Forskningens dag 2012 Nya insikter om diabetes En bok från Forskningens dag 2012 Medicinska fakulteten vid Umeå universitet
Du kan också bidra... till den medicinska forskningen vid Umeå universitet och Norrlands universitetssjukhus Boken du har framför dig beskriver en del av all den forskning som pågår just nu. Forskningens betydelse kan knappast överskattas, men om vi ska behålla den på högsta internationella nivå krävs ekonomiska resurser. Ett bra sätt att stödja forskningen i Umeå är genom Insamlingsstiftelsen för medi cinsk forskning vid Umeå universitet. De insamlade medlen fördelas årligen av en sakkunnig kommitté och går direkt till den lokala forskningen. Stiftelsen har stor betydelse för universitetet och bygger på donationer från olika håll. Alla bidrag, oavsett storlek, tas emot med tacksamhet. Lena Gustafsson Rektor Umeå universitet Insamlingsstiftelsen för medicinsk forskning vid Umeå universitet är den äldsta, största och mest kända av insamlingsstiftelserna, grundad 1967 av Umeå universitet. Som givare kan du skänka till den medicinska forskningen rent allmänt eller öronmärka din gåva för forskning om något speciellt område. Skriv i så fall vilket område du vill skänka till på inbetalningskortet som följer med boken. Förutom till forskning ger stiftelsen också bidrag för rekryteringar av goda forskare till Umeå. Postgiro 95 06 13 0 Bankgiro 950 6130 3
Nya insikter om diabetes Utgiven av Medicinska fakulteten, Umeå universitet, 2012. Författare: Kristina Lejon, Anna Möllsten, Nina Fransén Pettersson, Tommy Olsson, Margareta Norberg, Helena Edlund Debattledare: Sverker Olofsson Redaktör: Hans Fällman Fotograf: Mikael Lundgren Ljudupptagning: Christer Blomgren Utskrifter: Ulla Karin Buhr, Karin Gladh Layout: Print & Media, Umeå universitet Första tryckningen ISBN 978-91-7459-527-7 4
Innehåll KRISTINA LEJON Inledning och introduktion till diabetes... 7 ANNA MÖLLSTEN Ökar diabetes bland barn?... 12 Diabetes i allt lägre ålder... 17 KRISTINA LEJON Arv + miljö = diabetes?... 23 Små variationer i DNA gör skillnad...25 Vad händer i immunsystemet?...28 NINA FRANSÉN PETTERSSON Kan man se diabetes?... 35 Förlopp i tre dimensioner...37 TOMMY OLSSON Hur kan ändrad energibalans förebygga diabetes?... 43 Balanserade kostråd från Socialstyrelsen... 44 En modifierad stenålderskost... 46 Rörlighet på samhällsnivå... 49 MARGARETA NORBERG Hur undviker man diabetes?... 55 En gradvis övergång till diabetes...58 Att inrikta sig på rätt grupper...62 Förebyggande insatser har effekt... 64 Vardagsaktiviteten det viktiga... 66 HELENA EDLUND Molekylerna bakom diabetes... 70 Behandlingsförsök med stamceller...72 En okänslighet mot insulin...76 Kan man sänka insulinnivåerna?...79 Insulinöverskott och fettlever...79 Motion för autofagins skull...83 5
Frågestund och diskussion... 88 Livsföring, samhälle och sjukdom... 89 Att bota immunsystemet...92 Öl och diabetes... 94 Hur kontrollerar man sina värden?... 94 Visst får man äta sig mätt...97 Övriga diabetestyper... 98 Fett på magen och i maten... 98 Mjölkkonsumtion och diabetes...101 6
Inledning och introduktion till diabetes Kristina Lejon Universitetslektor, immunologi, Institutionen för klinisk mikrobiologi Välkomna till den här dagen där vi ska berätta om diabetesforskning, framför allt på de båda huvudformerna typ 1 och typ 2. Det är sjukdomar typerna är så olika varandra att det är befogat att tala i plural som är kända och beskrivna sedan antiken. Ordet diabetes betyder genompasserande, vilket naturligtvis har att göra med att den sjuke kissar mycket. Någon på 1700-talet lade man till ett ord och började tala om diabetes mellitus; tillskottet mellitus betyder sött och syftar på ett urgammalt sätt att ställa diagnosen: Att smaka på urinen för att avgöra om den är söt. Diabetes går ju Figur 1. Vänstra bilden, tagen den 7 december 1922, illustrerar att diabetes för inte alltför länge sedan var en allvarlig, ofta dödlig sjukdom. Den hög ra bilden visar samma pojke tre månader senare. Han var en av de första i världen som behandlades med insulin. 7
till vardags under namnet sockersjuka, även om det finns mycket annat som påverkar än just sockret det kommer ni att få höra idag. För inte så länge sedan innebar diabetes faktiskt en dödsdom. Den vänstra bilden i Figur 1 visar en pojke med typ 1-diabetes i december 1922. Vid den tiden arbetade två forskare i Kanada, Frederick G Banting och Charles Herbert Best, väldigt fokuserat med att försöka förstå vad som styrde sockeromsättningen i kroppen. De gjorde bland annat försök på hundar och lyckades ta fram ett extrakt från bukspottkörteln som kunde bota diabetes hos djuren. Senare började de ge extraktet, som innehöll insulin, till människor, och den högra bilden i figuren visar hur det gav en snabb och fantastisk återställning av pojkens hälsa. Just den här personen avled när han var ca 28 år gammal i lunginflammation, en sjukdom som ofta skördade offer vid den här tiden, men ett annat exempel på de första patienterna som fick extraktet är Teddy Ryder som faktiskt levde till 1993, se Figur 2. Figur 2. Teddy Ryder var också en av de första patienterna som fick insulin. Vänstra bilden visar honom före behandlingen (tagen den 10 juli 1922) och högra bilden efter (samma datum 1923). Han levde sedan till ca 75 års ålder och avled 1993. Det var med andra ord en revolutionerande upptäckt som Banting och Best hade gjort och de tog också patent på den magiska molekylen, se Figur 3. Men när de väl hade upptäckt vilken fantastisk effekt den hade skänkte de faktiskt bort patentet så att insulinet blev tillgängligt för alla i hela världen. Banting fick ett delat Nobelpris i medicin 1923 och avstod då hälften av sin prisandel till Best. På den här tiden isolerades insulin från bukspottkörtlarna på nötkreatur eller grisar, och så fick man fortsätta i mer än 50 år. Först i slutet av 1970-ta- 8
