. Även förekomst av IA högre grad hos dem med thorakalt aortaaneurysm (TAA) än i 5

normalbefolkningen har visats av RJ Rahme et al. [4]. Vid Loeys-Dietz syndrom (LDS) kan aneurysmbildning ses i multipla kärl [5]. I min uppsats har jag fokuserat på thorakala aortaaneurysm. Thorakalt aortaaneurysm TAA och AAA har delvis skiljda etiologier. Ateroskleros är den mest förekommande orsaken till TAA, men är vanligare vid AAA. Genetiska orsaker är nämnda syndrom (se nedan) medan förvärvade orsaker är arterit, syfilis och trauma. Aorta ascendens-aneurysm är de vanligaste (40-60%) bland TAA, förekomsten i descendens är 35%, för arcus aortae och thorakoabdominella aorta 10% i båda fallen. Ofta är TAA asymtomatiskt, uppskattat tom. 95% av fallen [6]. Akuta eller kroniska thorax/bröst-smärtor, symtom från esofagus (tryck ledande till dysfagi, kräkning), symtom på grund av tryck på n. recurrens eller vena cava. Andra symtom kan uppkomma till följd av tryck på ryggmärgen eller spinala artärer (parapares/paraplegi), nedbrytning av angränsande strukturer kan orsaka symtom (gastro intestinell-blödning, hematemes och hemoptys) [7]. Aortadissektion Grovt delas etiologin för dissektion in i två huvudgrupper: män mellan 40 och 60 år med hypertoni (fler än i 90% av fallen) och yngre vuxna som har bindvävssjukdom som involverar aorta. Aortadissektioner delas in i två grupper: typ A och typ B. Typ A är vanligare, lokaliseras i ascendens och kan sträcka sig olika långt distalt. I en typ B-dissektion är aorta ascendens inte dissekerad. Vanligast dödsorsak vid dissektion är rupturerad dissektion där blödning sker i antingen pericardiet, pleurautrymmet eller peritoneum. Kliniska tecken för dissektion är plötslig kraftig smärta, med lokalisation där dissektionen finns: typ B dissektionssmärta strålar bakåt mot ryggen, medan typ A oftast initialt gör ont i bröstet och, ifall dissektionen sprider sig distalt, även i ryggen. Förväxling med hjärtinfarkt kan göras på basis av smärtan [8]. Familjär aortasjukdom Familjär aortasjukdom (inklusive familjära aortaaneurysm och -dissektioner) innebär att två eller flera i en familj (oftast 1:a eller 2:a gradssläktingar) blivit drabbade. Även att 6

aortasjukdomen bedöms som icke-aterosklerotisk krävs, och därmed noggrann granskning av utlåtanden från ekokardiografi, röntgen, journaler eller obduktion [9]. Ärftlighetsgången är vanligen autosomalt dominant med lägre penetrans främst hos kvinnor och individer med variabel expression [10]. Gener som har blivit identifierade står för 20% av familjärt thorakalt aortaaneurysm och dissektion (FTAAD) (2014) [11,12]. Åldern hos patienter med familjehistoria med thorakalt aortaaneurysm och dissektion (TAAD) är högre än hos patienter med Marfans syndrom (MFS) eller LDS men lägre än hos dem med sporadiska aneurysm och dissektioner [10]. Hos 30% av dem som har ärftlig thorakal aortasjukdom och ej MFS-diagnos eller annan bindvävssjukdom har man funnit något gen-locus (patogen variant) som orsakar hereditär thorakal aortadissektion [13]. Genetiska syndrom De genetiska syndromen ligger som orsak till 5% av thorakala aortaaneurysm. Vid syndromen kan vissa yttre stigmata ses kliniskt [6]. Vid till exempel MFS är förekomsten av dissektion (hela aorta) över 50 % vid 60-årsåldern [14]. Mätning av aorta är viktigt vid de genetiska syndromen [12,14,15]. Marfans syndrom Marfans syndrom beskrivs som autosomalt dominant med hög penetrans med varierande fenotypisk expression. Progressiviteten (dilatation av aorta ascendens och progredierande till dissektion eller aneurysmruptur) är associerad med den fenotypiska expressionen. Kontroller med datortomografi (DT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT/MRI) görs på patienten från födseln eller från och med tiden för upptäckt aneurysm/dissektion [11]. Ca 25% har inte familjehistoria med syndromet och i dem har en nymutation skett. Humant fibrillin 1-genen (FBN1) är en av de möjligen muterade generna vid MFS. 600 mutationer är kända idag. Endast 12% av mutationerna är desamma hos individer som inte är släkt, vilket gör det mer komplext att endast använda mutationsscreening vid diagnossättning. Ett annat lokus är MSF2-genen (septin 9), som orsakas av mutation i Transforming Growth Factor (TGF)-receptor typ II och kan överlappa med LDS i det fenotypiska uttrycket. Primärt är kriterierna för MFS grundade på kliniska fynd i de olika organsystemen som påverkas av syndromet, familjehistoria och FBN1-mutationsfynd. Hos dessa patienter är predispositionen för TAA och/eller dissektion hög. Så gott som alla har under sin livstid tecken på någon aortasjukdom. De flesta patienter med syndromet får dilatation av aorta ascendens och en mindre andel presenterar med typ B 7

