Skada och läkning i den växande hjärnan. Klas Blomgren, MD, PhD

Skada och läkning i den växande hjärnan Klas Blomgren, MD, PhD

Survival (%) Chemotherapy Irradiation Surgery Gustafsson G. Swedish Childhood Cancer Registry - 2013

> 80 % långtidsöverlevare 1 av 600 unga vuxna är överlevare efter barncancer Kognitiva svårigheter

Johan 11 år Medulloblastom Kirurgi, strålning och cytostatika Färdigbehandlad vid 12 års ålder Avstannad tillväxt, GH 13-16 års ålder (7,5 cm kortare än beräknat) Hypothyreoidism 14 år Thyreoidea-cancer 24 år Assistent i skolan, klarade gymnasiet med medel/låga betyg trots mycket pluggande Klarade inte högskolestudier, trots assistent

Johan 11 år Gick kvällskurser i programmering, men fick sluta efter en termin Problem med minne, processhastighet och förmågan att hantera komplex information Bor hos sina föräldrar (27 år) Anställd på ett varuhuslager Klarade att ta körkort, men har varit med om två mindre olyckor. Långsam reaktionstid. Har slutat köra. Han är alltmer olik sina jämnåriga Mild depression, vill inte ha behandling

Riskfaktorer: Ålder Dos

Strålning av försöksdjur

Strålning slår ut neurogenesen Age: 17 days 8 weeks 1 year Boström et al., JCBFM, 2013

Hos människor också? Ann Neurol 2007;62:515 520 11

Översikt Hjärnans utveckling Plasticitet och stamceller Fysisk aktivitet Berikad miljö Litium

10 11 (100 000 000 000) nervceller 10 000 synapses per nervcell 10 15 (1 000 000 000 000 000) synapser i hjärnan

The young brain work in progress Nerve cells are formed: Week 8-20 of gestation (100 000-250 000 nerve cells per minute!) Glial cells (astrocytes) are formed : Week 20-30 Formation of axons and dendrites: Week 25-2 years of age Formation of white matter (myelin): Week 25-20 years of age From: Cowan, W. M., The development of the brain, Sci. Am. (1979) 241:113. Location and timing are both crucial to the outcome of a specific injury

The young brain work in progress White matter volume Gray matter volume Weeks post-conception Years of age 0 8 16 24 32 BIRTH 1 2 5 10 15 20 Neurogenesis Synaptic pruning Gliogenesis Synaptogenesis Myelination

Plasticitet Nervceller Synapser Dendriter Gliaceller Blodkärl Stamceller

Stamceller och neurogenes

Nature Medicine, 1998, 4:1313-17 Viktigt för minnet!

1 400 nervceller bildas i hippocampus varje dag Hela livet Cell, 2013, 153:1219-27, June 6

Fysisk aktivitet + berikad miljö

Fysisk aktivitet + berikad miljö Kempermann, 1996, Nature; Kempermann, 1997, J Neurosci

Fysisk aktivitet Frivillig fysisk aktivitet efter strålning IR BrdU Open Field Test Rest 4 weeks Running

Fysisk aktivitet Naylor 2008 PNAS

Bunkefloprojektet Idrott 2 dagar per vecka eller 5 dagar per vecka - i 9 år Motoriska avvikelser: 47% jämfört med 7% Elever med god motorik hade bättre betyg Antagna till gymnasiet: 81% jämfört med 97% 28

Kondition n = 1 214 472 Åberg 2009 PNAS

Muskelstyrka Åberg 2009 PNAS

Tvillingar Åberg 2009 PNAS

Kondition och framtida inkomst Åberg et al. Opublicerade data

Frivillig fysisk aktivitet hos barn som behandlats med strålning för en hjärntumör Nintendo Wii Randomisering Testade före och efter 10 veckors träning

Neuro Oncology Practice, 2016

12 veckors träning (3 x 90 min/vecka) Ökad mängd vit substans Ökad hipocampusvolym Minskad reaktionstid

Fysisk prestationsförmåga vid 18 år - - Hjärnrelaterad sjukdom senare i livet? 18 år 3-42 års uppföljning 60 år Mönstringsregistret Diagnosregistret (sjukhus) Multigenerationsregistret (identifiering av bröder) Antal vårdtillfällen hos neurolog och/eller psykiater LISA-registret (föräldrarnas utbildningsnivå)

Depression Åberg 2012 Br J Psychiat

Depression Low fitness 79 % ökad risk för suicid Low fitness + low cognitive performance 550 % ökad risk för suicid Åberg 2013 Psychol Med

Mild demens High Medium Low Nyberg et al., 2014, Brain

Alla former av demens High Medium Low Nyberg et al., 2014, Brain

Kondition och demens Nyberg et al., 2014, Brain

J Gerontol, 2006, 11:1166-70

Erickson, 2011, PNAS, 108:3017-22

Våra kroppar och hjärnor är byggda (genetiskt programmerade) för att vi ska vara fysiskt aktiva. Människan har varit jägare/samlare i 100 000 år och förflyttat sig minst 10-20 km dagligen. Det är bara under de senaste 5 000-10 000 åren som vi har varit mera bofasta.

