Behandling av osteoporos för att förebygga

Transkript

1 Behandling av osteoporos för att förebygga frakturer Bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrudsdokumentation är författarnas manuskript. Budskapet i dessa delar därför inte alltid av expertgruppen. Nya behandlingsprinciper för postmenopausal osteoporos: veckoberedningar av bisfosfonater, intermittenta injektioner med paratyreoideahormon, ortopedisk intervention vid kotkompression Östen Ljunggren och Johan Halse Osteoporos definierat som låg bentäthet är en riskfaktor för fraktur. Det senaste decenniumet har ett flertal läkemedel introducerats för att behandla denna riskfaktor. Läkemedel som påverkar skelettet så att det blir mer hållfast. Ett flertal mycket stora randomiserade kontrollerade läkemedelsstudier har visat på en god frakturreducerande effekt i högriskgrupper, främst postmenopausala kvinnor med låg bentäthet i rygg och höft och eller prevalenta kotkompressioner. Bland dessa läkemedel finns olika bisfosfonater och selektiva estrogenreceptor modulerare (SERM). Tidigare behandlingar har varit baserade på främst östrogen och substitution med kalcium och vitamin D3. Vid förra rapporten från Läkemedelsverk gjordes ett försök att positionerna de läkemedel som då var aktuella på ett ändamålsenligt och hälsoekonomiskt sätt. Sedan dess har mycket hänt. Bisfosfonaternas effekter har dokumenterats i fler studier, men framför allt har beredningsformerna för de vanligaste bisfosfonaterna ändrats från daglig till veckodosering. Vidare har resultaten från flera stora östrogenstudier givit ny information vad gäller effekter och biverkningar av HRT. Ett helt nytt preparat har genomgått en fas IIIstudie och är nu godkänt för behandling av manifest postmenopausal osteoporos. Det gäller intermittenta injektioner av fragment av parathyreoideahormon (PTH 1-34). Denna behandling innebär något helt nytt. En anabol skelettuppbyggande effekt till skillnad från tidigare antiresorptiva strategier som hindrar vidare bennedbrytning. Utöver den farmakologiska utvecklingen sker det även en hastig utveckling vad gäller ortopedkirurgiska möjligheter att intervenera vid kotkompressioner. Två tekniker har introducerats, vertebroplastik och kyfoplastik. Dessa är två olika tekniker att injicera cement i komprimerade kotor för att reponera, och eller stabilisera, en fraktur. SBU har nyligen gett ut en rapport där dokumentationen för de nya behandlingarna granskats (1). Det här ka- pitlet bygger i stort på slutsatserna i kapitlet om läkemedelsbehandling i SBU-rapporten. Nedan redogörs för dokumentationen gällande veckoberedningar av bisfosfonater, intermittenta injektioner med PTH1-34 samt vertebro- och kyfoplastik. Nya data om östrogen och SERM beskrivs i ett annat kapitel. Veckoberedningar av bisfosfonater Bisfosfonater är derivat av naturligt förekommande pryofosfater där de två organiska fosfatgrupperna är förenade med ett kol i ställer för ett syre. Olika bisfosfonater skiljer sig från varandra genom att den sidokedja som sitter på det centrala kolet är olika. På så sätt kan man modifiera de två effekterna av bisfosfonater, den mineralisationshämmande och den antiresorptiva effekten (1). I de nyare bisfosfonaterna är den mineralisationshämmande effekten försumbar och den antiresorptiva anrikad. Utvecklingen inom denna läkemedelsgrupp går mot att den antiresorptiva effekten blir mer och mer uttalad så att bisfosfonater hela tiden blir potentare osteoklasthämmare. Den antiresorptiva effekten bygger på att bisfosfonater fäster till mineraliserat ben. När de benresorberande osteoklasterna börjar digerera mineraliserad benvävnad så frigörs bisfosfonaterna som därefter tränger in i osteoklasternas cytoplasma. Väl därinne interfererar bisfosfonater med cellmetabolismen, och som en följd av detta går troligtvis osteoklasterna i apoptos. Ett stort antal bisfosfonater har framtagits för att behandla tillstånd med ökad benresorption. Flertalet av dessa är inregistrerade för att sänka serumkalcium vid t.ex. malign hyperkalcemi. Andra har visat god effekt på specifika sjukdomar med extremt ökad osteoklastaktivitet som t.ex. Pagets sjukdom. Gemensamt för dessa tillstånd är att det är relativt enkelt att nå kliniska endpoints, sänkning av kalcium och smärtlindring. När det gäller osteoporos har det visat sig svårare att nå säkra behandlingsresultat. Även 22 Information från Läkemedelsverket 2:2004