dissektion och liten andel med AAA. Klaffsjukdom, primär mitralisklaffprolaps och regurgitation är andra kardiovaskulära yttringar [12]. Loeys-Dietz syndrom Patienter med Loeys-Dietz syndrom har en mutation i TGF- receptor typ I eller II:s gener, bekräftas med mutationsanalys av generna. Arteriell slingrighet och aneurysm, hypertelorism och uvula bifida eller gomspalt, uvula med bred bas eller tydligt veck är karaktäristiska för sjukdomen. Andra karaktäristika är övertänjbar och/eller skör hud [16] skelett som vid MFS, duraektasi, kraniosynostoser, ledöverrörlighet, atrioseptal defekt, försenad utveckling, cervikal kotpelare abnormalitet, maxillär hypoplasi, retrognati samt blå sklera. Kärlpåverkan vid syndromet är aggressivt; flesta patienter har rotaortaaneurysm (98%) som kan leda till ruptur och medellivslängden är 26 år. Även andra kärl blir dilaterade vid syndromet (53%) och detta föranleder en rekommendation om årlig MRT (cerebrovaskulär och pelvis cirkulation). Ekokardiografi mäter inre diametern i aorta och används vid utvärdering av operationsindikation [12]. Ehlers Danlos typ IV Vaskulär form av Ehlers Danlos syndrom (EDS) presenteras med hematom, genomskinlig och ömtålig hud, karaktäristiska ansiktsdrag, ruptur av kärl, intestinalkanal eller uterus. Arteriella rupturerna innebär en kortare förväntad livslängd (median 48 år), samt oupptäckta och odokumenterade aneurysm. Kirurgi är möjlig vid livshotande tillstånd (ruptur och dissektion), men hög blödningsbenägenhet, skör vävnad och otillräcklig sårläkning kan göra den kirurgiska rekonstruktionen komplicerad. Patienter med EDS som är gravida presenterar ofta med ruptur av gravida uterus och kärlruptur vid förlossning eller i postpartum-perioden. Studie av DNA samt protein som visar defekt kollagen typ III (COL3A1-genen), står som bas för diagnosen. [12] Turners syndrom Kortvuxenhet, medfödda hjärtfel, aorta-missbildningar och metabola som hormonella variationer ledande till obesitas, hyperlipidemi, försämrad glukostolerans och ovariell svikt ses hos Turners syndrom (TS) patienter. 75% av patienterna med TS har abnormalitet i kardiovaskulär anatomi, 30% har en bikuspid aortaklaff och 12% aortakoarktation (koarktationen upptäcks ofta i barndomen). Koarkationen i aorta orsakar hypertoni och brachiofemoral delay [17]. Hos 30% ses elongation av arcus transversus och 33% har aorta-dilatation (oftast i aortaroten) [18]. Flesta 8

dissektioner hos TS-patienter sker hos dem med predisponerande faktorer (exempelvis bikuspid aortaklaff) [19]. En 100-faldigt ökad risk föreligger hos TS patienter jämfört med kvinnor utan TS att insjukna i aortasjukdom (aortaaneurysm och dissektion) [20]. Monosomi i könskromosomen X orsakar TS (karyotypen 45X0), medfödda aortamalformationer associeras oftast med karyotypen 45,X [21]. Kliniska tecken och cytogena analyser är bas för diagnosen [15]. Bikuspid aortaklaff Medfödd bikuspid aortaklaff (BAV) är inom kardiovaskulära missbildningar den vanligaste. Den finns hos 1-2% av hela populationen samt är en riskfaktor för utveckling av aortaaneurysm och dissektion [22,23]. Fler män än kvinnor har BAV, kvot 4:1 [24,25]. Presentation av BAV ses som stenos, insufficiens eller som en blandning av dessa. Hur sjukdomen presenteras har det setts koppling till klaffkusparnas fusionssätt, flödesdynamiken i aorta samt ålder; i den äldre populationen finns aortastenos hos 75% medan insufficiens är interventionsindikation i 13-16% av fallen [26,27]. I spädbarn är aortastenos (80-95%) mycket vanligare än insufficiens (patienter med BAV eller monokuspid klaff) [28,29]. Vaskulär matrixombildning på grund av defekta bindvävskomponenter (elastin, fibrillin) och ökad frisättning av matrixmetalloproteinaser är orsaken till aortasjukdom samtidigt med BAV. Detta beskrivs som liknande MFS [30,31]. NOTCH1, ACTA2 och TGF- β2 och FBN1 är, bland andra gener, kända och som kopplas till BAV och komplikationer i aorta. Generna, exkluderat NOTCH1, har misstänkts som förväxlingsfaktorer i samband med samsjuklighet [32]. Utredning Riktlinjer hjälper till att få fram behandling och uppföljning som är fördelaktig och säker för patienten. Även med tanke på kostnadseffektivitet är riktlinjer framtagna. I de amerikanska riktlinjerna (2010) har bakgrundsanamnes dokumenterats samt komorbiditet, patient-urval och val av undersökningsmetoder tagits i beaktande. Information om effektivitet och kliniska resultat har varit främsta fokus, men även kostnadseffektivitet har stått som grund för framtagning av riktlinjer [12]. För den praktiserande läkaren är riktlinjer ett stöd och hjälp i beslutsfattandet. Det yttersta ansvaret tillskrivs alltid läkaren och beslutsfattandet ska vara ändamålsenligt och 9