Figur 3. Insulin är ett peptidhormon, dvs. ett litet protein, som bildas i de så kallade langerhanska öarna i bukspottkörteln (pankreas) och därifrån insöndras till blodet. let blev det möjligt att med hjälp av DNA-teknik få bakterier att producera insulinet: 1978 godkändes ett bakterietillverkat insulin för första gången som läkemedel. Det var också ett stort framsteg, både för att man fick en mer kontrollerad tillverkning och för att tillgången i princip blev oändlig. Dessutom kan man med hjälp av bakterierna göra rent människoinsulin, som skiljer sig något från insulinet hos andra däggdjur. Jag nämnde typ 1- och typ 2-diabetes, och ni är säkert intresserade av en eller båda, men det är faktiskt fråga om två helt olika sjukdomar. Totalt sett lider mellan 4 och 5 % av befolkningen i den västerländska världen av diabetes, men det finns 10 gånger fler personer med typ 2-diabetes än med typ 1-diabetes man brukar tala om 4,5 % typ 2 och omkring 0,5 % typ 1. Det är två olika sjukdomar med skilda orsaker, det kommer vi att berätta mera om idag, och det betyder också att olika behandlingar är effektiva mot de båda typerna. Båda beror emellertid på en kombination av arv och miljö, det återkommer jag till i mitt nästa föredrag. Diabetessjukdomarna kan tyvärr leda till svåra komplikationer i det långa loppet. Att hålla sockerbalansen är inte så enkelt för alla och ett antal personer med diabetes får över tiden skador i nervändarna, i njurarna, i ögonen och på andra ställen. 9
Typ 1-diabetes är en sjukdom som framför allt drabbar barn. Det vanligaste är att få sjukdomen i unga år och Anna Möllsten ska strax berätta mera om diabetes hos barn. Typ 1-diabetes, som ibland kallas barn- och ungdomsdiabetes, är en autoimmun sjukdom. Den beror på att immunsystemet, som egentligen ska skydda oss mot virus och bakterier, har attackerat och förstört de insulinproducerande cellerna och i det läget krävs en livslång behandling med insulin. Anna ska besvara frågan om typ 1-diabetes verkligen ökar bland barn, därefter ska jag försöka reda ut hur arv och miljö inverkar på typ 1-diabetes och sedan kommer ett spännande föredrag där Nina Fransén Pettersson visar att man faktiskt kan se diabetes. Hon är med i en forskargrupp som har utvecklat ett nytt sätt att avbilda immunsystemets attack på de insulinproducerande cellerna. Typ 2-diabetes kallas ibland åldersdiabetes för att den åtminstone tidigare alltid drabbade äldre personer, men i och med att sjukdomen är så nära förknippad med övervikt och fetma något som idag förekommer i allt lägre åldrar har det blivit så att sjukdomen också finns och ökar bland yngre personer. Typ 2-diabetes behandlas både med läkemedel och med ändringar i livsstilen, vilket ni också får höra mera om. Vi har tre föredrag med typ 2-diabetes i fokus: Tommy Olsson från enheten för medicin ska berätta om energibalansens roll, Margareta Nordberg ska informera om hur man kan undvika den här formen av diabetes och till sist går vi tillsammans med Helena Edlund ner på detaljnivå när det gäller molekylerna kring diabetes. 10
Sverker Olofsson: Innan vi går vidare i programmet: Jag tänkte när du talade om insulin att har man nått vägs ände där? Är och förblir insulinet det bästa man kan tänka sig? Kristina Lejon: Ja, man försöker ju också modifiera insulin på olika sätt för att det ska verka snabbare eller mer långsamt. Man jobbar ju också med att försöka hitta bättre sätt att tillföra det till kroppen med pump istället för sprutor till exempel men man kommer nog inte runt själva insulinmolekylen. Sverker Olofsson: Det handlar med andra ord mera om metoderna än om insulinet som sådant? Kristina Lejon: Ja, just det här att tillverka insulin med bakterier gör ju att vi kan få exakt samma molekyl som vi människor naturligt har i oss och i en väldigt ren form. Sverker Olofsson: Kanske du tycker att det är en konstig fråga, men jag ska ställa den ändå: Till vardags pratar vi ju ganska allmänt om diabetes eller sockersjuka och skiljer väldigt lite på typ 1 och typ 2. Därför undrar jag om det finns det någon likhet mellan de två sjukdomarna? Kristina Lejon: Likheten kan ju vara att båda leder till höga sockerhalter i blodet om personen inte sköter sin diabetes. Den likheten finns ju, och det var ju också därför sjukdomarna hamnade under samma namn. Sedan är de underliggande orsakerna olika, men ändå inte helt olika, för faktum är att det finns andra former av diabetes som ligger i gränslandet mellan typ I och typ II. Ett exempel är så kallad MODY, en starkt ärftlig form av typ 1-diabetes som faktiskt oftast uppkommer när personen är vuxen. 11
Ökar diabetes bland barn? Anna Möllsten Förste forskningsingenjör, pediatrik, Institutionen för klinisk vetenskap Jag ska försöka besvara frågan i rubriken genom att berätta om den forskning som görs av vår grupp på enheten för pediatrik här vid Umeå universitet och om det svenska barndiabetesregistret som vi hanterar. Först visar jag de tidstrender man kan se i Europa och senare hur det ser ut här i Sverige. Jag kommer att använda ordet incidens en hel del, och det betyder det antal fall som inträffar i en given grupp under en viss tid. Hur incidensen ser ut och förändras är naturligtvis en intressant fråga för oss forskare. Som Kristina Lejon nyss berättade är typ 1-diabetes en autoimmun sjukdom där immunförsvaret förstör kroppens egna insulinproducerande celler. Det drabbar i första hand barn och ungdomar och därför kallas sjukdomen också barndiabetes. Eftersom den som drabbas snabbt blir beroende av att få insulin talar man ibland också om insulinberoende diabetes jag använder i fortsättningen benämningen typ 1-diabetes. I Sverige idag har vi ungefär 50 000 personer med den sjukdomen. För att någon ska få diabetes krävs att väldigt många olika faktorer samverkar. Den genetiska bakgrunden är väldigt viktig, men frågan om ärftlighet vid diabetes är komplex och det kommer Kristina Lejon snart att berätta mer om för det räcker inte med att ha vissa gener utan det måste till en mängd andra faktorer, vilket illustreras av Figur 1. Det centrala är reaktionen hos immunförsvaret, immunresponsen, eftersom det är den som förstör de insulinproducerande cellerna. Detta påverkas dock av faktorer i omgivningen som till exempel vissa virusinfektioner, som kan utlösa en autoimmun process. Vidare kan till och med händelser på fosterstadiet att mamman 12
Figur 1. Ett komplicerat mönster av många olika faktorer med genuppsättningen i botten ligger bakom typ 1-diabetes. (Blom, L., Dahlquist, G. et al.; Diabetologia. (1989) 32;1:7-13) Figur 2. Typ 1-diabetes i världen. Kartan visar incidensen, mätt i antal fall per 100 000 invånare, och illustrerar ärftlighetens betydelse. 13
