VALIDERING AV TVÅ OLIKA UTVÄRDERINGSMETODER AV QT-MÄTNING UNDER ARBETE HENA BAHADDIN

VALIDERING AV TVÅ OLIKA UTVÄRDERINGSMETODER AV QT-MÄTNING UNDER ARBETE HENA BAHADDIN Examensarbete Malmö högskola 15 HP Hälsa och samhälle Biomedicinska analytikerprogrammet 205 06 Malmö Mars 2018

VALIDERING AV TVÅ OLIKA UTVÄRDERINGSMETODER AV QT-MÄTNING UNDER ARBETE HENA BAHADDIN Bahaddin H. Validering av två olika metoder av QT-mätning under arbete. Examensarbete i biomedicinsk laboratorievetenskap, 15 högskolepoäng. Malmö Universitet: Fakulteten för hälsa och samhälle, Institutionen för Biomedicinsk vetenskap, 2018. EKG registrerar hjärtats elektriska aktivitet genom att registrera spänningsskillnaden mellan olika specifika punkter på kroppsytan. QT-tiden mäts från början av QRS-komplexet till T-vågens slut. QT-tiden visar hur länge den elektriska impulsen som ger en hjärtmuskelkontraktion i hjärtats kamrar varar. En förlängd QT-tid kan uppstå vid bland annat mutationer i gener som kodar för hjärtats jonkanaler. Normalt ska QT-durationen förkortas med högre hjärtfrekvens men vid långt QT-syndrom förkortas inte QT-duration som normalt med ökande hjärtfrekvens. Förlängd QT-tid medför ökad risk för plötslig död. Symptomen vid lång QT-tid är yrsel, hjärtklappning och svimning. Syftet med studien var att validera en ny utvärderingsmetod mot en befintlig metod av QT-mätning under arbete. Den befintliga metoden genomfördes med papper, penna och linjal, medan den nya metoden genomfördes digitalt på en mjukvara, EC-view. Totalt samlades 37 patientdata med misstänkt förlängd QT-mätning in. Ytterligare 10 patientdata från rutin arbets-ekg med andra kliniska frågeställning insamlades med informerat samtycke från patienter. Resultatet erhållen av Pearsons rangkorrelation visar att korrelationen mellan metoderna är 0,90, vilket tyder på en stark korrelation. Bland-Altman analys visar ett p-värde på <0,001 som tyder på att det inte finns någon statistiskt signifikant skillnad i medelvärde mellan QTmätningarna med digital metod respektive manuell metod på gruppnivå. Några mätningar har avvikit på patientnivå under arbete eller under återhämtningen. Slutsatsen är att metoderna korrelerar på gruppnivå. Nyckelord: EC-view, EKG, Förlängd QT-syndrom, QT-tid, QT-tidmätning. 2

VALIDATION OF TWO METHODS OF QT-MEASUREMENT DURING EXERCISE TEST HENA BAHADDIN Bahaddin, H. Validation of two methods of QT-measurement during exercise stress test. Degree Project in Biomedical Science, 15 Credit Points. Malmö University: Faculty of Health and Society, Department of Biomedical Science, 2018. ECG registers the heart's electrical activity by registering the voltage difference between specific different points on the body s surface. The QT-interval measures from the start of QRS-complex to the end of the T-waves. The QT-interval corresponds to the electrical impulse that causes myocardial contraction in the heart s chambers. An extended QT-time may develop due to mutations in genes that codes for ion channels in the heart. Normally the QT-duration is decreased with a higher heart-rate but in long QT-syndrome the QT-interval does not decrease with the increase in heart rate. Long QT-syndrome increases the risk for sudden death. The symptoms in long QT-syndrome includes dizziness, palpitation and fainting. The aim of the study was to validate a new evaluation method against an existing method of QT-measurements during exercise. The existing method was performed with paper, pencil and ruler, whilst the newer method was performed digitally on a software, EC-view. In total 37 patient data with suspected long QT-syndrome were collected. An additional 10 patient data sets from routine clinical exercise stress tests with other clinical hypothesis were gathered with a written consent obtained the patients. The results obtained by Pearson s rang correlation shows that the correlation between the methods are 0,90, indicating a strong correlation. Bland-Altman analysis shows a P-value on less than 0,001 which means that there was no statistically significant difference in the average between QT-measurements with digital method respective manual method at group level. Some of the measurements have deviated at the patient level during exercise stress test or after the stress test. The conclusion is that the methods correlate on a group level. Keywords: ECG, EC-view, Long QT-syndrome, QT-time, QT-time measurement. 3

FÖRORD Jag är väldigt tacksam gentemot mina handledare Elin Kellersson och Anders Nelsson som har hjälpt mig under studiens gång och för att alltid ha varit tillgängliga med glädje. Deras vägledning betydde mycket för att slutföra denna studie. Jag vill dessutom rikta ett stort tack till biomedicinska analytikerna Beatrice Gabos och Ronny Qvist som har hjälpt mig med sortering av de svårtolkade EKG remsorna. Jag vill även tacka verksamhetschefen Jonas Jögi, områdeschefen Kerstin Nisula och enhetschefen Lisbeth Nilsson på Klinisk fysiologi, Lunds Universitetssjukhus som gav mig möjligheten att utföra mitt examensarbete på verksamheten. Jag vill även tacka min familj och vänner för allt stöd och hjälp under arbetets gång. 4