noggrant tillämpat den specifika patienten [11]. Läkare från olika specialitetsinriktningar (genetik, kardiologi, radiologi, hjärt- och kärlkirurgi) har gjort samarbete för framtagning av de Europeiska riktlinjerna (2014) [15]. Kärl-Thoraxkliniken, Universitetssjukhuset Örebro (USÖ), arbetar enligt riktlinjerna från College of Cardiology Foundation American Heart Association (ASSF/AHA Guidelines, USA) och European Society of Cardiology (ESC Guidelines, Europa). Det är viktigt att utvärdera ifall många patienter som har ett genetiskt syndrom förblir outredda eller om kliniken har blivit bättre på att utreda fler patienter med misstänkt ärftlighet (januari 2006 till december 2017). Enligt läkartidningen har MFS överdiagnostiserats och de ovanliga bindvävssyndromen försummats i sjukvården [33]. Denna rapport skrivs med denna bakgrund i åtanke. Riktlinje för dem utan bindvävssjukdom, FTAAD eller BAV är operation vid 5,5 cm och 6,5 cm för aorta ascendens respektive aorta descendens [34]. Syfte Frågeställning Hur många patienter (yngre än 65 år) utreds för bindvävssjukdom efter aortasjukdom åren 2006 2017? Har fler med misstänkt bindvävssjukdom blivit utredda? Vilka diagnoser finns bland de utredda? Hypotes Fler patienter har blivit utredda för genetiska syndrom (MFS, EDS IV, LDS, TS) närmare åren innan och året 2017 jämfört med år 2006 och början av tidsperioden. Nollhypotes Antalet patienter, som blivit utredda för genetiska syndrom (MFS, EDS IV, LDS, TS), har inte blivit fler åren innan och inklusive år 2017 jämfört med år 2006 och början av tidsperioden. Material och metoder Studiedesign och studiematerial Detta är en retrospektiv kohortstudie. Inklusion skedde med hjälp av sökning i Carath 180212 (presentation i figur 1). Kohorten bestod av patienter yngre än 65 år ( 64 år), som opererats för aortaaneurysm eller dissektion under perioden 2006-01-01 till 2017-12-31. 10

194 patienter inkluderas totalt. Av dem saknades DT-bild/ dubblett/ använt annan bildmetodik (MRT/ ekokardiografi) hos 40 stk. Totalt ingick då: 154 stycken. Dessa patienter delades in i 3 tidsperioder: åren 2006-2009; 2010-2013 samt 2014-2017 och respektive grupp omfattar 52, 51 och 51 patienter. Journaler och DT-bilder (innan patienten opererats för sin aortasjukdom) inom Klinisk Portal på USÖ, granskades på ett strukturerat sätt. Följande uppgifter dokumenterades från journaler och utlåtanden: ålder, operationsår, aortadissektion eller -aneurysm, känd hypertoni, medfött hjärtfel/klaffel, tidigare sjukdomar (hyperlipidemi, hyperkolesterolemi, KOL, hjärtinfarkt), levnadsvanor: rökning, hereditet: (första- och andragradssläktingar) för thorakal aortasjukdom eller för bindvävssjukdom. Sökord jag använde i klinisk portal: (journal-infomedix, hela journalen): aorta, bicuspid, hypertoni, syndrom, ärftlig, hereditet, överrörlighet, luxation, genetik, bindväv, stenos, kalk. I äldre (inskannad) journal under rubriker: ärftlighet, tidigare sjukdomar (hypertoni, hyperlipidemi, hjärtinfarkt), klafftyp, planering, DTutlåtanden, operationsberättelse. Beträffande den sannolikaste huvudetiologin till aortasjukdomen gjorde jag ett försök att dela in patienterna i två grupper, aterosklerotisk genes respektive bindvävssjukdom. Graden av ateroskleros skattades genom att granska DT-bilder. I DT bilderna (DT thorax/bukaorta) var det den preoperativa bilden som granskades. Längs med hela aortan bedömdes tecken på plack/förkalkningar (ljusare punkter); två lägen bedömdes på aorta: i tvärsnitt samt sagittalt. Vid en dissektion kan plack ses i den dissekerande intiman. Fynden kodade jag som 2 (uttalad ateroskleros), 1 (ateroskleros) eller 0 (ej på DT synlig ateroskleros) i följande anatomiska lokalisationer: ascendens/ arcus/ descendens och/eller abdominell aorta. Jag granskade patientjournalerna och registrerade om det fanns dokumenterat: ifall patienten misstänkes ha bindvävssjukdom, om någon genetisk utredning gjorts, om man med hjälp av anamnes utrett eventuell hereditet, om det i så fall gjorts vidare utredning av patient och patientens förstagradssläktingar (Kärl-Thoraxkliniken samt Kardiologen, USÖ). Indelningen i aterosklerotisk genes eller bindvävssjukdom gjorde jag med hjälp av ett poängsystem (Tabell 1): summering av poäng från DT, hypertoni, övriga faktorer. Ifall summan av poängen blev två (2) eller mer definierade jag detta som sannolikast hypertoni/ ateroskleros-orsakad aortasjukdom. Ett (1) eller noll (0) poäng tolkades som misstänkt bindvävssjukdom. 11

Figur 1. Inklusionkriterier. Tabell 1. Övriga faktorer och poäng. Hypertoni 1 Plack i två lokalisationer/plack i 1 abdominell aorta Hyperlipidemi/hyperkolesterolemi 1 Rökning/KOL 1 Ischemisk hjärtsjukdom/ stenos i 1 kranskärl Statistik All data sammanställdes i Microsoft Excel 2017 (version 16.13) och bearbetades sedan i ett statistikprogram (socscistatistics.com) för att ta fram deskriptiv statistik [35]. Sambandet mellan BAV och sannolik genes (ateroskleros eller bindvävssjukdom) testades med hjälp av ett chi-två-test. Etiskt övervägande Poäng Från verksamhetschefen på Kärl-Thoraxkliniken, USÖ, har godkännande av journalgranskningen inhämtats. Projektet innebär en retrospektiv journalgenomgång på den egna kliniken och härmed har skriftligt samtycke inte krävts att inhämtas från patienterna, vars journaler granskats. Resultaten är av intresse internt inom Kärl-Thoraxkliniken USÖ, vilket innebär att etikprövningsnämndens godkännande inte sökts. 12