får infektioner eller röker påverka risken för diabetes hos barnet. Fysisk och psykisk stress kan utlösa sjukdomen, till exempel att man får en annan sjukdom eller att det händer någonting i familjen. Det kan också vara olika saker hos olika personer som gör att de får diabetes; sammanfattningsvis är det här mönstret väldigt komplicerat. Diabetesvärldskartan i Figur 2 visar den bakomliggande genetiken på ett ganska bra sätt. De mörkaste fälten markerar de områden som har den högsta incidensen av typ I-diabetes. Ni ser att det gäller norra Europa, Kanada och Australien, i viss mån också USA. I Australien och Nordamerika bor ju en stor andel människor som är, eller härstammar från, nordeuropeiska invandrare och de hade ju med sig sitt genetiska arv. Sedan finns det andra faktorer som är gemensamma för de här länderna, inte minst den västerländska livsstilen och matvanorna. Man kan med andra ord inte förklara allt med generna. Figur 3 visar de länder som har mest diabetes i världen, och som ni ser ligger Finland i topp medan Sverige kommer in som tvåa. Det är faktiskt så att incidensen av typ 1-diabetes har samband med ett lands bruttonationalprodukt, vilket ju är ett grovt mått på välståndet. Länder med lite lägre Figur 3. Typ 1-diabetes är särskilt vanligt i Norden. Diagrammet visar de tio länder som har högsta incidenstalen mätt i antal nya fall per 100 000 invånare och år bland världens länder. 14
BNP exempelvis Polen, Kroatien och Rumänien ligger ganska lågt medan rikare länder som Danmark, Sverige, Norge och Luxemburg har högre incidens av typ 1-diabetes. Det här kan man tänka sig speglar livsstilarna i de olika länderna. Figur 4. EURODIAB är ett europeiskt samarbete mellan barndiabeteskliniker som sedan 1989 registrerar antalet nya fall av diabetes varje år. Bilden visar den uppdelning i fem regioner som används i Figur 6. (Patterson CC, Dahlquist GG, Gyürüs E, Green A, Soltész G; EURODIAB Study Group. Lancet. 2009 Jun 13;373(9680):2027-33) I det europeiska samarbetsprojektet EURODIAB, som startade 1989, har vi studerat diabetesincidensen lite närmare genom att dela upp de europeiska länderna i fem regioner och jämföra dessa, indelningen framgår i Figur 4. Resultaten är intressanta och sammanfattas i Figur 5, som jag ska försöka guida er genom. Den övre raden av diagram gäller för pojkarna och den undre för flickorna. Incidensen av typ 1-diabetes i regionen visas på den lodräta axeln och årtalen löper vågrätt i diagrammen. För åren 1989 till och med 15
Figur 5. Diagrammen visar nya fall av typ 1-diabetes per år i fem europeiska regioner (indelning enligt Figur 5) i åldersgrupperna 0-4 år (svarta punkter), 5-9 år (grå punkter) och 10-14 år (ofyllda punkter). Pojkar överst och flickor under. Linjerna är framräknade tendenser. Lägg märke till att diagramskalan är logaritmisk, vilket betyder att ökningen ser linjär ut men faktiskt är accelererande. Man kan se brantare lutning på linjerna för den yngsta gruppen och i de centrala och östra regionerna. (Patterson CC, Dahlquist GG, Gyürüs E, Green A, Soltész G; EURODIAB Study Group. Lancet. 2009 Jun 13;373(9680):2027-33) 2003 hade man hade verkliga, uppmätta tal och senare fram till 2015 visas framräknade tendenser. De svarta prickarna markerar åldersgruppen 0 4 år, det vill säga barn som fått sin diabetes i den åldern. De grå prickarna visar på samma sätt de barn som fått diabetes mellan 5 och 9 års ålder medan de vita prickarna står för diabetes mellan 10 och 14 år. Dia grammen visar det viktiga faktum att vi i Norden, som från början har en hög incidens, visserligen har ökat men inte lika mycket som exempelvis länderna i östra regionen. De har börjat på en mycket lägre nivå, men lutningen i deras diagram visar en mycket kraftigare ökning än vår. Det är också viktigt att tit- 16
ta på åldersgrupperna var för sig, eftersom den yngsta gruppen verkar ha ökat allra mest och har den brantaste lutningen på kurvan. Det är vanligast att få diabetes i 10 15 årsåldern, men i det här materialet har den yngsta åldersgruppen ökat mest. Det gäller för både pojkar och flickor. Diabetes i allt lägre ålder Man kan säga att diabetesdebuten har förskjutits nedåt i åldrarna. Det gäller inte bara i Europa utan också för resten av världen. De länder som tidigare haft den lägsta incidensen har ökat snabbast och då mest bland de yngsta. Därför tror man att det är någonting som händer väldigt tidigt i livet som har stor betydelse för att man ska utveckla diabetes. En studie av incidensen i Sverige, där man tittat på olika åldersgrupper (Man kan ju få barndiabetes även som vuxen och därför är det bättre att tala om typ 1-diabetes), visar en ungefär 3-procentig årlig ökning för båda könen i åldrarna upp till 15 år medan en mellangrupp inte haft någon ökning alls och i gruppen med debut av diabetes vid 25 år och äldre har incidensen minskat lite. Figur 6 visar att diabetesincidensen hos barn ökar med Figur 6. Medelincidens av typ 1-diabetes för olika ålder och kön enligt det svenska diabetesregistret. Flickor får i allmänheten sjukdomen något tidigare än pojkar beroende på flickornas tidigare pubertetsdebut. 17
åldern och når en topp vid 10-15 år, sedan minskar incidensen. Flickornas incidens kulminerar lite tidigare än pojkarnas, vilket troligen beror på att flickor har sin tillväxtspurt och pubertet lite tidigare och just tillväxten är betydelsefull för diabetesutvecklingen. Figur 7. Incidensutvecklingen för typ 1-diabetes under 30 år, 1978 2007, enligt data från det svenska diabetesregistret. En skarp ökning av antalet fall är tydlig, liksom att det inte finns någon signifikant skillnad mellan könen. Inringade i diagrammet är två perioder med tydlig avflackning i ökningen: 1986 90 och 2003 2007. (Berhan Y. et al. Diabetes. (2011) feb;60:577-81) Vårt svenska barndiabetesregister registrerar alla som får typ 1-diabetes när de är yngre än 15 år. Det har vi gjort sedan mitten av 1977, men i studien som sammanfattas i Figur 7 har vi valt perioden 1978 2007 för att visa ten- 18