INNEHÅLLSFÖRTECKNING FÖRORD 4 INLEDNING 6 Fysiologi 6 12-avlednings-EKG 7 Arbetsprov 9 QT-tid 10 Mätmetoder 10 Syfte 10 METOD OCH MATERIAL 10 Etisk bedömning 10 Utförande av arbetsprov 11 lnklusion 11 Exklusion 11 Mätningar 12 Statistik 13 RESULTAT 13 DISKUSSION 16 Metoddiskussion 17 Resultat diskussion 18 SLUTSATS 19 REFERENSER 20 BILAGA 1 22 BILAGA 2 23 5

INLEDNING Elektrokardiogram (EKG) är en av de viktigaste undersökningarna för att undersöka hjärtats tillstånd och funktion. Det är en viktig metod för diagnostik av arytmier, retledningshinder, hjärtmuskelskador och angina pectoris [1]. Ett EKG omfattar tre huvudkomponenter; P-vågen som visar förmakens depolarisation, QRS-komplex som visar kammarens depolarisation och T-vågen som visar kammarens repolarisation [2]. Figur 1. Ett normalt EKG-komplex med de olika komponenterna. P-vågen avspeglar förmakens depolarisation. QRS-komplex avspeglar kammarens depolarisation och T-vågen avspeglar repolarisation. Det ses även PR-intervallet och QT-intervallet. PR-segmenten och ST-segmenten ses [3]. Fysiologi Hjärtats väggar består till stor del av muskulatur, myokardium. Tjockleken av myokardiet varierar, och det är tunnast i förmaken och blir sedan tjockare i kammaren. Myokardiet består av tvärstrimmiga muskelceller som är förgrenade med varandra, det vill säga varje cell är förbunden med många av sina grannceller. Mellan två celler finns det vätskefyllda kanaler som passerar igenom cellmembranen, dessa kallas öppna cellförbindelser eller gap junctions [2]. Kanalerna tillåter joner så som kalcium och natrium att passera igenom cellerna vilket är förutsättning för att elektriska impulser kan sprida sig snabbt igenom hjärtat. Dock har förmaken och kamrarna en bindvävsplatta mellan sig som verkar som en isolator. När natriumkanalerna öppnas strömmar positivt laddade natriumjoner in i cellen. Detta gör att cellens insida blir positivt laddad, depolarisation. Därpå öppnas kalciumkanaler och kalciumjoner strömmar in i cellen, aktionpotentialen varar cirka 200 300 millisekund. Då kalciumkanalerna stängs, öppnas kaliumkanalerna och positivt laddade kaliumjoner strömmar ut som återställer vilomembranpotentialen, repolarisation [1]. 6

Hjärtmuskulaturen har ett inbyggt elektrisk retledningssystem som fungerar utan att ta emot nervimpulser, spontan depolarisationen sker bland annat i sinusknutan som ligger i höger förmak. Sinusknutan har lägst vilopotential och läcker natriumjoner, vilket bidrar till att cellerna snabbt når ett tröskelvärde som startar en aktionpotential [1]. Depolarisationsvågen sprider sig snabbt från sinusknutan till AV-noden, där impulsen går långsamt då det finns färre gap junctions. Därefter leds depolarisationsvågen vidare genom His-bunt som delar sig i höger och vänster skänkel. Från höger skänkel och vänster skänkel leds depolarisationsvågen vidare till höger respektive vänster kammare och förgrenar sig i purkinjefiber. Från purkinjefibrerna leds impulsen i kammarmuskulaturen. Depolarisationen sprider sig genom vävnaderna [2]. Med hjälp av EKG mäts den elektriska aktiviteten i olika delar av hjärtat. Detta görs genom att spänningsskillnaden och tidsförloppet mellan olika specifika punkter på kroppsytan registreras [1]. Figur 2. Hjärtats retledningssystem. (Bilden är tagen och publicerad med tillstånd av A Rawshani. Klinisk EKG-diagnostik: från cell till behandling; www.ekg.nu 2018). 12-avlednings-EKG EKG registreras i 12 avledningar. Detta görs genom att placera tio elektroder på kroppsytan. 6 av de 10 elektroderna placeras på bröstkorgen, dessa registrerar 6 bröst- eller prekordialavledningar. De resterande 4 elektroderna som registrerar extremitetsavledningarna placeras på vänster respektive höger underben och vänster respektive höger underarm. [1]. 7