När data inhämtats från journalerna, har personnumren bytts till löpnummer. Personnummer har inte använts utanför USÖ. Kodnyckeln deponeras så att obehöriga inte kommer åt den på USÖ. De elektroniska journalerna och DT-bilderna finns på lösenordsskyddad dator samt på lösenords-skyddad server inom Region Örebro län. För patienterna innebär läckage av de kodade, insamlande uppgifterna en potentiell risk. Det skulle kunna leda till att känslig data hamnar hos obehöriga samt identifiering av enskilda individer. Den risken anses dock låg med tanke på hur förvaringen av uppgifterna utförs. Identifiering av en enskild patient kan inte göras när resultaten av studien presenteras. Nyttan med studien är att jämföra antalet genetiska utredningar som gjorts på patienter (i de fall där bindvävssjukdom misstänks) med opererat aortaaneurysm eller - dissektion och detta kan gynna kommande patienter. Denna nytta anses överväga de möjliga riskerna. Resultat Studiepopulationen Totalt 154 patienter ingick enligt inklusionskriterier (Figur 1) under perioden 1 januari 2006 till 31 december 2017. Patienternas åldrar varierade mellan 22 64 år. Andelen BAV samt aneurysm och dissektioner Andelen aneurysm utgjorde 42 % och 43 % av operationsfallen period 1 och 2. Period 3 såg annorlunda ut, där aneurysm utgjorde 63 % och resterande dissektioner. Totalt noterades 53 stycken med BAV under hela tidsperioden 2006 2017. Medelåldern för BAV-patienter vid både dissektioner och aneurysm var lägre än medelåldern hos patienterna med trikuspid klaff (Tabell 2). Ålder Beträffande ålder kan från Tabell 2 läsas att trenden går mot att yngre personer opereras för aortaaneurysm och dissektioner. 13

Tabell 2. Klafftyp, medelålder (klafftyp) och antal aneurysm och dissektioner. Tidsperiod Period 1 (n=52) Period 2 (n=51) Period 3 (n=51) Klafftyp Trikuspid klaff 38 (73%) 33 (65%) 29 (57%) -aneurysm 15 (29%) 14 (27%) 17 (33%) -dissektion 23 (44%) 19 (37%) 12 (24%) -Medelålder 56,8 55,2 53,9 (aneurysm och dissektion) [år] BAV 14 (27%) 18 (35%) 21 (41%) -aneurysm 7 (13%) 8 (16%) 15 (29%) -dissektion 7 (13%) 10 (20%) 6 (11%) -Medelålder 49,5 52,6 48,9 (aneurysm och dissektion) [år] Monokuspid 0 0 1 (1,9%) Aneurysm och dissektioner (totalt) Aneurysm 22 (42%) 22 (42%) 32 (63%) Dissektion 30 (58%) 29 (57%) 19 (37%) Tabell 3. Ärftlighetsutredning. Totalt antal dokumenterad ärftlighet (kardiovaskulär, aortasjukdom, klaffel) Ej ärftlighet för kardio-vaskulära sjukdomar Period 1 (n=52) Period 2 (n=51) Period 3 (n=51) 23 (44%) 19 (37%) 29 (57%) 10 (19%) 3 (5,9%) 10 (20%) Ej dokumenterad 29 (56%) 32 (63%) 22 (43%) Ärftlighetsanamnes Hos 29 patienter fanns dokumenterad ärftlighet (Tabell 3) period 3 jämfört med 23 stycken period 1. Flest antal där det totalt saknades ärftlighetsanamnes förekom under period 2. Ärftlighet för aortasjukdom dokumenteras för 2 stycken period 1 och 5 stycken period 3 (Tabell 4). 14

Utredningsfrekvens Fler genetiska utredningar gjordes i period 3 jämfört med period 1 och 2. En patient med EDS och en patient med MFS hittades under hela tidsperioden (Tabell 4). Av dem som ej fick diagnos period 3 fanns kommentar om att det bör göras ett genetiskt test igen, med planen 5 år framåt för noggrannare test. Under period 3 fanns ett statistiskt signifikant samband mellan bicuspid klaff och beräknad misstänkt bindvävssjukdom (p= 0.0003). Någon statistiskt signifikant skillnad fanns dock ej period 1 och 2 (p= 0.98 ; p=0.13). Misstanke som dokumenteras i journal och misstanke på basis av metoden skiljde sig. Den journaldokumenterade misstanken innebär att patientens misstänkes ha bindvävssjukdom, men att det inte längre finns misstanke om bindvävssjukdom alternativt att bindvävssjukdomsmisstanke finns och man går vidare med utredning. 15