denser över en 30-årsperiod. Totalt registrerades 14 721 barn som fick typ 1-diabetes under perioden. Pojkarna visas med den heldragna linjen och flickorna med den prickade; egentligen har vi inte någon signifikant skillnad mellan könen. Lägg märke till den kraftiga ökningen från 1978, då hade vi ungefär 20 fall per 100 000 invånare och år, fram till 2007 när vi har 46 fall per 100 000. Incidensen har mer än fördubblats under de 30 åren, men det finns ett par perioder när ökningen av diabetesincidensen inte är lika kraftig: omkring 1990 och efter 2000. Figur 8. Kurvorna visar åldern vid diabetesdebuten. Under den första inringade perioden ökade incidensen bland de yngsta barnen men stod stilla bland de äldre. Sedan följde en stadig ökning för alla och under nästa avflackning, inringad mellan 2003 0ch 2007, utmärker sig den yngsta åldersgruppen, 0-4 år, på nytt men nu genom den största minskningen av incidensen. (Berhan Y. et al. Diabetes. (2011) feb;60:577-81) 19
I Figur 8 ser man att den yngsta åldersgruppen, de som fått diabetes vid 0 4 års ålder, visar en ganska kraftig ökning under perioden 1985 1995 medan kurvorna för de äldre åldersgrupperna ligger mer plant. Senare ökade de äldre väldigt mycket. På 2000-talet verkar det som om den yngsta gruppen är den som första börjar sjunka i incidens medan de äldre följer efter. Figur 9. När man tittar närmare på varje årskull i diabetesregistret, med födelseår från 2000 till 2006, ser man att incidensen varje år är lägre än året före. Skillnaden är statistiskt signifikant. (Berhan Y. et al. Diabetes. (2011) feb;60:577-81) Varje kurva i Figur 9 representerar en årskull under 2000-talet. För var och en av dem stiger kurvan mindre brant än för det föregående året. Då kan man tänka sig antingen att diabetesincidensen avtar eller att vi åtminstone har fått en förskjutning till högre debutålder. Vad kan då den här variatio- 20
nen i incidens bero på? Om vi återvänder till de faktorer som visas i Figur 1 har genetiken förmodligen inte särskilt stor betydelse för en så snabb variation. Det måste vara något som händer i miljön, och vi har tittat lite extra på tillväxten hos barnen. I en europeisk studie har några olika forskningscentra i Europa tittat på journaler från barnavårdscentralen för barn med typ 1-diabetes för att notera deras längd och vikt vid 2 års ålder, när de ännu inte hade fått sjukdomen. Det visar sig då att de barn som senare fått diabetes var längre, tyngre och hade högre BMI som tvååringar än en kontrollgrupp med barn som inte hade fått sjukdomen. Därför kan man tänka sig att delar av incidensökningen kan förklaras av en snabb tillväxt hos barnet. Att en snabb kroppstillväxt också ökar insulinbehovet kan man se på det faktum att många får diabetes i samband med tillväxtspurten i puberteten. Tillväxt är något som påfrestar kroppen, den behöver då mer insulin och det kan trigga mer autoimmunitet mot de insulinproducerande cellerna. Det här kallar vi overload-hypotesen (av eng. overload, överbelastning). Parallellt med avplaningen av diabetesincidensen under 20o0-talet, se Figur 8 ovan, har man faktiskt sett att andelen överviktiga 4-åringar minskar i Västerbotten, det visar en studie som gjorts av Erik Bergström här i Umeå. Under 2002 2003 hade länet 17 % överviktiga pojkar medan motsvarande andel fem år senare, 2007 08, var 14 %. Den här minskningen är statistiskt säkerställd och motsvarande utveckling finns också bland flickorna. Eftersom vi vet att övernäring och snabb tillväxt är riskfaktorer för typ 1-diabetes har man vid BVC och i skolhälsovården haft rätt mycket fokus på att försöka minska övervikten hos små barn. Att viktminskningen här sker parallellt med en avplaning av typ I-diabetesincidensen kan faktiskt vara intressant. Det är emellertid viktigt att påpeka att det här gäller på epidemiologisk nivå i stora grupper, inte för individen. Det håller inte att säga att ett barn kommer att få diabetes bara för att det växer väldigt snabbt. Det handlar om en komplex sjukdom där många faktorer är med och påverkar. 21
Sverker Olofsson: Ska man ändå dra slutsatsen att den här ökningen är en välfärdsfråga? Anna Möllsten: Ja, delvis kan man nog tänka så. Sverker Olofsson: Mat och livsstil helt enkelt? Anna Möllsten: Ja. Sverker Olofsson: Men om då ökningen är så kraftig bland de allra yngsta, där är det ju svårt att tänka sig att livsstilen hunnit få så stort genomslag. Kan du bara gissa lite om vad som då kan ligga bakom? Anna Möllsten: Man kan tänka att det har med annat att göra, till exempel om det någon speciell infektion har drabbat barnen så att fler utsätts för den triggande faktorn som startar immunresponsen mot de insulinproducerande cellerna. Det är många saker som spelar in. Man vet ju att barn till en äldre mamma har en högre risk att få diabetes och man kan då tänka sig att mammorna i allmänhet har blivit äldre under den här perioden, men det är i så fall bara en pytteliten del av förklaringen. Sverker Olofsson: Den första av dina figurer visar ju en väldig röra av genetik och miljö, skulle man kunna säga. Om man har ett litet barn med en ganska stor genetisk risk, kan man göra något? Kan man minska risken för att det ska hända igen? Anna Möllsten: Jag kan bara tänka mig de alltid goda råden att leva sunt, inte röka och inte äta för mycket. Sverker Olofsson: Ni forskare ni är ju oerhört noga med att säga att man kan aldrig dra slutsatser för en individ utan det här är populationsbaserat, det gäller så att säga för alla. Men det är naturligtvis ingen som lyssnar på sådant, utan vi tänker att vad kan jag göra med just mitt fall? Kan du säga till alla som finns här idag att om ni har småbarn, se till att de håller vikten i åldern 3 7 år? Anna Möllsten: Ja, det tror jag är viktigt. Man har ju sett att om barn blir överviktiga tidigt är det svårare att bli av med övervikten senare i livet och då ökar också risken för typ 2-diabetes när man blir vuxen. 22