Extremitetsavledningarna består av tre elektroder som placeras på handleden och fotleden. Röd elektrod placeras på höger arm, gul elektrod placeras på vänster arm. Grön elektrod placeras på vänster ben. Den fjärde extremitetselektroden fungerar som jordelektrod. Jordelektroden kan placeras i princip vart som helst men den placeras oftast på höger fotled. Jordelektroden är neutral och behövs då den hindrar störningar från andra källor som kan leda till att EKG-registreringen störs och inte kan tolkas [4]. Figur 3. Extremitetsavledningarna I, II och III och dess potentialskillnad (Bilden är publicerad med tillstånd av klinisk fysiologi och nuklearmedicin, Lunds Universitetssjukhus) [1]. De tre elektroderna som placerades på handleden och fotleden registrerar avledningarna I, II, III, avr, avl och avf. I Sverige används polvänd avr så att avr erhålls, detta för lättare tolkning av EKG. Potentialskillnaden mellan vänster arm och höger arm registreras i avledning I medan potentialskillnaden mellan höger arm och vänster ben registreras i avledning II och potentialskillnaden mellan vänster arm och vänster ben registreras i avledning III. Elektroderna registrerar även de resterande tre avledningar avr, avl och avf. Dessa kallas för unipolära då de mäter endast mellan en referenspunkt och olika punkter på kroppen. Elektroden på höger arm och sammankoppling av vänster arm och vänster ben registreras i avledning avr. Elektroden på vänster arm och sammankoppling av höger arm och vänster ben registreras i avledning avl. avf avledningen erhålls genom elektroden på vänster ben och sammankopplingen av höger arm och vänster arm [1,4,5]. Figur 4. Extremitetsavledningarna avr, avl och avf och dess potentialskillnad. (Bilden är publicerad med tillstånd av klinisk fysiologi och nuklearmedicin, Lund Universitetssjukhus) [1]. Bröstavledningarna registreras genom placering av elektroder på bröstkorgen. V1 fästs i fjärde revbensmellanrummet till höger sida om bröstbenet medan resterande elektroder placeras på vänster sida. V2 fästs i fjärde 8

revbensmellanrummet till vänster sida om bröstbenet. V3 placeras diagonalt mellan V2 och V4. V4 fästs i femte revbensmellanrummet i medioklavikularlinjen. V5 placeras på samma höjd som V4 men i främre axillarlinjen. V6 placeras på samma höjd som V4 och V5 i mellersta axillarlinjen, Bröstelektroderna V1, V2, V3, V4, V5 och V6 ska placeras noggrant då felplacering kan leda till klinisk signifikanta skillnader vid EKG-registreringen [1,4]. Bröstavledningarna V1-V2 visar främst höger kammare och septum därav dessa kallas för högerkammaravledningar eller septala avledningar. Avledningarna V3- V4 visar främst vänster kammarens anteriora vägg därav dessa kallas för anteriora avledningar. Avledningarna V5-V6 avspeglar vänster kammarens laterala vägg och därav kallas dessa för laterala avledningar [1,4]. Arbetsprov Nedsättning av hjärtats funktion kan ibland inte upptäckas vid undersökning i vila, därför är ett arbetsprov betydelsefullt där patienten anstränger sig under registrering av EKG. Kliniskt arbetsprov påvisar eller utesluter olika hjärtsjukdomar [6]. Ett arbetsprov kan vara diagnostisk eller prognostiskt. Vid diagnostiska och uppföljande arbetsprov är det viktigt att patienten anstränger sig maximalt [7]. Ett diagnostiskt arbetsprov hjälper till att ställa diagnos och bör därför göras utan medicinering då exempelvis läkemedel med beta-blockerare kan ge upphov till kronotorp insufficiens. Kronotorp insufficiens innebär att hjärtats förmåga att öka hjärtfrekvensen vid fysisk ansträngning blir nedsatt, men kan även minska ischemiska ST-T-förändringar på EKG-registrering [8]. Ett prognostiskt arbetsprov görs för att få en prognos vid en känd sjukdom. Med hjälp av ett arbetsprov kan bland annat arbetsförmåga mätas och med kontinuerlig stegrande belastning kan även smärta och/eller andnöd observeras [1]. Indikationerna för ett arbetsprov är patienter med känd eller misstänkt koronarsjukdom och andra hjärtsjukdomar. Vid behov kombineras även undersökningen med lungfysiologiska mätningar. Kontraindikationerna är bland annat pågående myokardskada, så som hjärtinfarkt och myokardit, även känd allvarlig arytmi och aortastenos [6]. Innan arbetsprov påbörjas auskulteras hjärtat, blodtrycket mäts och ett 12- avlednings vilo-ekg kopplas på bar överkropp på patienten. Det är viktigt att flytta extremitetsavledningarna från benen upp till axlarna och höfterna för att minska på störningar då patienten rör på sig. Därefter observeras det om det finns några kontraindikationer innan arbetsprovet startas. Under ett arbetsprov är det viktigt att övervaka EKG samt mäta blodtrycket med jämna mellanrum då en ökning förväntas ses men även så patienten inte får ett blodtrycksfall [8]. Patienten får en Borg-skala som är en skattningsskala för hur patienten upplever det fysiska ansträngningen. Skalan graderas mellan 6 20 och går linjärt med belastningsgraden och hjärtfrekvensen mellan 60 200 slag/minut. Patienten får även gradera eventuella symptom så som bröstsmärta och andfåddhet utifrån Borgs CR skala som är mellan 0 10 där 10 anses vara maximal bröstsmärta. Dessutom är det viktigt att motivera patienten att anstränga sig maximalt för att ett pålitligt resultat ska uppnås [1]. EKG följs ytterligare 4 minuter under återhämtning, detta då vissa typiska EKG förändringar kan visa tecken på patologi under återhämtningen. Därför ska man 9