Tabell 4. Misstanke om bindvävssjukdom samt hypertoni/aterosklerotiskt orsakad thorakalt aortaaneurysm eller dissektion. Förkortningar: EDS = Ehlers Danlos syndrom, MFS = Marfans syndrom, BAV = bikuspid aortaklaff. Period 1 (n= 52) Period 2 (n=51) Period 3 (n=51) Ärftlighet 2 (3,8%) 5 (9,8%) 5 (9,8%) aortasjukdom Genetisk utredning 1 (1,9%) 2 (3,9%) 4 (7,8%) Diagnos Ej diagnos -EDS -Ej diagnos -MFS (1 stk) -Ej diagnos (3 stk) Bindvävssjukdom - 6 (12%) 6 (12%) 10 (20%) misstanke (i journal) Bindvävssjukdommisstanke 0 2 (3,9%) 2 (3,9%) och BAV Varav gentest - 2 (3,9%) 2 (3,9%) Bindvävssjukdom - 11 (21%) 11 (22%) 17 (33%) misstanke (beräknad enligt metod) Bindvävssjukdommisstanke 3 (5,8%) 6 (12%) 13 (25%) och BAV Varav gentest - 2 (3,9%) 2 (3,9%) Metod misstanke/ 3/6 2/6 3/10 journal misstanke Misstanke och trikuspid klaff 8 (15%) 5 (9,8%) 4 (7,8%) Ateroskleros-eller 41 (79%) 40 (78%) 34 (67%) hypertoniorsakad -trikuspid klaff 30 (73% av 28 (70%) 26 (76%) ateroskl./hypertoni) -BAV 11 (27%) 12 (30%) 8 (24%) 16

Diskussion I denna retrospektiva kohortstudie har jag gjort ett försök att kartlägga förekomst av bindvävssjukdom hos patienter som opererats för aortaaneurysm och dissektion och ifall fler som har misstänkt bindvävssjukdom blivit utredda under tidsperioden 2006 2017. Till min kännedom är detta en studie som inte har gjorts förut, de flesta studierna har koncentrerat sig på att kartlägga riskfaktorer [36]. Det har gjorts rapporter (Ding et al.) för att kontrollera hur många som dött i aortadissektion (av dem med plötslig hjärtsjukdom) och haft bindvävssjukdom (MFS) [37]. En signifikant skillnad hittar jag när jag jämför BAV med trikuspid klaff och samtidig misstanke om bindvävssjukdom (period 3). De två andra perioderna visade inte statistisk signifikans. Avsaknaden av samband de första perioderna kan bero på att det skulle behövas inkluderas fler i studien och även samlas in mer data från enskilda patienter. Uppgifterna om typ av klaff i operationsberättelserna kan även vara bristfälliga. Enligt de resultat jag fick fram är det dock knappast relevant med genetisk utredning på alla patienter med BAV och det stöds inte fullt av riktlinjer heller [15]. Överlappning mellan BAV och ärftligt syndrom finns enligt Bondy CA et al. [19], men även studier där förkalkning av klaffen och den inflammatoriska processen lyfts fram av Mordi et al. Förkalkning av de bikuspida klaffarna ses tidigt, men det finns även exempel där en 70- åring med bikuspid klaff endast har diskret förkalkning av klaffen [38]. Enligt de Europeiska riktlinjerna råder inte konsensus om en förstagradssläkting till en patient med MFS och BAV, ska undersökas [15]. För de olika tidsperioderna bedömdes 51-52 patienter (Tabell 3), alltså var grupperna jämförbara storleksmässigt. Studier visar ökning i operation på både män o kvinnor enligt Olsson et al. Detta visade inte materialet som opererades vid USÖ och resultatet kan inte direkt jämföras med det från Olsson et al. i och med att deras studie är utförd åren 1987 2002. Om man inkluderar dem som saknade preoperativ DT/annan bildmetodik fanns 68 patienter period 1, 64 patienter period 2 och 60 patienter period 3. Andelen aneurysm utgjorde 42 % och 43 % av operationsfallen period 1 och 2, medan period 3 såg annorlunda ut med 63 % aneurysm och resterande dissektioner. I och med att materialet är av den här storleken kan man tänka sig att slumpmässig fördelning skett här. Olsson et al. visar på siffror som är liknande mina period 3 [36]. 17

Enligt Medicinbasen beror TAA på antingen hypertoni/ateroskleros (hos äldre) eller bindvävssjukdom [7]. Det som i min uppsats har definierats som åldersgräns (65 år) är enligt Howard et al. logiskt och Højbjerg et al. redovisar åldrar från 18 till 61 år (TS) [21,39], vilket krävs i denna uppsats med min frågeställning. Enligt Howard et al. planar incidensen för akut aortadissektion ut hos män innan 65-årsåldern [39].Vid tidig debutålder misstänks bindvävssjukdom (ifall inte annan patologi förekommer). Det är dock svårt att dra en exakt åldersgräns och bindvävssjukdomarna upptäcks i olika åldrar. Det är också en definitionsfråga när det kommer till TAA och AAA. Gränsen är delvis konstlad, då en patient med ett abdominellt aneurysm kan även ha ett thorakalt aneurysm - så kallat tandemaneurysm [15]. Det krävs dock för genomförandet av detta arbete och här har jag varit tvungen att förenkla sanningen genom antagandet att det endast rör sig om ett TAA. Beträffande ärftlighet för aortasjukdom (thorakal aortasjukdom) så har andelen ökat från 2 (period 1) till 5 stycken period 3. Det ska ifrågasättas om man kan dra slutsats på resultatet, eftersom det rör sig om så få patienter. Det skulle behövas bedömning av ett större material och jämförande med andra regioner/län. Även journalernas omfattning skiljer sig under de olika tidsperioderna. Journaler i period 1 kunde jag inte utföra en ord-sökning på och då finns risken att patienter kan ha ofullständig ärftlighetsanamnes (metodiskt fel). Journaler kan vara inkompletta när det gäller utomlänspatienter. Patienter som inkommit direkt till USÖ har funnits journal från tidigare och den kan möjligen vara mer omfattande. Intressant skulle vara att se, ifall det bland de patienter med misstänkt bindvävssjukdom (metod) har journal från ett annat sjukhus än USÖ. Detta hade jag inte tidsmässigt resurser att göra. Andelen dokumentationer på ärftlighet generellt var större period 3 jämfört med period 1. Tolkning av DT-bilder visar inte på en absolut sanning: det kan förekomma aterosklerotiskt plack i aorta, även om det inte syns på DT. Det jag har gjort vid bedömning av DT-bilderna är ett grovt mått. Detta kan samverka till att fler än vad som är realistiskt blir misstänkta. Misstanke enligt journal (Kärl-Thoraxkliniken och Kardiologen, USÖ) och misstanke som är baserat på kriterier (beskrivet i metod) skiljer sig i antal under alla perioder. Misstanke enligt journal har ökat (från 6 stycken period 1, 2 till 10 stycken period 3), men så även misstanke enligt metod i denna uppsats (11 period 1 och 2, 17 stycken period 3). Detta resultat bör tolkas med stor försiktighet. Metoden ger falskt positiva resultat. 18