2 Nya behandlingsprinciper för postmenopausal osteoporos: veckoberedningar av bisfosfonater... om troligtvis alla bisfosfonater hämmar resorption är det inte säkert att alla kan användas för att minska risken för fraktur. Vidare så kan det vara så att även om bentätheten går upp så kan den aktuella dosen vara fel så att den frakturreducerande effekten inte erhålls. Av resonemanget följer att sekundära endpoints som bentäthet inte räcker för att registrera ett bisfosfonat som osteoporosläkemedel. Stora prospektiva studier med frakturreduktion som endpoint krävs. Av de tre bisfosfonater som idag är inregistrerade i Sverige för behandling av osteoporos, etidronat, alendronat och risedronat är det främst de två senare som har trovärdig dokumentation vad gäller reduktion av frakturer. Litteraturen kring dessa har nyligen granskats i SBU-rapporten, osteoporosprevention diagnostik och behandling (1). Det framkommer vid en jämförelse att både alendronat och risedronat har mycket snarlik dokumentation vad gäller frakturreducerande effekt vid postmenopausal osteoporos (2-5). Detta gäller främst reduktion av kotkompression där båda bisfosfonaterna har data från flera randomiserade studier som visat i stort sett samma riskreduktion. Även när det gäller reduktion av perifera frakturer och höftfrakturer förefaller det som att dessa preparat har en frakturförebyggande effekt om man behandlar patienter med låg bentäthet (2, 3, 6). Vad gäller kortisoninducerad osteoporos har det utförts mindre studier där frakturendpointen är betydligt mindre dokumenterad men där den sekundära endpointen bentäthetsuppgång är liknande (7, 8). Vad gäller manlig osteoporos är dokumentationen svagare och det är egentligen endast en randomiserad studie med alendronat som trots att den inte var powerberäknad som frakturstudie lyckades visa frakturreduktion i kota (9). Sammanfattningsvis kan man säga att dessa två preparat uppfyller den högsta evidensen när det gäller reduktion av kotkompressioner vid postmenopausal osteopors. Även reduktionen av höftfrakturer tycks vara lika, dock något mindre dokumenterad. Viktigt i det här sammanhanget är att notera att samtliga de ovan refererade studierna är gjorda på daglig tablett. Under de senaste åren har båda preparaten lanserats som veckotabletter, dvs. hela veckans dos i en tablett en gång i veckan. Anledningen till detta är compliance. Dessa preparat måste tas på ett något besvärligt sätt, en halv timme före frukost med ett glas vatten. Dessutom fanns det gastrointestinala besvär som dyspepsi förknippat med läkemedlen. För att komma undan detta har båda formerna nu en veckotablett som raskt tagit över i princip hela marknaden. Detta har helt klart medfört en väsentlig förbättring i compliance och förenklar det dagliga livet avsevärt för den enskilde patienten. Vad som ställer till problem vid en evidensgraderad granskning är att ingen av veckoberedningarna har dokumenterats i någon frakturstudie. Veckoberedningar har endast visat effekt vad gäller biokemiska markörer och bentäthet (10, 11). Hur skall man då förhålla sig till detta? Dokumentationen som ligger till grund för inregistrering bygger på studier där daglig tablett jämförs med veckotablett. I dessa studier har det klart visats att vid postmenopausal osteoporos så finner man identiska effekter på biokemiska markörer och på bentäthet när man jämför den beredning som visat frakturreduktion dvs. daglig tablett med veckotabletten (10, 11). Internationellt sett har alla regulatoriska myndigheter i det här fallet valt att acceptera denna dokumentation. Observera dock att nya bisfosfonater inte kan introduceras på basen av studier där man jämför bentäthetsuppgång. Nya bisfosfonater måste i någon beredningsform visa frakturreduktion för att man eventuellt i senare studier med ändrade beredningsformer kan visa lika effekt i surrogatendpoints. Bland nya bisfosfonater kan nämnas ibandronat och zoledronat. Medel med mycket kraftig antiresorptiv verkan som testas i injektionsform, kanske så sällan som en gång om året. Sammanfattningsvis ser vi således mycket god och snarlik dokumentation av effekter vad gäller alendronat och risedronat. Veckoberedningar accepteras efter att jämförande studier med daglig dosering visat identisk påverkan på bentäthet och biokemiska markörer. Det är i princip redan accepterat att använda veckoberedningar då det är så mycket lättare för patienterna. Nya bisfosfonater för bl.a. injektionsbehandling är under utprovande, deras eventuella roll i terapiarsenalen återstår att se. Intermittenta injektioner med paratyreoideahormon Farmakologisk osteoporosbehandling har tidigare