låta patienten vila kvar på britsen för att observera dessa förändringar, så som repolarisationsstörningar och nedåtsluttande ST-sänkning med bifasisk eller negativ T-våg. Dessutom är det även viktigt att blodtrycket normaliseras under återhämtningen [1,6]. QT-tid QT-tiden beräknas från början av kammarkomplexet, QRS-komplexet till slutet av T-vågen. QT-intervallet visar hur länge depolarisationen i hjärtats kammare varar under en hjärtcykel [6,9]. Intervallet varierar med hjärtfrekvensen, normalt ska durationen förkortas med högre hjärtfrekvens, men vid långt QT-syndrom förkortas inte tiden som normalt med ökande hjärtfrekvens. På grund av att QTtiden är frekvensberoende används korrigerad QT-tid (QTc), den beräknas till exempel enligt Bazetts formel. I Bazetts formel divideras tiden med kvadratroten av durationen av senaste RR-intervall, som är mätt i sekunder [10, 11]. Förlängd QTc föreligger om QTc överstiger 0,45 sekunder för män och 0,47 sekunder för kvinnor i vilo-ekg. Om QTc är under 0,33 sekunder i vilo-ekg anses det patologiskt då det har samma risker som vid långt QT-syndrom [8]. Svimningarna kan misstas som epileptiskt anfall, av den orsaken är långt QTsyndrom en viktig differentialdiagnos till epilepsi. En allvarlig riskfaktor till förlängd QT-tid är plötslig död. [1,12]. En förlängd QT-tid uppstår i primära eller sekundära former. Primärt långt QTsyndrom är medfött, orsaken är mutationer i generna som kodar för hjärtats jonkanaler. Sekundär QT-förlängning kan uppstå i resultat av läkemedelsbiverkan men det kan också ses bland annat vid hjärtsvikt och elektrolytrubbningar så som hypokalemi och hypokalcemi. Även hypotyreos kan ge lång QT-tid [13]. Störd repolarisation uppkommer ofta i form av T-vågsförändringar och U-vågor i EKG [14]. Ju mer uttalad QT-förlängning är desto större risk är det för kritiska arytmier. Förlängd-QT kan leda till maligna ventrikulära takyarytmier som är en snabb hjärtrytm med fokus i kammaren, detta kan leda till svimning och plötslig död [13]. Mätmetoder Idag mäts QT-tiden med en manuell metod som genomförs med papper, penna och linjal. Den nya metoden genomförs på en mjukvara, EC-view version 4.1.2. Studien kan bidra till utveckling av en ny metod med högre upplösning och precision. Syfte Syftet med studien var att validera en ny utvärderingsteknik mot befintlig metod av QT-mätning under arbete. Är ny digital metod tillförlitlig jämfört med befintlig manuell metod? METOD OCH MATERIAL Studien utfördes på klinisk fysiologi och nuklearmedicin, universitetssjukhuset i Lund. Etisk bedömning Innan studiens början skickades en etikansökan till etikrådet i Malmö Universitet 10

med ärendenummer HS2018 och löpnummer 9. Ansökan godkändes och studien kunde påbörjas. Tio patienter som blivit remitterade till kliniskt arbetsprov erhöll skriftlig och muntlig information om studien i samband med den kliniska rutin undersökningen. Patienternas samtycke erhölls i skriftlig form. Informationsbrevet belyser även att deltagarna har rätt att avbryta sin medverkan i studien utan vidare motivering vilket innebär att all tillhörande data till vederbörande avlägsnas. Slutligen välunderrättades patienterna om att studien inte påverkar det kliniska arbetsprovet, resultatet eller behandlingen. Utförande av arbetsprov Samtliga arbetsprov inklusive koppling av 12-avlednings-EKG utfördes av legitimerade biomedicinska analytiker enligt klinisk rutin på avdelningen klinisk fysiologi i Lund universitetssjukhus. För mätning av QT-tider under arbete, gjordes mätningarna på medelvärdeskomplex för varje minut i arbete och de första 10 minuter i återhämtning efter arbete enligt metodbeskrivningen på klinisk fysiologi och nuklearmedicin i Lunds universitetssjukhus. lnklusion Data från ett stort antal patienter insamlades med hjälp av undersökningskoden från bild och funktion, Sectra Ris för QT-mätning. På listan förekom det 247 patienter som genomfört långtids-ekg, vilo-ekg eller arbetsprov med QTmätning. Utifrån den listan sorterades patienter med långtids-ekg och vilo-ekg bort så att endast arbetsprov med QT-mätning fanns kvar. Utifrån den nya listan med arbets-ekg med QT-analys valdes patientdata från 47 patienter ut som genomfört undersökningen från år 2011 till 2017. Därpå exkluderades 10 patienter med hjälp av en erfaren biomedicinsk analytiker på grund av att de var svåra att mäta på grund av avvikande EKG-komplex. Data från 10 patienter som genomförde en arbets-ekg enligt klinisk rutin med frågeställningen ischemi samlades in med deras samtycke. Totalt samlades 37 patientdata med misstänkt förlängd QT-tid och 10 patienter med frågeställningen ischemi. Figur5. Retrospektiv insamling av patientdata. Exklusion Patienter med arytmier så som förmaksflimmer, förmaksfladder, AV-block typ 1 och typ 2, vänsterskänkelblock och högerskänkelblock exkluderades. Dessutom uteslöts patienter med pacemaker från studien. 10 patienter exkluderas på grund av svårtolkade EKG. 11

