OSTEOPOROS & LÄKEMEDELSBEHANDLING. Kristina Åkesson Ortopediska kliniken Skånes Universitetssjukhus

OSTEOPOROS & LÄKEMEDELSBEHANDLING Kristina Åkesson Ortopediska kliniken Skånes Universitetssjukhus

Syftet med osteoporos-behandling Förebygga nya frakturer

Vem ska ha läkemedelsbehandling? De patienter som har högst risk Den som haft en fraktur har minst en dubblerad risk

After hip fracture: Proportion dead within the first year Age at hip fracture 85-89 Women >90 Dead during first year >90 85-89 Men 80-84 75-79 70-74 65-69 60-64 <60 80-84 75-79 70-74 65-69 60-64 <60 0 25 50 75 100 0 25 50 75 10 The effect of age at index hip fracture on 1 yr mortality Cohort followed until death or 22 years. Index hip fracture 1984-85 von Friesendorff JBMR 2008; (11):1832-41.

Survival/Mortality Men and Women MEN with hip fracture and controls WOMEN with hip fracture and controls 100% 100% 90% 90% 80% 80% Cumulative Percentage Surviving 70% 60% 50% 40% 30% PATIENTS CONTROLS Cumulative Percentage Surviving 70% 60% 50% 40% 30% PATIENTS CONTROLS 20% 20% 10% 10% 0% 0% 0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25 Years from index Hip fracture Years from index Hip fracture p< 0.001 p< 0.001 median survival 3.7 yr 7.5 yr median survival 4.9 yr 7.8 yr Von Friesendorff JBMR 2008; EFFORT 2009

After hip fracture: Proportion with new fracture during the remaining lifetime Age at hip fracture Women Men >90 85-89 80-84 75-79 70-74 Dead during first year Fracture first year Fracture 65-69 60-64 <60 0 25 50 75 100 0 25 50 75 10 The effect of age at index hip fracture on fracture risk Cohort followed until death or 22 years. Index hip fracture 1984-85 von Friesendorff JBMR 2008; (11):1832-41. JAGS 2011

Total number of subsequent fractures during residual lifetime Women 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Proportion patients with subsequent fractures Women 45% (342/766) Number subsequent fractures (mean) Women 2.3 (1-12) Procentuell fördelning av antalet nya frakturer hos de kvinnor som drabbades av nya frakturer L U N DS U N I V E R S I TET MEDICINSKA FAKULTETEN ORTOPEDISKA KLINIKEN, MALMÖ

Total number of subsequent fractures during residual lifetime 70% 60% 50% Proportion patients with subsequent fractures Men 28% (74/263) 40% 30% 20% 10% 0% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Number subsequent fractures (mean) Men 1.8 (1-7) Number of subsequent fractures L U N D U N I V E R S I TY FACULTY OF MEDICINE, DEP OF ORTHOPEDICS, MALMÖ, SWEDEN

Time to Effect of Interventions INTERVENTION Comprehensive medical reassessment Medication review Hip protectors Falls prevention external factors Falls prevention internal risk factors Lifestyle Nutrition TIME to Effekt Days weeks Days weeks Immediate Immediate - never Months - year Immediate - year Immediate - months Calcium & vitamin D Mo years 1-5 Bone specific drugs Years 1-3 (4)

Behandlingsindikation vid osteoporos Utgångspunkten är en kombination av personens individuella frakturrisk (sammanvägda riskfaktorer) och behandlingens effektivitet (möjlighet att minska risken för fraktur enligt kliniska prövningar)

Drug targets Inhibition of osteoclasts Stimulation of osteoblasts Lysosomes Osteoclast Nucleus H + -ATPase Osteoblast Cl - H + Cl - Proteases H + Cl - Cathepsin K H + BONE OSTEOID Osteocyte

Läkemedelsbehandling Bisfosfonater Alendronat 1996 Risedronat 1998 Ibandronate 2004 Zolendronat 2008 SERM - Raloxifene 1998 Calcium Vitamin D Östrogen < 2004 Parathormon 2004 Strontium ranelate 2005 Denosumab 2010