varit baserad på antiresorptiva läkemedel, dvs. medel som bromsar pågående nedbrytning, t.ex. bisfosfonater. Även östrogener och SERM har en antiresorptiv effekt i det att de antingen minskar utmognad av osteoklaster alternativt ökar apoptosaktiviteten i osteoklasterna. Basbehandling med kalcium och vitamin D fungerar även det som en antiresorptiv behandling genom att motverka sekundär hyperparatyreoidism. Tidigare antogs det att en bromsad skelettnedbrytning successivt leder till relativt sett mer ben och då relationen bentäthet versus frakturrisk varit känd borde detta medföra en frakturreduktion i paritet med bentäthetsuppgången. Minskningen i frakturincidens sker emellertid redan inom några månader till halvår, och man har sett i flertalet av studierna att vid olika slags antiresorptiv behandling når man en cirka 50 % reduktion i frakturrisk (1). Detta i princip oavsett preparat. En möjlig förklaring är att vid en effektiv antiresorptiv behandling så blockeras resorption i remodelleringscyklerna medan formationen pågår och inom någon månad har man fyllt igen remodelleringscyklerna. Detta innebär inte något egentlig uppbyggnad av skelettet, utan den bentäthetsökning man ser beror på att remodelleringslakuner fylls igen. Information från Läkemedelsverket 2:

3 Nya behandlingsprinciper för postmenopausal osteoporos: veckoberedningar av bisfosfonater... Denna process tycks orsaka ungefärligen en halvering av risken för fraktur under de första åren av behandling. Det har under lång tid funnits en önskan att utveckla nya läkemedel med förmåga att bygga upp skelett. Inte bara bromsa nedbrytnignshastigheten. Teoretiskt sett kan detta ske genom att stimulera formationsfasen i remodelleringscykeln, istället för att bromsa resorptionsfasen. Osteoblaststimuleringen kan antingen ske i pågående remmodelleringscykler, alternativt på benytor endostalt och trabekulärt oberoende av resorption. Detta är teoretiskt sett den enda möjligheten att bota någon från osteoporos, dvs. att öka mängden ben så markant att osteoporos inte längre föreligger. Tidigare försök men fluorid och tillväxthormon har inte visat någon frakturreducerade effekt och i fallet fluorid har man rent av sett ökad frakturförekomst därför att den ökade benmassan inte är mekaniskt adapterad (1). En fungerande anabol behandling har nu lanserats i det att frakturreduktion dokumenterats vid behandling med intermittenta injektioner av PTH 1-34 (12). Denna behandling är således den första dokumenterat effektiva anabola osteoprosbehandlingen. Den farmakologiska principen bakom terapin är inte helt lätt att förstå. Den roll som PTH spelar vid patogenes av senil osteoporos är välkänd. Likaså de beneffekter man ser vid primär hyperparatyreoidism där osteoporosutveckling är ett led i sjukdomen. Vid båda dessa tillstånd ser man emellertid en konstant hög nivå av PTH. Detta främjar resorption. Sedan lång tid har det emellertid varit känt att om man administrerar PTH i ett pulsatilt mönster till försöksdjur så erhåller man i stället ett anabolt svar i skelettet, dvs. ökad osteoblastaktivitet med förtjockning av trabekelverket som följd. Den exakta verkningsmekanismen i osteoblasterna är inte helt känd. Uppenbarligen är det samma cell, osteoblasten, som är engagerad vid såväl formation som ökad resorption, då PTHs resorptiva stimuli medieras av osteoblasterna. Således tycks det vara ett pulsatilt mönster versus en jämt hög koncentration som är anledningen till att sekundär hyperparatyreoidism orsakar osteoporos medan intermittent behandling ger rakt motsatt effekt. PTH 1-34 har testats i en fas III-studie och visat sig orsaka markant uppgång i bentäthet samt en god frakturreducerande effekt (12). Studien ligger till grund för inregistreringen av läkemedlet. Det skall sägas att studien avbröts i förtid. Den var planerat att vara i tre år men avbröts redan efter i medeltal två år. Anledningen var djurstudier där råttor som behandlats med PTH i hög dos under hela livet utvecklar osteosarkom. Rädslan för att detta kunde vara fallet även i kliniken gjorde att studien avbröts. Icke desto mindre visade data redan tydlig frakturreduktion vad gäller kotkompressioner. Senare studier och diskussioner mellan toxikologer och onkologer har gjort gällande att denna biverkan inte är relevant för människa utan torde vara specifik för den djurmodell som användes. Dock föreligger det en oro som bl.a. lett till att osteosarkomincidensen kommer att följas noga i kliniken. Behandlingsrekommendationerna för intermittenta