Mätningar QT-tiderna mättes på medelvärdeskomplex för varje minut i arbete och för varje minut under de första 10 minuter under återhämtning efter arbete. Mätningen gjordes enligt klinikens metodbeskrivning. I den statistiska analysen användes endast mätvärden för varje minut under arbete och varje minut under de första 4 minuterna efter arbete. Totalt 568 stycken QT-tider användes för respektive analysmetod. Den befintliga utvärderingsmetod som används i rutin genomfördes manuellt med papper, penna och EKG-linjal. Patienternas arbetsprov med medelvärdeskomplex hämtades från mjukvaran EC-view och skrevs ut på papper, där alla EKGundersökningar som genomförts i sjukhuset sparas. En avledning med en tydlig baslinje och T-våg valdes ut och en baslinje ritades. T-vågens nedåtsluttande del markerades därefter för varje medelvärdeskomplex. QT-tiden mättes från Q- vågens början till där T-vågtangenten korsar baslinjen. Mätningen gjordes på EKG-remsa, med pappershastighet 50mm/s, med hjälp av en EKG-linjal som mäter i sekunder [15]. Figur 6. Den befintliga utvärderingsmetoden genomförd manuellt med papper, penna och linjal. Foto taget av Hena Bahaddin. Den digitala metoden genomfördes med hjälp av datorprogrammet EC-view version 4.1.2 (Cardiolex i Solna, Sverige). I datorprogrammet valdes medelvärdeskomplex för varje minut under arbete och återhämtning. Därefter valdes en avledning med en tydlig baslinje och T-våg. Därpå valdes inställningen visa alla avledningar. Inställningen valdes för att alla avledningar skulle synas i ett och samma fönster. EKG-komplexen kunde även förstoras i mjukvaran vilket utnyttjades. Därefter bestämdes QT-tiden med hjälp av vertikala linjer som placerades vid början av Q-vågen respektive vid slutet av T-vågen [15]. 12

Figur 7. Den digitala utvärderingsmetoden genomförd med EC-view. Screenshot taget av Hena Bahaddin. Statistik Två olika statistiska analyser användes till studien för analys av mätvärden. De statistiska analyserna var Pearsons rangkorrelation och Bland-Altman. Analyserna gjordes med programvaran IBM SPSS Statistics (Version 25.0). Pearsons rangkorrelation analys gjordes för bedömning av de två olika metodernas grad av linjärt samband, det vill säga hur mycket de korrelerar med varandra. Ett spridningsdiagram illustrerades för en visuell bedömning med en X och Y axel. Y axeln anger QT-tiderna mätta med den digitala metoden och X axeln anger QT-tiderna mätta med den manuella metoden. Med hjälp av programvaran IBM SPSS statistics beräknades Pearsons korrelationskoefficient som är ett mått på sambandet mellan två variabler. Korrelationskoefficienten betecknas som ett r-värde, där om r = 1 tyder det ett positivt linjärt samband medan om r = 0 finns det inget linjärt samband, det vill säga ingen korrelation. R- värdet kan även vara -1, vilket tyder på ett negativt linjärt samband. För att påvisa om sambandet mellan metoderna är signifikant erhölls ett p-värde på mindre än 0,05. Ett R 2 värde erhålls som beskriver sambandet mellan metoderna, ett värde nära 1 påvisar ett linjärt samband [16, 17]. En Bland-Altman analys gjordes för att validera de två olika metoderna, det vill säga den befintliga manuella metoden mot den digitala metoden. Bland- Altmananalysen visar hur mycket metoderna överensstämmer med varandra. I ett Bland-Altman anger X axeln medelvärdet av de två olika metoderna medan Y axeln anger differensen av metoderna. I diagrammet ritades två linjer som representerar en övre och nedre gräns som räknades ut efter ekvationen medelskillnaden ± 1,96SD (standardavvikelse). En tredje linje ritades även in i diagrammet som representerar medelskillnaden, det vill säga medelvärdet av skillnaderna. För att påvisa om metoderna överensstämmer med varandra skall 95% av mätvärdena ligga inom den övre och nedre gränsen, det så kallade limits of agreement [16, 17]. RESULTAT 13