Arv + miljö = diabetes? Kristina Lejon universitetslektor, immunologi, Institutionen för klinisk mikrobiologi Vad är det som gör att vi får diabetes? Anna Möllsten var nyss inne på den frågan och visade att ärftligheten, genetiken, ligger i botten av ett komplicerat orsaksmönster. Men hur kan man ens veta att något är ärftligt? Ett sätt är att titta på familjer. Ni som sitter här har kanske barn, syskon eller föräldrar med diabetes. Faktum är att i tvåbarnsfamiljer där ett syskon har typ 1-diabetes löper det andra syskonet 15 gånger högre risk än normalt för samma sjukdom. Det kan kännas som en hisklig siffra, men eftersom den allmänna risken i hela befolkningen är mindre än en halv procent (0,4 %) betyder en femtonfaldigad risk inte mer än 6 % totalt sett. Med andra ord: Bland 100 familjer där man har ett barn med typ 1-diabetes kommer sex (6) att ha ytterligare ett barn med sjukdomen. När det gäller typ 2-diabetes är risken för ett syskon dubbelt så hög som den normala, men i och med att den sjukdomen är så mycket vanligare i befolkningen (4 5 %) blir det faktiskt fler familjer som kommer att ha ytterligare ett syskon med typ 2-diabetes. Ett annat sätt att mäta ärftlighet är att studera tvillingar. Enäggstvillingar är särskilt intressanta, eftersom båda individerna har precis samma gener och genvarianter. Om en av dem får en sjukdom kan man följa den andra under lång tid och därigenom se hur stor andel av enäggstvillingarna som drabbas. För typ 1-diabetes har man kommit fram till att lite mer än 70 % av enäggstvillingarna förr eller senare får sjukdomen om den andra tvillingen har den; för typ 2-diabetes är det 100 %, dvs. alla. Vad säger det här egentligen? Ja, att det finns en ärftlig komponent men att det inte är hela sanningen utan det finns också en stark miljöfaktor. Man 23
Figur 1. Värt att veta om arvsmassan (DNA-molekylerna) i våra celler. kan se generna i arvsmassan (DNA) som ett arkiv med ritningen över kroppen, se Figur 1. DNA består av fyra byggstenar (förkortade A, C, G och T) som används parvis för att bygga en tunn tråd, så tunn att det ryms två meter i varje cell i kroppen. DNA-molekylerna packas som kromosomer, och faktum är att vi har samma uppsättning kromosomer (två gånger 23 olika) i alla celler i hela kroppen. Det betyder att det är möjligt att titta på arvsmassan oavsett om DNA hämtas från huden, genom ett blodprov eller på andra sätt. Det är alltså lätt att komma åt att studera arvsmassan. En gen är ingenting annat än ett stycke DNA, alltså ett avsnitt med byggstenarna i en given ordning, och gener används som mallar för att bygga proteiner. Med andra ord är arvsmassan ritningen för alla proteiner i kroppen. Vi människor har ungefär 30 000 gener. När man kartlade den mänskliga arvsmassan var förväntningarna höga: Vi måste väl ha åtminstone 100 000 gener. Bananflugor har ju bara 12 000, och vi är mycket förmer än de. Men i slutänden visade det sig att vi bara har ungefär dubbelt så många gener som bananflugan. Kanske är vi inte så komplicerade som vi tror 24
Figur 2. Sektioner av byggstenarna i DNA (gener) används som mall när cellerna producerar de proteiner (äggviteämnen) som står för alla funktioner i kroppen. Små variationer i DNA gör skillnad Proteinerna som byggs med våra gener som mall, se Figur 2, står för alla funktioner i våra kroppar. Insulin till exempel är ett protein liksom de enzymer som reglerar matsmältningen, de som transporterar syre i blodet och de som ger oss vår ögonfärg. Men vad är det egentligen som skiljer oss åt? Ja, det handlar om ordningen på byggstenarna. En person kan ha en viss följd i en gen medan en annan kan ha nästan exakt samma följd med undantag för ett enda ställe. I Figur 3 är det bara en byggsten av 1 000 som skiljer sig åt, G istället för A, i den gen som kodar för ögonfärgen. En så pass liten ändring i ritningarna får ändå konsekvenser för det protein som tillverkas. Den kan bli orsaken till en annan ögonfärg eller till att något matsmältningsenzym fungerar på ett lite annat sätt. Den kan också bidra till typ I-diabetes. 25
Figur 3. Skillnaden mellan blå och brun ögonfärg bottnar i att 1 av 1 000 byggstenar i genen skiljer sig åt. Inringat på de översta bilderna ser man ett G i den ena sekvensen och ett A i den andra. Det är viktigt att förstå att de här skillnaderna i DNA är väldigt små och inget annat än naturliga varianter. Det finns inga typiska diabetesgener som rakt av leder till att den person som bär dem ovillkorligen får typ 1- eller typ 2-diabetes. Det finns bara normala varianter som i olyckliga kombinationer kan göra någon benägen för sjukdomen. Det är inte fråga om att jag har gett mitt barn diabetes, utan det handlar om normala varianter i en kombination som just hos mig som individ gav en sårbarhet eller en benägenhet att få sjukdomen. Sedan ska vi inte heller glömma att det genetiska arvet måste finns i en viss miljö för att slå igenom. Faktum är att klimatet har visat sig spela en roll, liksom var vi befinner oss geografiskt. Infektioner har definitivt också betydelse, även om det ännu inte är helt klarlagt vilka infektioner som kan utlösa diabetes. Kosten är också viktig, liksom flera andra omgivningsfaktorer. Som helhet står vi inför en komplex bild. Man kan se det så att man av en olycklig slump utsätts för allt fler av de riskabla faktorerna. Till slut kommer bägaren att rinna över och man får diabetes. 26
Den här komplicerade bakgrunden gör diabetessjukdomen svår att studera eftersom så många små delar bidrar, men det ger också ett bra hopp: Om det handlar om så många faktorer som får bägaren att rinna över kanske det räcker om vi kan ta bort någon enstaka? Kanske går det i framtiden att kontrollera så pass mycket att bägaren inte behöver rinna över. Figur 4. De mörka, markerade områdena på våra kromosomer har förknippats med ökad risk för typ 1-diabetes. Figur 4 är en ritning på människans kromosomer. Varje cell har två uppsättningar av 22 kromosomer plus könskromosomen, totalt är antalet kromosomer alltså 46. De små strecken bredvid nästan alla kromosomer på bilden markerar områden som har förknippats med risk för typ 1-diabetes. Poängen med bilden är bara att visa hur otroligt många platser i DNA som man har kunnat förknippa med sjukdomen. Det handlar inte om ett, inte om fem, inte om tio utan om upp till 50 anlag. I många fall har man bara kunna identifiera misstänkta regioner: Man vet ungefär var på kromosomen det finns ett arvsanlag som påverkar, men i det området kan det finnas både 50 eller 100 möjliga gener. Frågan är hur vi ska göra för att få veta vilken av dem alla som faktiskt gör skillnad. Där återstår mycket arbete. Figur 5 är en bild som nyligen publicerades av en grupp forskare som har räknat ut hur mycket risken ökar med att ha ett visst anlag i relation 27