injektioner med PTH-fragment är svår manifest postmenopausal osteoporos, alternativt som andrahandspreparat vid manifest osteoporos där annan behandling inte är lämplig eller sviktar. Behandlingstiden skall vara 18 månader. Därefter görs en bedömning huruvida patienten skall fortsätta med antiresorptiv medicinering. Detta är en möjlig variant till riktlinje. Intuitivt är det logiskt att använda en anabol terapi till de patienter som har lägst benmassa, då en uppbyggnad av benvävnaden i det fallet skulle ge en kraftig riskreduktion. Det är även representativt för den fas III-studie som genomförts där patienterna var postmenopausala kvinnor med prevalenta kotkompressioner och låg bentäthet. Behandlingsformen kommer emellertid att vara avsevärt dyrare än antiresorptiv behandling med t.ex. bisfosfonat. Detta gör att positioneringen av läkemedlet ur ett hälsoekonomiskt perspektiv är oerhört viktig. Det skall också framhållas att även om bentäthetsuppgången i speciellt ryggen är mycket uttalat, och då en anabol behandling teoretiskt sett är den mest effektiva i det långa loppet, så är inte PTH 1-34 och bisfosfonater konklusivt jämförda mot varandra. Den relativa riskreduktionen vad gäller kotkompression skiljer sig inte oerhört mycket i de olika studier som finns (2-5, 12). Kontentan av detta resonemang är att vi helt enkelt inte vet om, och i så fall hur mycket, effektivare anabol behandling är jämfört med en antiresorptiv. Framtida studier kommer att visa vilken roll PTH-behandling kommer att få. En rimlig initial positionering, utifrån de goda effekterna i fas III-studien och utifrån de teoretiska fördelarna, kan vara att använda preparatet vid uttalad manifest postmenopausal osteopors, t.ex. vid en bentäthet under -3 SD i T-score och prevalenta kotkompressioner. En annan viktig roll kan vara som ett andrahandspreparat vid terapisvikt eller där annan behandling pga. kontraindikationer och biverkningar inte är möjlig. Detta torde vara okontroversiellt då det i det enskilda patientfallet kan vara av oerhört stort värde att det finns farmaka med olika verkningsmekanism. På detta sätt lär vi oss läkemedlets potential och genom att behandla de mest sjuka så erhåller man en hälsoekonomisk acceptabel profil. Viktigt är också när PTH introduceras att patienter identifieras utifrån bentäthetsmätningar i höft och rygg, då dess lokaler användes som inklussion i studien, samt att behandlingen sköts av specialintresserade läkare med stor vana av osteoporosbehandling. 24 Information från Läkemedelsverket 2:2004

4 Nya behandlingsprinciper för postmenopausal osteoporos: veckoberedningar av bisfosfonater... Ortopedisk intervention vid kotkompression Osteoporos som manifesterar sig som frakturer behandlas med ortopedisk intervention. Detta gäller främst för perifera frakturer såsom höftfraktur och radiusfraktur. Beträffande kotkompressioner har det tidigare inte funnits möjligheter till kirurgisk åtgärd. Det har nu emellertid skett en snabb utveckling av metoder att percutant injicera cement i en komprimerad kota. Två olika tekniker är beskrivna, vertebroplastik och kyfoplastik. Vertebroplastiken bygger på att man via en kanyl genom pedunklarna, och med högt tryck, injicerar cement i en komprimerad kota. Således åstadkommes primärt ingen reponering av frakturen utan främst en stabilisering när cementet utfyller trabekelverket i kotkroppen. Tekniken har funnits sedan början av 90-talet och ett stort antal ingrepp har utförts. Dokumentationen bygger främst på fallstudier. En snabb symtomlindring rapporteras konsekvent och biverkningssidan är tämligen mild. Enstaka fall av cementläckage som krävt kirurgisk intervention är rapporterade. Nyligen publicerades en rapport från Kanada där 15 fallserier granskats (13). Rapporten talar för snabb symtomlindring och få biverkningar. Dock finns inga kontrollerade studier där man jämför med konservativ behandling utförda. Kyfoplastiken är en vidareutveckling av denna teknik. Återigen är det en perkutan injektion genom pedunklarna. Skillnaden är att man med två ballonger blåser upp den komprimerade kotan och åstadkommer en reponering. Därefter injiceras cement under lågt tryck. Den teoretiska fördelen med kyfoplastik är att man förutom stabilisering och smärtlindring även åstadkommer en reponering av kotan, något som tidigare inte varit möjligt. Eftersom reponeringen är beroende av att kotan inte läkt i ett deformerat lägga måste kyfoplastik utföras inom ungefär en månad efter kompressionen vilket ställer krav på bl.a. diagnostik