Fysisk aktivitet har dokumenterad / evidensbaserad effekt som behandling och/eller som förebyggande åtgärd vid minst 28 olika sjukdomstillstånd

REKOMMENDATIONER FÖR VUXNA (>18 år) Fysisk aktivitet minst 150 minuter/vecka (minst måttlig intensitet) eller minst 75 minuter/vecka (hög intensitet) Fysisk aktivitet i form av pass på minst 10 min utspridda över flera dagar Fysisk aktivitet ska vara av aerob karaktär, dvs ge pulsökning (ex joggning, löpning, rask promenad, längdskidåkning, cykling) Fysisk aktivitet med muskelstärkande övningar bör ske minst 2 ggr/vecka. Högre intensitet och längre tider än ovan ger ytterligare hälsovinster

Rekommendationer för barn ÅLDER FYSISK AKTIVITET WHO WHO (2010) 5-17 år Ackumulerat minst 60 minuter varje dag (måttlig till hård intensitet) Norden (Sveriges officiella rekommendationer sedan 16 oktober 2013) Nordiska ministerrådet (2012) Barn och ungdomar Minst 60 minuter fysisk aktivitet varje dag Ackumulerat (måttlig till hård intensitet) Aktiviteter av hård intensitet minst 3 gånger per vecka Australien USA Australian Government. Department of Health (2012) Center for Disease Control (2009) 1-5 år Ackumulerat minst 180 minuter varje dag (spritt; stå, röra sig, rörelselekar) Ej specificerad ålder Minst 120 minuter varje dag (utspritt) Storbritannien Department of Health (2011) Barn som är under 5 år men som kan gå Kanada Canadian Society for Exercise Physiology (2012) Minst 180 minuter varje dag (utspritt; alla intensiteter) 1-4 år Ackumulerat minst 180 minuter varje dag (spritt; alla intensiteter)

Detaljerade råd om lämplig fysisk aktivitet som behandling vid olika sjukdomstillstånd finns på: WWW.FYSS.SE Fysisk aktivitet kan förskrivas på recept

Kattenstroth, 2010, Front Aging Neurosci

Duberg, 2013, JAMA Pediatr, 167:27-31 8 månaders dansprogram ökade självkänslan hos de unga kvinnorna.

Draganski et al., 2004, Nature

Draganski et al., 2006, J Neurosci

Taxichaufförer i London har större hippocampi Maguire, 2000, PNAS

Nature Neuroscience, 2005, 8:1148-9

Litium Upptäcktes 1817 av Johan August Arfwedson, som arbetade med Jöns Jakob Berzelius

Litium Används vid behandling av bipolär sjukdom seda årtionden Även för barn (från 6 år) Skyddar hjärnan?

Time-of-Flight Secondary Ion Mass Spectrometry (SIMS) Inductively Coupled Plasma - Atomic Emission spectroscopy (ICP-AES)

Ökad proliferation Räddar från cell cycle arrest Räddar bara celler med måttliga DNA-slador

Minskad apoptos (celldöd) Ökad neurogenes Förbättrad inlärning

Ökad neurogenes och minne Bevarad hypofysfunktion Skyddar INTE tumörceller! Inga biverkningar, njurar eller tillväxt

Litium skyddade neurogenesen efter strålning Zhuo et al., 2017 65

Litium skyddade mot inlärningssvårigheter Zhuo et al., 2017 66

Litium skyddade mot sen hypothalamus-hypofyssvikt efter strålning Zhuo et al., 2017 67

Litium påverkade varken tillväxt eller njurfunktion Zhuo et al., 2017

Litium skyddade INTE tumörceller snarare tvärtom 7 olika medulloblastom- och PNET-cellinjer 69 Zhuo et al., 2017

Kan man behandla EFTER strålning? Ja! Ctrl Li Ctrl Li

Pågående kliniska prövningar med litium (www.clinicaltrials.gov) Bipolar sjukdom Stroke ALS Ryggmärgsskador AML Osteosarkom Glioblastom Endokrin-tumörer Thyreoidea-cancer Graft-versus-host disease 71

Litium som radiosensitizer utan biverkningar! 72

Planerad studie 6-18 år Litium med start 2 veckor före strålbehandling (0,6 1,0 mm) Under strålbehandling + en månad Neuropsykologisk testning före, samt 1, 2 och 5 år efter strålbehandling MR (volumetri, DTI, återfall) Farmakokinetik Tolerabilitet

Centra Stockholm, Göteborg, Uppsala, Linköping, Lund, Umeå, Köpenhamn, Villejuif (Paris), Toronto och kanske fler 74

Sammanfattning Plasticitet, stamceller och neurogenes är viktiga för läkning i hjärnan Fysisk aktivitet Berikad miljö Litium