Figur 5. Sammanställning av hur mycket enskilda arvsanlag påverkar och ökar risken för typ 1-diabetes hos den som har ett syskon med sjukdomen. till att inte ha det hos personer som har syskon med diabetes. Kurvan är kumulativ, vilket betyder att riskerna läggs på varandra. Den börjar med 3,5 gånger ökad risk med ett visst anlag och som nummer två från vänster kommer faktiskt insulingenen (INS). Den finns i olika varianter och vissa har förknippats med ökad diabetesrisk. Sedan ser ni att varje enskild, ny genvariant bara bidrar väldigt lite till att öka risken. Att ha alla gener på bilden eller bara de 2-3 första gör faktiskt inte så stor skillnad i risknivå. Vad händer i immunsystemet? Allt det här gör det ganska komplicerat att försöka ta reda på vad de olika, enskilda anlagen egentligen gör. Vi har sagt att typ 1-diabetes är en autoimmun sjukdom, vilket innebär att immunsystemet attackerar de insulinproducerande cellerna i kroppen och förstör dem som om de vore virus eller bakterier. Varje arvsanlag styr ju någon funktion i kroppen och man skulle då kunna tänka sig att generna påverkar t.ex. T-lymfocyter, som är en typ av vita blodkroppar i immunsystemet, eller B-lymfocyter, som är en annan typ. Vissa gener skulle påverka lymfocyterna, en annan skulle ge dem någon egenskap och en tredje påverka bukspottskörtelns funktion. Till det kommer sedan de miljöfaktorer som medverkar till att man får typ 1-diabetes. Vår egen forskning går ut på att försöka bena ut vad arvsanlagen egentligen gör och vad som händer i immunsystemet. Vi har gjort en djurmodell 28
för arbetet och använder den så kallade NOD-musen (eng. Non Obese Diabetic diabetes utan fetma ). Att namnet blev lite konstigt beror på att det redan fanns en fet diabetesmus tillgänglig för forskarna när den kom. Det var faktiskt en uppmärksam djurskötare i Japan som såg att det var blött i en bur. Just den musen hade diabetes och man kunde då ta fram den här musstammen. I praktiken är NOD-mössen inavlade vilket betyder att alla individer är genetiskt identiska de är enäggstvillingar allihop! Möss är förstås inte människor, men jag sade tidigare att bananflugor inte är så skilda från oss genetiskt sett och jämfört med möss är vi väldigt lika. Det viktiga med NOD-mössen är att sjukdomen uppkommer spontant. Man gör ingenting särskilt med dem utan låter dem bara bo i burar och äta normalt. Ändå får de typ 1-diabetes med ett förlopp som är väldigt likt det hos människan: De börjar kissa och dricka mycket, och tittar man med mikroskop i deras bukspottkörtel kan man se att immunsystemets celler har börjat invadera de så kallade Langerhanska öarna, där de insulinproducerande cellerna finns. Det pågår en autoimmun process i musen som är väldigt lik den som sker i en människa med typ 1-diabetes. Vi har fokuserat vår forskning på B-lymfocyter. De tillverkar antikroppar i vårt immunsystem och ett av de mest tydliga tecknen på att en person håller på att utveckla typ 1-diabetes är att det finns antikroppar mot kroppens egna proteiner, så kallade autoantikroppar. Istället för att bli antikroppar mot till exempel influensavirus är de antikroppar mot det som finns i bukspottkörteln. Det finns flera olika delar av de insulinproducerande cellerna som kroppen kan bilda antikroppar mot. Slår man ut B-lymfocyterna hos personer som precis har utvecklat typ 1-diabetes, och det kan man göra på olika sätt, får man faktiskt tillbaka en del av förmågan att göra insulin hos de insulinproducerande cellerna. Figur 6 visar resultat från en studie som vi har publicerat och som nu upprepas i större skala. Hos NOD-mössen finns autoantikroppar och slår man ut deras B-lymfocyter får de inte diabetes. Men vid ett immunsvar, till exempel på grund av en vaccination, kommer NOD-mössens immunsystem att agera väldigt starkt: Mycket hårdare och under mycket längre tid än hos friska möss. Det är detta fenomen som vi närgranskar i vår forskning. Man kan testa immunförsvaret genom att vaccinera mössen på lite olika sätt och mäta hur mycket de svarar på vaccinationen genom att titta efter 29
Figur 6. Jämförelser mellan immunsvarens nivå och varaktighet hos diabetiska (NOD) och andra möss efter vaccinationer. I nästan alla sammanhang är immunsvaret längre och kraftigare hos NOD-mössen. (Sundström, Lejon: J. Autoimm. 2010) antikroppar mot det man har vaccinerat emot. Diagrammen i figuren visar att diabetesmusen bildar mycket antikroppar under väldigt lång tid: Ännu 100 dagar efter vaccineringen har NOD-mössen fortfarande ett väldigt starkt immunsvar. Man kan säga att de svarar för bra och för starkt om man jämför med friska kontrollmöss. Vi har undersökt vilka gener som styr det här och om det är samma gener som man redan har förknippat med diabetes. Vi vill försöka hitta de här generna för att se om och hur de påverkar funktionen hos en insulinproducerande cell så att det ger upphov till diabetes. Sedan är det naturligtvis intressant om det vi hittar hos mössen visar sig vara samma gener som har visats i människa eller åtminstone samma områden på kromosomerna men så långt har vi inte kommit än. 30
Figur 7. Resultatet av en genetisk analys på avkomman av NOD-möss parade med friska möss. De inringade fyra områdena på kromosomerna visar sig ha samband med typ 1-diabetes. Vid den genetiska analys vi har gjort, se Figur 7, är det förstås en stor fördel att mössen får en ny generation ungefär var tredje månad. Det går med andra ord väsentligt snabbare än hos människan när man ska försöka hitta de gener som styr. Det man gör är att para möss från olika stammar, diabetesmöss (NOD) med friska. När man parar deras avkommor fördelar sig de olika arvsanlagen från ursprungsföräldrarna i olika mängd bland barnbarnen. Det här fenomenet kan man se i naturen, till exempel genom att lila och vita lupiner ger rosa blommor. Vi har analyserat 300 400 möss i tredje generationen genom att vaccinera dem för att se vilka barnbarn som svarar på samma sätt som den diabetiska musen och vilka som svarar som den friska mor- eller farföräldern. Vi har sedan tittat på vilka arvsanlag som styr detta, och det kan man göra med modern DNA-teknik. Figuren visar resultatet av analysen: Fyra inringade områden på musens kromosomer verkar ha någonting att göra med typ 1-diabetes. Ni ser att bilden är ganska lik den ni såg tidigare, Figur 4, med undantag för att mössen har något färre kromosomer än människor. I Figur 7 markeras också de områden på musens kromosomer som andra forskargrupper har kunnat förknippa med typ 1-diabetes, det är de mörka områdena med bokstavsbeteckningar bredvid. Då 31