med t.ex. MRT för att säkerställa att kompressionsfrakturen är färsk. Dokumentationen bygger ännu så länge endast på fallstudier men det pågår för närvarande en stor randomiserad studie med tekniken. Vertebro- och kyfoplastik är lovande tekniker som ännu inte är utförligt validerade enligt ett evidensbaserat synsätt. Framtida studier kommer att utvisa långtidseffekter. Viktigt är att sätta dessa tekniker in i ett större sammanhang så att patienter som genomgår dessa behandlingar även erbjuds optimal diagnostik och farmakologisk behandling i efterförloppet. Vad gäller kostnader är det svårt att idag bedöma teknikerna ur ett hälsoekonomiskt perspektiv. Sammanfattning Läkemdelsbehandling av osteoporos är ett snabbt växande fällt. Till detta kommer att vi nu även har möjlighet till ortopedkirurgisk intervention mot kotkompressioner, dvs. vi kan åtgärda manifestationen av spinal osteoporos. Bland de nya läkemedlen märks nya beredningar av bisfosfonater samt intermittenta injektioner av PTH. Viktigt är att värdera dokumentationen beträffande de nya behandlingarna, och att sammanställa förslag till behandlingsriktlinjer där behandlingar och läkemedel riktas till rätt patienter för att på så sätt nå en optimal hälsoekonomiskt situation. I denna artikel har följande kommenterats: Veckoberedningar av alendronat och risedronat. Dessa två bisfosfonater har en likvärdig dokumentation vad gäller frakturförebyggande effekt hos postmenopausala kvinnor med låg bentäthet i rygg och höft, och eller prevalenta kotkompressioner. Den frakturförebyggande effekten är dokumenterad vid daglig tillförsel av läkemedlen. Veckoberedningarna av dessa preparat har visat ekvipotens vad gäller surrogat endpints, dvs bentäthet och biokemiska markörer. Ett internationellt konsensus gäller att man bör använda dessa beredningsformer då compliance och patientsituationen förbättras. Observera att nya bisfosfonater inte kan inregistreras på dessa premisser utan måste visa frakturreduktion. PTH 1-34 som anabol terapi är godkänt i USA och i Europa. Det är för tidigt att idag säga hur effektivt läkemedlet kommer att vara. Utifrån teoretiska aspekter och utifrån resultat vad gäller uppgång i bentäthet, samt frakturreduktion, i en randomiserad studie så verkar läkemedlet lovande. På grund av kostnadsaspekter måste användandet begränsas tills vi vet mer. Förslagsvis används det främst vid svår manifest postmenopausal osteoporos, samt som ett andrahandsmedel vid manifest osteoporos. Vertebro- och kyfoplastik verkar lovande men är ännu inte tillräckligt dokumenterade för att man skall kunna ge ut några generella rekommendationer om användandet. Intervention måste tills vidare vara individualiserad. Viktigt är att patienter som genomgått dessa ingrepp även erbjuds optimal läkemedelsbehandling mot den underliggande osteoporosen. Information från Läkemedelsverket 2:

5 Nya behandlingsprinciper för postmenopausal osteoporos: veckoberedningar av bisfosfonater... Referenser 1. Osteoporos-prevention diagnostik och behadnling. SBU rapport (165/1) ISBN Black DM, Cummings SR, Karpf DB, et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fractue interventional trial Research group. Lancet 1996;348: Cummings SR, Black DM, Thompson DE, et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures:results from the fracture interventional trial. JAMA 1998;280: Harris ST, Watts NB, Genant HK, et al Effects of risedronate treatment on vertebral and non-vertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomised controlled trial. Vertebral efficacy with risedronate therapy study group. JAMA 1999;282: Reginster J, Minne HW, Sorensen OH, et al. Randimized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Vertebral efficacy with risedronate therapy study group. Osteoporosis international 2000;11: McClung MR, Geusens P, Miller PD, et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip intervention program study group. New Engl J Med 2001;344: Saag KG, Emkey R, Schnitzer TJ, et al. Alendronate for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Glucocorticoid-induced osteoporosis intervention study group. New England Journal of Medicine 1998;339: Cohen S, Levy RM, Keller M, et al. Risedronate therapy prevents corticosteroid-induced bone loss: a twelvemonth, multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled, parallel-group study. Arthritis Rheum 1999;42: Orwoll E, Ettinger M, Weiss S, et al. Alendronate for the treatment of osteoporosis in men. New England Journal of Medicine 