Vid jämförande av dem som misstänks i journal och de misstänkta enligt metoden ses skillnad (Tabell 4). De som utreddes med genetiskt test täcktes in i båda grupperna. Det är fler med bikuspid klaff i gruppen bindvävssjukdom-misstanke (metod) än i gruppen bindvävssjukdommisstanke (journal). Det finns många orsaker till varför misstanke, som är framtagen med metoden, skiljer sig från misstanke baserat på journaler. Patienter har bedömts av läkare som sett patienten och då inte dokumenterat någon misstanke, ifall inte anamnes tyder på det. Det är möjligt att misstanke inte väckts hos läkare ifall aortasjukdomen bedömts som hypertoni/aterosklerosorsakad. En diagnos för bindvävssjukdom ställs enligt kriterierna i bakgrunden, vid samtliga bindvävssjukdomar ett genetiskt test. För MFS användes förut fenotypen uteslutande för diagnosställning, men idag används gentest [14,40]. I metoden jag använde tas inte hänsyn till alla riskfaktorer och samsjuklighet. Till aortadissektion har man sett koppling av aortit, komplikationer till följd av jättecellsartrit, Takayasu artrit och systemisk lupus erythematosus [41], vilka metoden jag använt inte tar hänsyn till. De riskfaktorer jag valde att fokusera på har stöd i litteraturen: två riskfaktorer ökar risken 4-faldigt och tre (hypertoni, hyperlipidemi, rökning) ger en 7-faldigt ökad risk för ateroskleros och ischemisk hjärtsjukdom enligt studier som refereras i Robbins et al [1]. Hypertoni och rökning sågs som kraftigt potenta riskfaktorer enligt Howard et al [39]. En förskjutning hos MFS-patienter kan ses mot elektiv operation på dilaterad aorta istället för akut operation på dissekerad aorta. Åldern för operation har varit konstant över 20 år (hos MFS) (aningen yngre ålder för operation (innan år 2000) och äldre (efter år 2000); ej statistisk signifikans) enligt A. Samadi et al. [42]. Deras resultat skulle tyda på att fler aneurysm än dissektioner opereras (detta hos MFS, som ej utgör alla som opereras för TAAD). Det kan diskuteras om detta beror på en ökad medvetenhet för bindvävssjukdomar inom sjukvården [40], och därigenom informationsspridning till och ökad vetskap hos patienter eller om det är en trend som pågår inom sjukdomens patogenes. I resultaten som jag fick fram kan man se en trend av yngre ålder (boxplot åldrar), detta omfattar normalbefolkning och de med diagnosen bindvävssjukdom. Det kan ses som en trend, men i och med studiepopulationens storlek kan man inte dra slutsats utifrån resultatet. Olsson et al. visar att medianåldern sjönk hos TAD-patienter vid diagnosställning (från 73 till 71 år, p< 0.0001) och operationsåldern ökade från 61 år till 63 år (p=0.0007) [36]. Varför medianåldrarna i kohorten jag bedömde var märkbart lägre (51,5 år period 3 och 54,8 år period 1) beror på urvalet av patienter (inklusion av yngre än 65 år). 19

Svagheter i denna studie var att indelningen av etiologin för TAAD, var grov: antingen bindvävssjukdom eller ateroskleros och/eller hypertoni-orsakad aortasjukdom. I diskussionen tar jag upp andra faktorer som samverkar i etiologisk mening. Till exempel uppdelning i kön fanns inte i min metod, medan Howard et al. visade i sin studie att det inte fanns signifikanta skillnader angående riskfaktorer könen emellan [39]. Det tas upp i studier och böcker som en välkänd riskfaktor [1,43] och det är en svaghet i denna studie. Slutsats En blygsam skillnad ses i utredningsfrekvens för bindvävssjukdom som orsak till aortaaneurysm och dissektion under åren 2006 2017 på Kärl-Thoraxkliniken USÖ. Det som kan ses är en ökad misstanke om bindvävssjukdom som möjlig orsak till aortaaneurysm eller dissektion. Särskilt tack Till min handledare Örjan Friberg skulle jag vilja rikta ett vänligt tack. Trots ett fullt schema, lyckades du ge mig bra handledning i skrivandet och goda råd under hela arbetsprocessen. Synpunkter du gav var ovärderliga och uppskattade. 20