Läkemedel som minskar bennedbrytningen BISFOSFONATER Alendronat Fosamax Alenate Risedronat Optinat Zolendronat Aclasta Ibandronate Bonviva Bondronat Etidronat Didronat Clodronat Aredia STRONTIUM RANELAT Protelos SERMs Raloxifene Evista DENOSUMAB Prolia Calcitonin Miacalcic Östrogen Tibolone Livial

Frakturrisken minskar vid läkemedelsbehandling Kotkompressioner 30 50 % Perifera frakturer 10 50 %

Pharmacological interventions fracture efficacy 50 49 %** Meta analysis Effect on non vertebral fractures 10 40% % Riskminskning 40 30 20 27 %** 20 % 10 9 % 0 Alendronate 6 studies (n=3 723) Risedronate 7 studies (n=12 958) Calcitonin 1 studie (n=1 245) Raloxifen 2 studies (n=6 961) 1 % Etidronate 7 studies (n=867) *Data ej representativa för direkjämförande prövningar; **p<0,01 mot baseline Meta-analys för att utvärdera behandlingseffekternas omfattning på frakturer och BMD baserat på randomiserade kontrollerade prövningar med olika osteoporosterapier Cranney A et al Endocr Rev 2002;23:570 578.

Zoledronic Acid in Post-menopausal Women

Fracture Risk over 3 years Risk reduction Hip 41 % Non-vfx 25 % Any 33 % Clin vfx 77 % Black et al. NJEM 2007;356:1809

Bone mineral density change over 3 years Total hip Lumbar spine Black et al. NJEM 2007;356:1809

Zoledronic Acid after HIP Fracture

Fracture Risk over 3 years Fracture Rate Zol 8.6% Placebo 13.9% Risk reduction Any 35 % Non-vfx 27 % Clin vfx 46 % Hip ns Lyles K et al. NJEM 2007;357:1799

Mortality over 3 years - 28 % Lyles K et al. NJEM 2007;357:1799

2000 PTH Marx_NEJM PTH and bone turnover

Pharmacologic Properties of Denosumab IgG 2 immunoglobulin isotype Model of Denosumab High affinity for human RANK Ligand High specificity for RANK Ligand No neutralizing antibodies detected in clinical trials to date Effects on bone resorption appear reversible Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066. Data on file, Amgen. Elliott R, et al. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149. McClung MR, et al. New Engl J Med. 2006;354:821-31.

Effect of denosumab on fracture Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361:756-765.

Effect of denosumab on vertebral fractures Fracture Rate Denosumab 7.2% Placebo 2.3% Risk reduction Clin vfx 68 % Non-vfx 25 % Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361:756-765.

Effect of denosumab on time to first hip fracture Fracture Rate Denosumab 0.7% Placebo 1.2% Risk reduction Hip 40% (95% CI 0.37-0.97) P<0.05 Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361:756-765.

Bakomliggande orsaker till fragilitets frakturer Vitamin D Vitamin D Vitamin D Neuromuskulära Balans Risker i omgivningen Ålder Hur man faller Energiabsorption Yttre skydd Benmassa Benstruktur Benkvalitet Fallrisk Kraft i fallet Skelettets styrka Risk för fraktur

Vitamin D och tid man vistas utomhus Time spent outdoors vs 25OH-vitamin D (only women without vit D supplementation) 55 ANOVA p=0.000061 50 45 25OHD [µg/l] 40 35 30 25 20 lower quart 2:nd quart 3:rd quart upper quart Time spent outdoors divided into quartiles Mean Mean±SE Mean±SD

Vitamin D och fysisk aktivitet Physical activity level assessed by questionnaire - bedridden to fully active in work or sport DVIT25OH 55 45 35 25 15 5 Box & Whisker Plot: DVIT25OH: 25Oh Dvitamin analyserat i Heidelbeg svar erhåll 1 2 3 4 5 6 7 8 ±Std. Dev. ±Std. Err. Mean F8