2000;343: Greenspan SL, Bone G, Schnitzer TJ, et al. Two-year results of once-weekly administration of alendronate 70 mg for the treatment of postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2002;17: Brown JP, Kendler DL, McClung MR, et al. The efficacy and tolerability of risedronate once a week for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int 2002;71: Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. New Englanf Journal of Medicine 2001;344: CCOHTA. Percutan Vertebroplastry: A bone cement procedure for spinal pain relief_issues in Emerging Health Technologies. (The Canadian coordinating office for health technology assessment): Reviderad syn på östrogener vid osteoporosbehandling Kerstin Nilsson Inledning Osteoporosprofylax postmenopausalt till kvinnor med ökad risk för framtida osteoporosrelaterade frakturer har hittills, utöver behandling av klimakteriella besvär, varit den enda godkända indikationen för behandling med medelpotenta östrogenpreparat, med eller utan tillägg av gestagen. Då sådan behandling kan ha ett flertal effekter förutom de på skelettet, måste vid ställningstagande till östrogenbehandling som osteoporosprofylax även effekt på övriga organsystem vägas in. Ett flertal nya studier inom området har publicerats de senaste åren. Det har därför funnits anledning att på nytt granska det vetenskapliga underlaget för östrogenbehandling vid osteoporos. Metod SBU, Statens beredning för medicinsk utvärdering, i Sverige har nyligen publicerat en systematisk översikt om osteoporos, samt en systematisk översikt rörande behandling med östrogen (1, 2). Därefter tillkommen litteratur har sökts i PubMed och Cochrane Library med användande av samma sökord, fram till den 1 oktober För studier avseende effekt av östrogen vid osteoporos har i första hand systematiska översikter/metaanalyser (SR/MA) över randomiserade kontrollerade studier (RCT) samt enskilda RCT sökts, i andra hand har även observationsstudier medtagits. I första hand har studier som redovisar fraktur som primärt effektmått använts. Fraktur är dock en relativt sällsynt händelse även hos osteoporotiska kvinnor, och många studier redovisar i stället bentäthet (BMD) som utgör ett så kallat surrogatmått på effekt. Då frakturstudier saknats har även studier avseende BMD inkluderats. För övriga effekter avseende östrogenbehandling har endast studier som redovisar kliniska händelser medtagits, ej studier som endast redovisar surrogatmått. För bedömning av risker vid östrogenbehandling har såväl kontrollerade studier som observationsstudier medtagits. De slutsatser som framkommit i den granskning EMEA (The European Agency for the Evaluation of Medical Products) nyligen publicerat har inkluderats i den slutliga bedömningen (http: // en.pdf). 26 Information från Läkemedelsverket 2:2004

6 Reviderad syn på östrogener vid osteoporosbehandling Resultat: HR, nominal CI absolut risk totalt antal fall Höftfraktur 0,66 (0,40-0,98) 0,52 % vs 0,77 % 106 Kotfraktur 0,66 (0,44-0,98) 0,48 % vs 0,74 % 101 Totalt antal fraktur 0,76 (0,69-0,85) 7,6 % vs 9,7 % Övriga osteoporos- 0,77 (0,69-0,86) relaterade frakturer Resultat Effekten av östrogenbehandling vid osteoporos Information rörande frakturreducerande effekt av östrogenbehandling finns tillgänglig från en randomiserad primärpreventiv studie, från kvasi-randomiserade studier, från studier där frakturutfall registrerats, men inte utgjort primärt utfallsmått samt från observationsstudier. Av stor betydelse är den stora primärpreventiva studien från USA, the Women s Health Initiative. Den del av studien som syftade till att studera effekten av kombinerad östrogen-gestagenbehandling (konjugerat östrogen 0,625 mg + medroxiprogesteronacetat 2,5 mg) avbröts 2002 efter i genomsnitt 5,2 års uppföljning, mot planerat över åtta år. Studien bröts på grund av ökande bröstcancerincidens samt då i ett globalt mått antalet negativa händelser övervägde antalet gynnsamma händelser (3). Vid studiens avbrott kunde en minskad risk för fraktur påvisas i behandlingsgruppen jämfört med placebogruppen, uttryckt som Hazard Ratio (HR). Följande frakturdata redovisas med angivande av 95 % nominellt konfidensintervall: Efter justerande av konfidensintervall för multipla testningar kvarstod endast det totala antalet frakturer samt övriga osteoporotiska frakturer som signifikant. Den frakturreducerande effekten kunde iakttas tidigt, redan efter ett till två år. Frakturdata finns även analyserade i två meta-analyser över randomiserade studier där fraktur