I studien ingick totalt 568 stycken QT-tider. Mätvärdena för den manuella respektive digitala metoden redovisas på gruppnivå med Pearsons rangkorrelation mellan metoderna i form av diagram och tabell. Det kompletterades med Bland- Altman analys vars resultat presenteras med både tabell och diagram. Resultatet från en patient vars mätvärden avviker presenteras med spridningsdiagram med båda metoderna gjord med hjälp av excell. Tabell 1. Pearsons rangkorrelation mellan den manuella respektive digitala metoden. I tabellen redovisas korrelationskoefficient, regressionskoefficient samt p-värdet. Även antalet mätta QTtider presenteras. Manuell metod respektive digital metod Pearsons korrelation (r-värde) 0,900 p-värdet <0,001 N 568 Regressionskoefficient (R 2 ) 0,810 I figur 8 illustreras ett spridningsdiagram med korrelation mellan den manuella och digitala metoden. Y-axeln anger QT-tiderna mätta med digitala metoden, medan X-axeln anger QT-tiderna mätta med den manuella utvärderingsmetoden. Figur 8. Spridningsdiagram mellan den manuella respektive digitala metoden. Tabell 2 visar Bland-Altmananalysen medelskillnad, standardavvikelse, konfidensintervallet samt p-värdet för metoderna manuella och digitala. Tabell 2. Bland-Altmandiagram för QT-tider vid mätning med manuell respektive digital metod. Konfidensintervallet presenteras med ett övre och undre referensvärde. Bland-Altman för manuell respektive digital metod Parameter Medelskillnad Standardavvikelse 95% K. I p-värde Övre Undre <0,001 QT-tid (s) -0,004 0,02 0,034-0,042 14

I figur 9 visas en Bland-Altmandiagram för QT-mätning med den manuella- och digitala metoden. I diagrammet ses en spridning inom konfidensintervallet med enstaka signifikanta punkter som ligger långt utanför intervallet. Figur 9. Bland-Altmandiagram. Y-axeln anger differensen mellan metoderna i sekunder. X-axeln anger medelvärdet mellan metoderna i sekunder. Den gröna linjen presenterar medelvärdet av alla differenser. De röda linjerna representerar konfidensintervallet. I figur 10 presenteras resultatet i spridningsdiagram på patientnivå med den manuella utvärderingsmetoden. 0,6 0,55 0,5 0,45 QT-tid, sek 0,4 0,35 0,3 0,25 0,2 0,15 40 90 140 190 Hjärtfrekvens, slag/min Figur 10. Resultat från en patient mätt med befintlig manuell utvärderingsmetod. Blåa kvadrater representerar QT-tiden under arbete. Röda trianglar representerar QT-tiden under återhämtning. Två gråa linjer representerar referensvärden för normal QT-tid med hänsyn till hjärtfrekvensen. 15

I figur 11 presenteras resultatet från samma patient som i figur 10 i spridningsdiagram på patientnivå med den digitala utvärderingsmetoden. 0,6 0,55 0,5 0,45 QT-tid, sek 0,4 0,35 0,3 0,25 0,2 0,15 40 90 140 190 Hjärtfrekvens, slag/min Figur 11. Resultat från en patient mätt med digital utvärderingsmetod. Blåa kvadrater representerar QT-tiden under arbete. Röda trianglar representerar QT-tiden under återhämtning. Två gråa linjer representerar referensvärden för normal QT-tid med hänsyn till hjärtfrekvensen. DISKUSSION Syftet med arbetet var att validera två utvärderingsmetoder av QT-tid under arbete. Långt QT-syndrom är allvarligt då risken för plötsligt död ökar. Långt QTsyndrom är en viktig differentialdiagnos till epilepsi och en riskfaktor för plötslig död [1]. Det är viktigt att QT-tiden mäts korrekt för att patienter skall få rätt diagnos. Idag mäts QT-tiden på papper med penna och linjal, vilket kräver att medelvärdeskomplex skrivs ut på A4-papper. Detta är ur en miljöaspekt ett slöseri på papper. Även om den befintliga metoden fortfarande är en bra och använd metod kan mätning av QT-tid utvecklas med bättre precision och upplösning [11]. Sett från en tidsaspekt upplevdes den digitala metoden snabbare. Detta är bra då det ger möjlighet att lämna ett snabbt svar till remitterande läkare. På grund av att den digitala metoden gav QT-tiden i 3 decimaler medan den manuella metoden gav tiden i 2 decimaler kan resultaten skilja sig på statistiken detta genom exempelvis om en QT-tid mätt med den manuella metoden ger en QT-tid på 0,24 sekunder medan den digitala metoden ger en QT-tid på 0,255 kan avrundningen med den digitala metoden ge 0,26 sekunder. Detta avgör dock inte om en metod är bättre än den andra utan det är endast olika värdesiffror. En nackdel med den digitala utvärderingsmetoden är att vid strömavbrott kan mätningen inte slutföras. Samtycke från de 37 tidigare registrerade patienter inhämtades ej på grund av att studien var ett kvalitetsarbete. Etikansökan för de 10 patienterna utan misstanke om förlängd QT-tid gjordes då det var en prospektiv insamling. 16