Vitamin D och Riskfaktorer för Fall Äldre kvinnor med lågt vitamin D har: Lägre gånghastighet Sämre balanstest Lägre självuppskattade aktivitetsnivå Lägre muskelstyrka

Vitamin D och Frakturrisk CUMULATIVE PROPORTION WITHOUT FRACTURE 1.00 0.95 0.90 0.85 0.80 0.75 WOMEN WITH 25OHD BELOW 20 ng/ml LOG RANK TEST p=0.04 Fractures over 3 years ALL OTHER WOMEN 0.70 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 YEARS FROM BASELINE INVESTIGATION

Vitamin D & efter lågenergi fraktur

Vitamin D after low-energy fracture Intervention: Vitamin D treatment 800 IU / day with or without 1000 mg calcium or placebo Fracture recently N=5292 mobile prior to fracture Age 77 years (above 70 yrs) Follow-up 24 62 months The RECORD trial. Lancet 2005

Vitamin D after low-energy fracture Intervention: Vitamin D treatment 800 IU / day with or without 1000 mg calcium or placebo Fracture recently N=5292 mobile prior to fracture Age 77 years (above 70 yrs) Follow-up 24 62 months At 24 mo Adherence 54.5 % Dead 8.5 % No significant effect The RECORD trial. Lancet 2005 WHY? Low adherence, selection among discontinuation, too short time

2010 Meta-analysis 7 trials Vit D +/- Calcium Dose 400-800 IE/d Vit D alone no effect Combination D + Ca: Any fracture -8% Hip fracture -16% WHY? Necessary to ensure adequate calcium intake as well. Fracture incidence Hip fracture DIPART Trials group. BMD 2010

Oral Vitamin D Once Yearly 2010 This is the 1 st study to demonstrate increased risk of falls associated with any vitamin D intervention and the 2 nd study to demonstrate an increased fracture risk associated with annual high-dose vitamin D therapy in elderly women Sanders K et al. JAMA 2010 Sanders et al. JAMA 2010, 303 p1815

Vitamin D och institutionsboende patienter Patienter med Alzheimers demens 122 exponerade Ute 15 minuter varje dag 122 aldrig ute Inomhus varje dag Sato et al, 2005

Effekt av 15 min utevistelse om dagen under 1 år 80 70 60 Ute (n=122) Inne(n=122) 50 40 30 20 10 0-10 BMD (mm Al) 25OHD (nm) PTH (ng/l) Fallit (%) Frakturer (%) (Alla skillnader p<0.05) Sato et al, 2005

Vitamin D för skelettet hos vuxna När och hur? Dagligen Veckodos Två gånger per år En gånger per år Tablett Injektion Dagligen 200 till 400 IU 400 till 800 IU 2000 till 3000 IU 4000 till 5000 IU Årligen 100 000 IU 150 000 IU 300 000 IU 500 000 IU För skelettet hos äldre För skelettet för de flesta > 700-800 IU dagligen > 600 IU dagligen Tablettform snarare än injektion Target level of serum 25(OH)D >50 nmol/l (50-75 nmol/l)

Biverkningar & Säkerhet Gastrointestinala Hud Osteonekros i käken Atypiska subtrochantära frakturer

Hur länge skall man behandla? Bisfosfonater Alendronat & risedronat 5 år? Aclasta 3 5 år Denosumab > 5 år PTH 18-24 månader

Om man inte tål perorala bisfosfonater? Zoledronsyra Denosumab PTH

Uppföljning ny DXA eller inte? 2 år minimum för att identifiera förändring (teknisk precision) 5 år pragmatiskt om man inte tror att det kommer att ändra något inom denna tid och/eller om patienten tolererar behandlingen Ingen Rationellt om man tex behandlar en 84-årig kvinna, har definierat behandlingstiden och då det är osannolikt med ny behandlingsperiod