inte alltid utgjort primärt utfallssmått, men registrerats. I den första, rörande icke-kotfrakturer omfattande 22 studier, sågs en relativ risk RR 0,73 (0,56-0,94) för fraktur vid östrogenbehandling jämfört kontrollgruppen. Dock var resultaten inte längre signifikanta för kvinnor över 60 års ålder då subgruppsanalys gjordes efter ålder (4). I den andra, rörande kotfrakturer, var den relativa risken RR 0,67 (0,45-0,98) för fraktur vid östrogenbehandling jämfört kontrollgruppen. Här var situationen omvänd, med icke-signifikanta resultat i gruppen kvinnor under 60 år. Antalet fall var dock litet i båda dessa respektive grupper (5). Ytterligare en meta-analys, som huvudsakligen inkluderat studier rörande effekten av östrogenbehandling på bentäthet, redovisar frakturdata med en trend för frakturreducerande effekt, som ej når statistiskt signifikant nivå. Antalet fall med fraktur är även i denna analys litet (6). Från observationsstudier, både kohort och fall-kontrollstudier, finns genomgående visat en primärpreventiv effekt för pågående behandling. Efter utsatt behandling förefaller effekten klinga av. Mycket få data avseende fraktur kommer från studier rörande kvinnor med ökad risk för osteoporos. I WHI-studien anges nettoeffekten inte skilja sig mellan den grupp som hade den högsta risken för osteoporos jämfört övriga, men detta är en primärpreventiv studie, där endast en mycket liten andel av de kvinnor som genomgick bentäthetsmätning uppfyllde WHO:s kriterier för osteoporos (7). Avseende bentäthet finns en övertygande dokumentation att östrogenbehandling ökar bentäthet jämfört med kontroller i såväl höft, kotor som perifera mätställen (1, 6). I summationsmått anges effekten uttryckt som procentuell skillnad i medelvärde, för ländrygg 6,76 (5,83-7,89), handled 4,53 (3,68-5,36) och höft 4,12 (3,45-4,80). Effekten ökar med ökad dos, men även låga doser har visats ha positivt effekt på bentäthet (8, 9, 10). För bentäthet har effekt visats i både preventiva studier och i studier av patientgrupper med ökad risk för osteoporos (6). Få studier har längre duration än två år, och efter utsatt behandling förefaller benförlusterna ligga på ungefär samma nivå som för icke-behandlade kvinnor (11). Övriga effekter av östrogenbehandling Östrogenbehandling vid klimakteriesymtom, livskvalitet: Östrogenbehandling, både med och utan gestagentillägg, har övertygande visats minska vasomotorbesvär i klimakteriet, och har även visats ha positiva effekter på livskvalitet genom lindrande av vasomotorsymtom (2). Däremot kunde i WHI-studien någon kliniskt relevant effekt på livskvalitet inte påvisas. Studiepopulationen bestod dock huvudsakligen av friska besvärsfria kvinnor, endast en liten del, cirka 12 %, angav klimakteriebesvär av någon betydande grad. Livskvalitet bedömdes i denna studie med ett globalt instrument, RAND-36, något diagnosspecifikt instrument för bedömning av livskvalitet vid klimakteriebesvär användes inte (12). Östrogenbehandling och cancerrisk Bröstcancer Information om bröstcancer och östrogenbehandling finns från ett stort antal observationsstudier och från en randomiserad studie, WHI-studien. Östro- Information från Läkemedelsverket 2:

7 Reviderad syn på östrogener vid osteoporosbehandling genbehandling har i de epidemiologiska studier som granskats i SBU-rapporten visats vara associerad med en ökad risk för invasiv bröstcancer under pågående och näraliggande behandling (2). Av stor betydelse för slutsatserna i SBU-rapporten var den reanalys av data från 51 studier, som omfattade cirka fall av bröstcancer och cirka kontroller (13). I denna studie påvisades en durationsberoende riskökning motsvarande 2,3 % per år vid pågående behandling. Huvuddelen av studierna rörde behandling med östrogen enbart, en antydan fanns för en högre riskökning för kombinerad behandling, men detta grundade sig på begränsade data. Fynden från de tidigare observationsstudierna har bekräftats i WHI-studien där en ökad risk för invasiv bröstcancer sågs i HRT-gruppen jämfört placebo, motsvarande åtta extra fall per personår (3). Riskökningen kunde påvisas efter cirka fyra års behandling. Någon skillnad i histologi eller grad av tumör kunde inte påvisas mellan behandlings- och kontrollgruppen, men tumörerna i behandlingsgruppen var större och i mer avancerat stadium vid diagnos (14). Skillnad i dödlighet kunde inte påvisas i detta material. Information från den del av WHIstudien som gäller enbart östrogenbehandling, utan gestagentillägg, föreligger ännu ej. Efter denna studie