Referenser 1. Robbins SL, Kumar V, Cotran RS, redaktörer. Robbins and Cotran pathologic basis of disease. 8th ed. Philadelphia, PA: Saunders/Elsevier; 2010. 1450 s. 2. Kroppspulsådern, utbuktning [Internet]. Medibas. [citerad 15 maj 2018]. Tillgänglig vid: https://medibas.se/handboken/kliniska-kapitel/hjartakarl/patientinformation/blodkarlssjukdom/kroppspulsadern-utbuktning/ 3. Shin Y-W, Jung K-H, Moon J, Lee S-T, Lee SK, Chu K, m.fl. Site-Specific Relationship Between Intracranial Aneurysm and Aortic Aneurysm. Stroke. 01 juli 2015;46(7):1993 6. 4. Rahme RJ, Batjer HH, Pearce WH, Russell EJ, Bendok BR. Concurrent Intracranial and Thoracic Aortic Aneurysms. World Neurosurg. 01 april 2010;73(4):231. 5. LeMaire SA, Pannu H, Tran-Fadulu V, Carter SA, Coselli JS, Milewicz DM. Severe aortic and arterial aneurysms associated with a TGFBR2 mutation. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. mars 2007;4(3):167 71. 6. Elefteriades JA, Sang A, Kuzmik G, Hornick M. Guilt by association: paradigm for detecting a silent killer (thoracic aortic aneurysm). Open Heart. april 2015;2(1):e000169. 7. Aortaaneurysm, Thoracalt Medicinbasen [Internet]. [citerad 09 maj 2018]. Tillgänglig vid: http://www.medicinbasen.se/karl/aortaaneurysm-thoracalt/ 8. Huvudpulsådern, sprickbildning [Internet]. Medibas. [citerad 21 maj 2018]. Tillgänglig vid: https://medibas.se/handboken/kliniska-kapitel/hjartakarl/patientinformation/blodkarlssjukdom/huvudpulsadern-sprickbildning/ 9. Handläggning av thorakal sjukdom.pdf [Internet]. [citerad 02 maj 2018]. Tillgänglig vid: https://www.vll.se/vll/filer/handl%c3%a4ggning%20av%20thorakal%20sjukdom.pdf 10. Milewicz DM, Chen H, Park E-S, Petty EM, Zaghi H, Pai GS, m.fl. Reduced penetrance and variable expressivity of familial thoracic aortic aneurysms/dissections. Am J Cardiol. augusti 1998;82(4):474 9. 11. Boodhwani M, Andelfinger G, Leipsic J, Lindsay T, McMurtry MS, Therrien J, m.fl. Canadian Cardiovascular Society position statement on the management of thoracic aortic disease. Can J Cardiol. juni 2014;30(6):577 89. 12. WRITING GROUP MEMBERS, Hiratzka LF, Bakris GL, Beckman JA, Bersin RM, Carr VF, m.fl. 2010 ACCF/AHA/AATS/ACR/ASA/SCA/SCAI/SIR/STS/SVM Guidelines for the Diagnosis and Management of Patients With Thoracic Aortic Disease: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, American Association for Thoracic Surgery, American College of Radiology, American Stroke Association, Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society of Interventional Radiology, Society of Thoracic Surgeons, and Society for Vascular Medicine. Circulation. 06 april 2010;121(13):e266 369. 13. Milewicz DM, Regalado E. Heritable Thoracic Aortic Disease Overview [Internet]. University of Washington, Seattle; 2017 [citerad 17 maj 2018]. Tillgänglig vid: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/books/nbk1120/ 14. Detaint D, Faivre L, Collod-Beroud G, Child A, Loeys BL, Binquet C, m.fl. Cardiovascular manifestations in men and women carrying a FBN1 mutation. Eur Heart J. september 2010;31(18):2223 9. 15. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of aortic diseases: Document covering acute and chronic aortic diseases of the thoracic and abdominal aorta of the adultthe Task Force for the Diagnosis and Treatment of Aortic Diseases of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 01 november 2014;35(41):2873 926. 21