framgår det faktiskt att tre av de fyra områden som vi har påvisat redan tidigare har knutits till diabetes. Kan man då säga att vi har lyckats bevisa att det här starka immunsvaret vid vaccination faktiskt har att göra med diabetes? Nej, där är vi inte ännu utan nu måste vi titta mer i detalj. Ett sätt att göra det är att utnyttja fördelen med att använda möss, närmare bestämt det faktum att man kan ta fram olika genvarianter. Figur 8 visar hur vi har testat olika genvarianter i kromosom 17 genom att byta arvsanlag. Vi har tagit fram ett antal varianter av möss där vi har bytt ut diabetesmusens varianter i det här området mot den friska musens varianter. Figuren visar analyser på de olika mösssen och man kan uttrycka det som att vi har testat olika pusselbitar: Om vi lägger in den här biten, kommer de här mössen att svara på vaccination på samma sätt som diabetesmöss? Så där testar man olika varianter och arbetar väldigt detaljerat. Staplarna till höger i figuren visar hur starkt de olika musvarianterna svarar på vaccinationen ju högre stapel desto starkare vaccinationssvar. NOD-musen längst till vänster har ett starkt svar och den vanliga musen närmast den ett svagare svar. De båda varianter som svarar starkast har en gemensam pusselbit från NOD-musens arvsmassa (inringad i mittbilden). Vad kan man dra för slutsats av det? Jo, att vi har att göra med Figur 8. Arbete med genetiska pusselbitar. Genom att ta fram genvarianter hos mössen blir det möjligt att i detalj testa vilken del av kromosomen som är inblandad i det kraftiga immunsvaret vid vaccination. 32
ett område på kromosomen som verkar styra svaret på vaccinationen. På det här sättet har vi förfinat vår sökning och zoomat in från ett jättestort område till en mycket mindre del av kromosomen. Där någonstans finns de gener som styr hur mycket musen svara på vaccination. Den hemska tabellen i Figur 9 illustrerar varför vi inte har kommit längre. Även om vi har lyckats göra det misstänkta området mycket mindre finns det ändå väldigt många gener kvar i området. Nästa steg för oss är att gå in och titta på dem alla för att försöka fastställa om någon av dem skulle kunna vara den gen som styr vaccinationssvaret och varför just den är förändrad i diabetesmusen jämfört med den friska musen. Nästa fråga är då om det är precis den här genen som gör att mössen får diabetes. Först då har vi lyckats koppla ihop det starka immunsvaret mot vaccinationen med diabetes. Det som händer vid autoimmuna sjukdomar är ju att man får ett felaktigt immunsvar mot det som finns och ska finnas i kroppen. Immunsystemet ska ju känna igen och låta det kroppsegna vara, men vid typ 1-diabetes svarar det för starkt på den egna kroppen. Vad kan man då göra med informationen om vi får fram den? Ja, om man känner till mekanismen skulle man till exempel kunna förutsäga sjukdomen. Redan idag mäter vi autoantikroppar i blodet för att se hur sjukdo- Figur 9. Trots pusslandet kvarstår ännu en lång lista med gener i det misstänkta området som måste studeras ytterligare. 33
men kan tänkas utveckla sig. Kanske går det att utveckla metoder för att förutspå och påverka utvecklingen av typ 1-diabetes? Sedan är det ju också så att om vi förstår de bakomliggande orsakerna ökar möjligheterna att ta fram effektivare behandlingar. Sverker Olofsson: Du antyder att om man kunde förutspå sjukdomen skulle man kunna hindra den med ganska enkla åtgärder. Hur då? Kristina Lejon: Ja, jag påstår nog inte att det är enkelt, men jag tänker att i och med att det är så många små faktorer som bidrar kanske man kan påverka immunsystemet på något sätt, antingen genom att under en kort period slå ut vissa celler det gör man redan idag för att behandla vissa sjukdomar eller något annat, kanske en liten tablett som gör att man inte får diabetes. Sverker Olofsson: Något sådant är väl ett drömscenario? Kristina Lejon: Ja, om man skulle kunna förutspå en sjukdom uppstår ju frågan om vad man ska försöka påverka. Immunsystemet är väldigt dynamiskt, en massa celler kommer och går hela tiden. Det man vill åstadkomma är ju en god balans istället för den dåliga hos en person som utvecklar typ 1-diabetes. Man kanske kan ge någon typ av vaccination mot ett virus så att immunsvaret börjar rikta sig mot det istället för kroppens egna celler. Men sedan är det ju också viktigt att om man överhuvudtaget ska tänka så måste man vara säker på att den typen av behandling är ofarlig. Sverker Olofsson: Till sist bara, det är otroligt spännande att se, även om jag inte begriper så mycket av de här kromosomerna, men om man kan visa var genen sitter i kromosomen kan man gå in och reparera den? Kristina Lejon: Nja, du talar om genterapi men då handlar det om verkligt skadade arvsanlag, till exempel vid cystisk fibros eller andra sjukdomar, som i vissa fall kan bytas ut. Man ska komma ihåg att generna vid typ 1-diabetes är helt naturliga varianter. De kan mycket väl vara bra för något annat men dåligt i just det här sammanhanget. Att byta ut dem är därför ingen riktigt bra idé. Man ska komma ihåg det att de arvsanlag som finns i befolkningen idag åtminstone någon gång har haft ett syfte. Den genetiska mångfalden hos oss människor har gett oss en fördel under evolutionen, men nu befinner vi oss kanske i en miljö där vissa genkombinationer inte är bra även om de i andra miljöer skulle vara fördelaktiga. 34