Enligt metodbeskrivningen för vanligt arbetsprov ska återhämtningen vara i 4 minuter. Dock skall återhämtningen för QT-analys vara i 10 minuter enligt metodbeskrivningen på kliniken. Därför fick de 10 patienterna för vanligt rutinarbetsprov återhämta sig i 10 minuter. Endast 4 minuter användes för alla deltagare då vissa patienter saknade 10 minuters återhämtning. Metoddiskussion För att kunna mäta QT-tiderna var det viktigt att först samla in data från patienter med lämplig och tydlig EKG-registrering som QT-tiden kunde mätas på. Valet av medverkande till studien gjordes utifrån patienter som remitterats till ett arbetsprov med misstanke om förlängd QT-tid. En retrospektiv insamling gjordes då det inte ofta förekommer patienter med misstänkt förlängd QT-tid på kliniken. Genomfört arbetsprov valdes från år 2011 till 2017 då antalet patienter inom det intervallet var lämpligast med hänsyn till tid och omfattning av uppsatsarbetet men även för att de bedömdes kunna svara på studiens frågeställning. Totalt 568 QT-tider mättes med respektive metod vilket räckte till god och tillförlitlig statistik. De 10 remitterade patienter med frågeställningen ischemi valdes för att ha med förväntat normala QT-tider i studien. Patienterna med arytmier exkluderades på grund av att det blev svårt att bestämma en korrekt QT-tid dels för att det var svårt att se en tydlig T-våg som vid förmaksfladder, dels för att det kan ge felaktig mätning som vid AVblockering då vissa förmaksimpulser blockeras fullständigt [1]. 10 patienter exkluderades också från den retrospektiva insamlingen, då dessa patienter inte hade synliga och tydliga T-vågor på grund av störningar. Innan dessa exkluderades granskade en erfaren biomedicinsk analytiker EKG-remsorna för att avgöra om dessa var svåra att mäta eller om det berodde på utövarens oerfarenhet av att analysera EKG. Vid ett arbetsprov registreras EKG hela tiden men det presenteras i medelvärdeskomplex för varje insamlad minut. Detta då hjärtfrekvens förändras under varje minut vilket leder till att även QT-tiden förändras [6]. Därför gjordes även utvärderingen av QT-tiden för varje minut under arbete och återhämtning. För att mätningarna skulle vara tillförlitliga var det viktigt att ett 12-avlednings- EKG kopplades av en kompetent biomedicinsk analytiker. Koppling av EKG är viktig då EKG kan förändras vid felaktig placering av elektroder [18]. Den befintliga manuella utvärderingsmetoden utfördes med papper, penna och linjal (se figur 5) vilket tog längre tid än vad den digitala metoden gjorde. Med den manuella metoden ritades en baslinje på en avledning i taget vilket gjorde det ibland svårt att se var Q-vågen började och var T-vågen slutade. Till skillnad från den digitala metoden som kunde visa alla avledningar i samma fönster (se figur 6) och som gjorde det lättare att se Q-vågens början samt T-vågen slut. Med den digitala metoden kunde även avledningarna förstoras till skillnad från den manuella metoden, vilket även det gjorde mätningen enklare. På grund av förstorningen som kunde göras med hjälp av EC-view upplevde användaren att den digitala metoden hade högre upplösning och precision. EKG-linjalen som används vid den befintliga metoden kan ge ett visst avläsningsfel, detta gäller speciellt om användaren är ovan vid linjalen. 17

En annan faktor som kan ha påverkat valideringen var om mätningen inte gjorts på samma avledning med båda metoden. Detta kan ge avvikelser mellan metoderna eftersom QT-tiden inte är lika lång i alla avledningar [8] Resultat diskussion Enligt tabell 1 visar Pearsons rangkorrelation att korrelationen mellan den manuella respektive digitala metoden är 0,90, vilket tyder på en stark positiv korrelation då r-värdet är nära 1. Figur 8 och tabell 1 visar även R 2 -värdet som ligger på 0,810 vilket är högt då ett önskat R 2 -värde ligger nära 1 för att ett linjärt samband skall påvisas. Regressionskoefficienten visar ett linjärt samband med viss avvikelse då vissa punkter på diagrammet (figur 1) ligger lite längre utanför regressionslinjen. Dessutom erhölls ett p-värde på <0,001 vilket tyder på att det finns ett statistiskt signifikant samband mellan metoderna [16, 17]. Enligt figur 9 och tabell 2 visar Bland-Altman diagrammen att QT-tiderna ligger inom konfidensintervallet med endast några mätningar som ligger utanför intervallet. Detta tyder på att den digitala respektive manuella metoden överensstämmer ganska väl dock är avvikelsen större i intervallet [0,26 s 0,39 s] på X-axeln. QT-värdena i detta intervall motsvarar situationerna under arbetsprovets uppgång i arbete eller nedgång i återhämtningen (jämför figur 10 och 11). Bedömningen på figur 10 och figur 11 hade varit annorlunda med de olika metoderna. Figur 10 visar en väsentligt normal QT-tid medan figur 11 visar en misstänkt förlängd QT-tid efter arbete. Detta kan bero på att medelvärdeskomplexen varit svåra att mäta. Avvikelsen kan även bero på att den digitala metoden gav QT-tiden i 3 decimaler medan den manuella metoden gav det i endast 2 decimaler. Avrundningen som kan ske vid 3 decimaler kan ge 0,01 sekunder i avvikelse. Bland-Altman p-värde = <0,001 tyder på att det inte finns någon statistiskt signifikant skillnad i medelvärde mellan QT-mätningarna med digital metod respektive manuell metod på gruppnivå [16, 17]. Bland-Altman diagrammet visar även en mätning med avvikelse på differensen på medelvärdet av de två metoderna på 0,1 sekunder, vilket är en stor avvikelse då referensvärden för normal QTc är mellan 0,33 sekunder och 0,47 sekunder [8]. 0,1 sekunder kan bidra till att en frisk patient kan bli falskt diagnosticerad med långt QT-syndrom om metoden skiljer sig så pass. Däremot kan avvikelsen bero på att utövaren upplevde vissa medelvärdeskomplex svårmätta med den manuella metoden men inte med den digitala. Detta kan förklaras med att den digitala metoden kan förstora medelvärdeskomplexen vilket utövaren kan ha upplevt som lättare att mäta på. Avvikelserna kan även bero på att några av patienterna kan ha haft förlängd QTsyndrom och vid förlängd QT-syndrom uppstår ofta T-vågsförändringar, vilket kan ha gjort EKG svår att mäta med en av metoderna. Användaren upplevde den manuella metoden som svårare att mäta på. En annan faktor som kan ha bidragit till avvikelsen är oerfaren utövare. Mätning av QT-tid kräver ett tränat öga för bestämning av var QT-tiden börjar respektive slutar. Detta gäller speciellt för de svårtolkade EKG-remsorna. Detta problem kan lösas genom övning och diskussion med erfaren kollega. Användaren upplevde att mätningen var svårast i början. Detta kan ha påverkat valideringen då användaren blev skickligare för varje mätning. 18