16. Reference GH. Ehlers-Danlos syndrome [Internet]. Genetics Home Reference. [citerad 09 maj 2018]. Tillgänglig vid: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/ehlers-danlossyndrome 17. Turtle EJ, Sule AA, Bath LE, Denvir M, Gebbie A, Mirsadraee S, m.fl. Assessing and addressing cardiovascular risk in adults with Turner syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 01 maj 2013;78(5):639 45. 18. Ho VB, Bakalov VK, Cooley M, Van PL, Hood MN, Burklow TR, m.fl. Major Vascular Anomalies in Turner Syndrome: Prevalence and Magnetic Resonance Angiographic Features. Circulation. 21 september 2004;110(12):1694 700. 19. Bondy CA, Van PL, Bakalov VK, Ho VB. Growth Hormone Treatment and Aortic Dimensions in Turner Syndrome. J Clin Endocrinol Metab. maj 2006;91(5):1785 8. 20. Matura LA, Ho VB, Rosing DR, Bondy CA. Aortic dilatation and dissection in Turner syndrome. Circulation. 09 oktober 2007;116(15):1663 70. 21. Højbjerg Gravholt C, Landin-Wilhelmsen K, Stochholm K, Eilersen Hjerrild B, Ledet T, Born Djurhuus C, m.fl. Clinical and epidemiological description of aortic dissection in Turner s syndrome. Cardiol Young. oktober 2006;16(05):430. 22. Hoffman JIE, Kaplan S. The incidence of congenital heart disease. J Am Coll Cardiol. 19 juni 2002;39(12):1890 900. 23. Braverman AC, Güven H, Beardslee MA, Makan M, Kates AM, Moon MR. The bicuspid aortic valve. Curr Probl Cardiol. september 2005;30(9):470 522. 24. Tutar E, Ekici F, Atalay S, Nacar N. The prevalence of bicuspid aortic valve in newborns by echocardiographic screening. Am Heart J. september 2005;150(3):513 5. 25. Schaefer BM, Lewin MB, Stout KK, Gill E, Prueitt A, Byers PH, m.fl. The bicuspid aortic valve: an integrated phenotypic classification of leaflet morphology and aortic root shape. Heart Br Card Soc. december 2008;94(12):1634 8. 26. Collins MJ, Butany J, Borger MA, Strauss BH, David TE. Implications of a congenitally abnormal valve: a study of 1025 consecutively excised aortic valves. J Clin Pathol. 01 april 2008;61(4):530 6. 27. Sabet HY, Edwards WD, Tazelaar HD, Daly RC. Congenitally bicuspid aortic valves: a surgical pathology study of 542 cases (1991 through 1996) and a literature review of 2,715 additional cases. Mayo Clin Proc. januari 1999;74(1):14 26. 28. Leung MP, McKay R, Smith A, Anderson RH, Arnold R. Critical aortic stenosis in early infancy. Anatomic and echocardiographic substrates of successful open valvotomy. J Thorac Cardiovasc Surg. mars 1991;101(3):526 35. 29. Moller JH, Nakib A, Eliot RS, Edwards JE. Symptomatic congenital aortic stenosis in the first year of life. J Pediatr. 01 november 1966;69(5):728 34. 30. Fedak PWM, de Sa MPL, Verma S, Nili N, Kazemian P, Butany J, m.fl. Vascular matrix remodeling in patients with bicuspid aortic valve malformations: implications for aortic dilatation. J Thorac Cardiovasc Surg. september 2003;126(3):797 806. 31. Fondard O, Detaint D, Iung B, Choqueux C, Adle-Biassette H, Jarraya M, m.fl. Extracellular matrix remodelling in human aortic valve disease: the role of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors. Eur Heart J. juli 2005;26(13):1333 41. 32. Andreassi MG, Della Corte A. Genetics of bicuspid aortic valve aortopathy: Curr Opin Cardiol. november 2016;31(6):585 92. 33. Hannuksela M, doktor, överläkare, universitetslektor, överläkare, Nyberg institutionen för medicinsk biovetenskap; båda U universitetpeter, m.fl. Familjära torakala aortaaneurysm och dissektioner flera former finns [Internet]. [citerad 09 maj 2018]. Tillgänglig vid: http://lakartidningen.se/klinik-och-vetenskap/kliniskoversikt/2014/02/familjara-torakala-aortaaneurysm-och-dissektioner--flera-former-finns/ 34. Coady MA, Rizzo JA, Hammond GL, Kopf GS, Elefteriades JA. Surgical 22

intervention criteria for thoracic aortic aneurysms: a study of growth rates and complications. Ann Thorac Surg. juni 1999;67(6):1922 6; discussion 1953-1958. 35. Easy Chi-Square Calculator [Internet]. [citerad 21 maj 2018]. Tillgänglig vid: http://www.socscistatistics.com/tests/chisquare/default2.aspx 36. Olsson C, Thelin S, Stahle E, Ekbom A, Granath F. Thoracic Aortic Aneurysm and Dissection: Increasing Prevalence and Improved Outcomes Reported in a Nationwide Population-Based Study of More Than 14 000 Cases From 1987 to 2002. Circulation. 12 december 2006;114(24):2611 8. 37. Ding Z, Yang M, Wang Y, Wu S, Qiu X, Liu Q. Retrospective analysis of 769 cases of sudden cardiac death from 2006 to 2015: a forensic experience in China. Forensic Sci Med Pathol. september 2017;13(3):336 41. 38. Mordi I, Tzemos N. Bicuspid Aortic Valve Disease: A Comprehensive Review. Cardiol Res Pract [Internet]. 2012 [citerad 17 maj 2018];2012. Tillgänglig vid: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc3368178/ 39. Howard DPJ, Silver LE. Population-Based Study of Incidence and Outcome of Acute Aortic Dissection and Premorbid Risk Factor Control. :12. 40. Dietz HC, Pyeritz RE. Mutations in the human gene for fibrillin-1 (FBN1) in the Marfan syndrome and related disorders. Hum Mol Genet. 1995;4 Spec No:1799 809. 41. Acute aortic dissection: pathogenesis, risk factors and diagnosis [Internet]. [citerad 17 maj 2018]. Tillgänglig vid: https://smw.ch/article/doi/smw.2017.14489/ 42. Samadi A, Detaint D, Roy C, Arnoult F, Delorme G, Gautier M, m.fl. Surgical management of patients with Marfan syndrome: evolution throughout the years. Arch Cardiovasc Dis. februari 2012;105(2):84 90. 43. Hagan PG, Nienaber CA, Isselbacher EM, Bruckman D, Karavite DJ, Russman PL, m.fl. The International Registry of Acute Aortic Dissection (IRAD): new insights into an old disease. JAMA. 16 februari 2000;283(7):897 903. 23