Kan man se diabetes? Nina Fransén Pettersson doktorand, immunologi, Institutionen för klinisk mikrobiologi Filmer och färgbilder till detta föredrag kan ses på www.medfak.umu.se/forskning/forskningens-dag/-forskningens-dag-2012/ Jag tillhör en forskargrupp vid Umeå universitets avdelning för immunologi och vi försöker besvara just frågan om man kan se diabetes. Först vill jag bara poängtera, som andra redan har sagt idag, att diabetes är flera olika sjukdomar. Idag talar vi framför allt om typ 1-diabetes och typ 2-diabetes, men det finns ett antal andra varianter. Gemensamt för dem alla är att de i slutändan leder till stigande blodsocker, men orsakerna är olika. Typ 1-diabetes, som jag kommer att fokusera på, är alltså en autoimmun sjukdom, vilket betyder att immunförsvaret börjar attackera de kroppsegna cellerna. Vid typ 1-diabetes angrips de insulinproducerande cellerna i bukspottkörteln, se Figur 1. I bukspottkörteln finns kluster, klungor, av celler som vi brukar kalla langerhanska öar. Dessa öar är uppbyggda av flera olika celltyper och de som producerar insulin kallas betaceller. Figur 2 visar lite schematiskt hur typ 1-diabetes uppstår. Från början finns, som Kristina Lejon berättade, en genetisk benägenhet och sedan är det något i omgivningen som triggar immunförsvaret att börja attackera de insulinproducerande cellerna. Notera att det är först när betacellerna är nästan helt borta som vi får diagnosen diabetes, först då kan man mäta ett ökat blodsocker. Det är därför som sjukdomen i allmänhet upptäckts väldigt sent, när den gått alldeles för långt. Som ni ser i Figur 1 är bukspottkörteln inklämd mel- 35
Figur 1. Vid typ 1-diabetes angrips de insulinproducerande cellerna i bukspottkörteln av kroppens immunförsvar. Figur 2. Schema över förloppet vid typ 1-diabetes. De insulinproducerande cellerna i bukspottkörteln, betacellerna, förstörs efterhand av kroppens immunförsvar och minskar i mängd. I ett inledande skede, pre-diabetes, är blodsockernivån normal, men när betacellerna börjar bli helt utslagna ökar den kraftigt. 36
lan magsäcken, levern och tarmarna. Den ligger med andra ord dåligt till om man vill kunna se och följa exakt vad som händer i den. Det finns ingen bot mot typ 1-diabetes idag och för att kunna hitta en sådan måste vi ha detaljerad kunskap om hur hela den autoimmuna processen ser ut. Det är just det som vår forskargrupp riktar in sig på och genom olika tekniker är det faktiskt möjligt att visualisera den autoimmuna processen. Vi arbetar med den musmodell som Kristina Lejon nämnde: NOD-mössen, som spontant utvecklar en sjukdom som mycket liknar typ 1-diabetes hos människa. Det traditionella, vanligt använda sättet att försöka ta reda på vad som pågår i bukspottkörteln hos musen är att skära ett antal tunna skivor från organet, snitt som vi kallar dem, och titta på dem i mikroskop. Genom att färga in snitten på rätt sätt kan vi se insulinproducerande cellöar för att kunna räkna dem. Det här är emellertid ingen exakt metod. Den säger oss inte hur stora cellöarna är, hur de ser ut eller hur många det egentligen finns i hela körteln. Förlopp i tre dimensioner För att få en bättre bild använder vi en metod som kallas optisk projektionstomografi (OPT). Den bygger på vanligt, synligt ljus och Figur 3 visar hur utrustningen ser ut. Vi tar ut hela bukspottkörteln och sätter in den i maskinen. Där finns en ljuskälla som belyser organet och en kamera som tar bilder. Finessen är att organet roteras under fotograferingen och att alla bilder som tas från olika håll läggs samman av datorn till en mycket tydlig Figur 3. Utrustningen för optisk projektionstomografi (OPT). 37
tredimensionell bild av hur organet faktiskt ser ut. Det är givet att en sådan bild säger mycket mera om hur många cellöar det egentligen finns. Med den traditionella metoden tar man ett snitt här och ett där för att utifrån dem försöka lista ut hur hela organet ser ut. Här får vi det verkliga svaret direkt. Figur 4. Antalet insulinproducerande betaceller och deras placering i bukspottkörteln hos NOD-möss kan fångas med OPT-teknik. Stillbilder ut film 1 på www.medfak.umu.se/forskning/forskningens-dag/-forskningens-dag-2012/ Vi har använt OPT-tekniken för att följa det som händer vid typ 1-diabetes. Figur 4 är bilder ur en film som visar de langerhanska öarna i bukspottkörteln hos en NOD-mus. Figur 5, också bilder från en film, visar förloppet när de insulinproducerande betacellerna bryts ner av immunförsvaret. Vid tre veckors ålder finns det mycket insulin och ett stort antal cellöar i olika storlekar, men vi ser ändå lite av den gröna färgen som innebär att mössen redan då har angripande immunceller i bukspottkörteln. Ju äldre mössen blir desto färre insulinproducerande celler finns kvar, och vid 16 veckors ålder återstår knappt några röda, insulinproducerande celler alls och musen har diabetes. Med den tredimensionella informationen kan vi dels räkna hur många cellöar det finns, dels få en detaljerad bild av hur inflammationen fortskrider. Vi ser då att immuncellerna placerar sig precis över de insulinproducerande cellöarna. Det är en väldigt specifik inflammation: Immunförsvaret angriper inte vad som helst i bukspottkörtlarna utan just och endast de insulinproducerande betacellerna. Samma utveckling framgår på ett annat 38
Figur 5. Sjukdomsförloppet i bukspottkörtlar hos NOD-möss fångat med OPT-tekniken. Efterhand tar immuncellerna (grönt/ljusare grått) över efter att ha angripit och förstört de insulinproducerande betacellerna (rött/ljusgrått). Stillbilder ur film 2 på www.medfak.umu.se/forskning/forskningens-dag/-forskningens-dag-2012/ sätt om vi låter datorn färga de insulinproducerande öarna efter storlek. Vid tre veckors ålder finns många små cellöar, men vid 16 veckor är det inte lika många kvar. Fortfarande återstår de stora öarna och de mellanstora, men de små har helt försvunnit. Det säger oss att det är de små cellöarna som immuncellerna attackerar eller som bryts ner först. De bilder jag har visat hittills är gjorda på vävnader från möss, men vi har nu också fått prover från avlidna donatorer för att se om tekniken också fungerar på människa, och det visar sig då att OPT-bilderna på en bukspottkörtel från en människa ser likadana ut. Ett sätt som man försökt använda för att bota diabetes är transplantation. Man har då flyttat insulinproducerande cellöar från en tidigare frisk, avliden donator till en mottagare med typ 1-diabetes. Då väljer man av naturliga skäl att inte transplantera öarna till bukspottkörteln; som jag visade tidigare är det ett svåråtkomligt organ. Det man kan göra är att istället placera de donerade cellöarna i levern. En kvinna som hade svår diabetes var 23 år när hon fick transplantationen och hon avled sedan vid 36 års ålder av en helt annan orsak som inte hade att göra med hennes diabetes. Vår forskargrupp fick en bit av hennes lever för att analysera med OPT-teknik och det visade sig då att de intransplanterade cellerna fungerar perfekt också när de sitter i levern. 39