Nästa steg för mätmetoden vore att titta närmare på vad orsaken är för avvikelserna. Detta genom att först titta på vilka QT-tider det är som avviker från varandra. Och korrekturmäta dessa för att utesluta mätfel som orsakats av utövarens oerfarenhet. Därefter titta närmre på vilken metod som är mest noggrann genom att se differensen i patientnivå för en mer noggrann granskning. Därpå kan ett nytt spridningsdiagram presentera resultatet i gruppnivå för att se om det skett någon förändring. SLUTSATS Studien har påvisat att metoderna överensstämmer på gruppnivå. Enligt p-värdet har metoden inte en statistiskt signifikant skillnad i medelvärde. Dock har några mätningar avvikit stort. Orsaken till avvikelsen är oklar därför behövs en ytterligare studie som kan påvisa varför vissa mätningar avviker. 19

REFERENSER 1. Jonsson B, Wollmer P, (2011) Klinisk fysiologi med nuklearmedicin och klinisk neurofysiologi (3:e upplagan). Stockholm: Liber AB. 2. Toverud, Karl.C, (2007). Människokroppen: fysiologi och anatomi. Stockholm. 3. Wikipedia. Availabe: https://commons.wikimedia.org/wiki/file:sinusrhythmlabels.svg [Mars 10, 2018]. 4. Trägårdh-Johansson E, Welinder A, Tydén P, Gårdinger Y, Pahlm O. (2010) Elektrodplacering vid EKG-monitorering dags för standardisering? Svenska Cardiologi.2010(4), 26-31 5. Pahlm O, Sörnmo L (2006) Elektrokardiologi Klinik och teknik. Studentlitteratur AB. 6. Fletcher GF, Ades PA, Kligfield P, Arena R, Balady GJ, Bittner VA, Coke LA, Fleg JL, Forman DE, Gerber TC, Gulati M, Madan K, Rhodes J, Thompson PD, Williams MA. 2013. Exercise standards for testing and training: a scientific statement from the American heart association. Circulation 128 (8) 873-934 7. Jorfeldt L, Pahlm O. 2013. Kliniska arbetsprov Metoder för diagnos och prognos. Studentlitteratur. 8. Jern, Sverker (2010). Klinisk EKG-diagnostik. 9. Bazett HC. 1920. An analysis of the time-relations of electrocardiograms. Am Heart J 7 353-370 10. Wohlfart B, Pahlm O. 1994. Normal values for QT intervals during ramp exercise test om bicycle. Clinical Physiology 14:371 377 11. Postema P G, Wilde A A.m. 2014. The measurement of the QT interval. Curr Cardiol Rev. 10: 287 294 12. Moss AJ, Robinson J. 1992. Clinical features of the idiopathic long QT syndrome. Circulation 85 (suppl): I140-I144 13. Rautaharju MP, Surawicz B, Gettes LS. 2009. AHA/ACCF/HRS Recommendations for the standardization and interpretation of the electrocardiogram. Circulation 119 (10) 241-250 14. Surawicz B. 1987. The QT interval and cardiac arrhythmias. Ann Rev Med 38:81 90 20

15. Johnson J N, Ackerman M J. 2009. QTc: how long is too long? Br J Sports Med 14:657 662 16. Bring J, Taube A (2006). Introduktion till medicinsk statistik. Studentlitteratur. 17. Giavarina D. (2015). Understanding Bland Altman analysis. Biochemia Medica, 25 (2), 141 151 18. Moussa N. (2013) Hur förändras EKG-Komplexen och datortolkningen vid felaktig placering av bröstelektroderna? Malmö University electronic publishing. 21

BILAGA 1 22

BILAGA 2 23