har ytterligare några observationsstudier publicerats. I en fall-kontrollstudie från USA bekräftades en durationsberoende riskökning, medan denna studie inte kunde påvisa någon riskökning vid enbart östrogenbehandling (15). Av större betydelse är dock den brittiska Million Women Study som följt drygt en miljon kvinnor rekryterade i samband med mammografi. I denna studie påvisades en relativ risk motsvarande 1,66 (1,58-1,75) för att insjukna i bröstcancer och 1,22 (1,00-1,48) för död i bröstcancer vid pågående behandling. Riskökningen kunde påvisas redan efter ett till fyra år, men ökade klart med behandlingstidens längd. Några år efter avslutad behandling kunde någon överrisk inte längre påvisas. Riskökningen var säkerställd för alla typer av preparat, men påtagligt högre för kombinerad östrogen-gestagenbehandling (16). Endometriecancer Det vetenskapliga underlaget utgörs främst av fallkontrollstudier samt data från WHI-studien. Från observationsstudier har östrogenbehandling utan tillägg av gestagen visats associerat till en påtagligt förhöjd och durationsberoende ökning av risken för endometriecancer (2). Risken minskar sannolikt ganska långsamt efter avslutad behandling. Tillägg av gestagen minskar risken, med sannolikt större reduktion av riskökningen ju fler dagar per månad som tilllägget ges. Vid kontinuerlig kombinerad behandling synes risken möjligen minska även jämfört med obehandlade kvinnor, vilket också styrkts i WHI-studien, HR 0,81 (0,48-1,36) (17). Ovarialcancer Information om ovarialcancer är ännu sparsam och inte helt entydig. SBU-rapporten konkluderade att det fanns ett begränsat vetenskapligt underlag för att långvarig östrogenbehandling kan öka risken för epitelial ovarialcancer (2). Därefter har tillkommit en amerikansk kohortstudie som påvisat en ökad risk vid långtidsbehandling med enbart östrogenbehandling men ej för kombinationsbehandling, medan en svensk fall-kontrollstudie visade en ökad rik för östrogenbehandling utan gestagentillägg liksom för östrogenbehandling med sekventiellt gestagentillägg men inte för kontinuerligt kombinerad östrogen-gestagenbehandling (17, 18). WHI-studien fann en icke signifikant riskökning, HR 1,58 (0,77-3,24) vid kombinerad östrogen-gestagenbehandling (19). Det rör sig i alla studier om få fall. Sammantaget synes föreligga stöd för ett samband mellan ovarialcancer och långvarig östrogenbehandling, medan risken för olika behandlingsmodeller ännu förefaller osäker. Mortalitetsdata saknas ännu. Kolorektal cancer Från observationstudier, både fall-kontroll och kohortstudier, har givits visst stöd för minskad risk för kolorektalcancer vid långvarig östrogentillförsel (2). Dessa fynd har fått ytterligare stöd från i WHI-studien där risken för kolorektalcancer var minskad för HRT-gruppen jämfört placebogruppen motsvarande HR 0,63 (0,43-0,92) (3). Kardiovaskulär sjukdom inklusive venös tromboembolism Ett stort antal observationsstudier, både kohort och fall-kontrollstudier, har med något undantag när talat för att östrogenbehandling skulle vara associerad med en minskad risk för hjärt-kärlsjukdom. Underlaget har dock ansetts alltför bräckligt för att kunna ligga till grund för säkra slutsatser, och prevention mot hjärt-kärlsjukdom har inte varit en godkänd behandlingsindikation (2). I kontrast till dessa tidigare data finns nu från randomiserade studier rörande både primär- och sekundärprevention en övertygande dokumentation att kombinerad östrogen-gestagenbehandling inte innebär någon totalt sett minskad risk för negativa hjärt-kärlhändelser under åtminstone fem års observation. Under första året kan en eventuell ökad risk inte uteslutas (2, 20, 21, 22, 23, 24). För enbart östrogenbehandling föreligger ännu inga data, för slutsatser rörande primär prevention avvaktas resultaten från denna del av WHI-studien. Den oväntade diskrepansen mellan observationsstudierna å ena sidan och de randomiserade studierna å den andra torde mest sannolikt kunna förklaras genom att det förelegat bias i observationsstudierna, möjligen främst genom en så kallad healthier user effect. 28 Information från Läkemedelsverket 2:2004

8 Reviderad syn på östrogener vid osteoporosbehandling Venös tromboembolism Östrogenbehandling har visats öka risken för venös tromboembolism, där ökningen framförallt kommer tidigt i behandlingen. Den relativa riskökningen anges till cirka två till tre gånger (2). I absoluta tal har riskökningen beräknats till 1,5 händelser per kvinnor per år (25). En nyligen publicerad fall-kontrollstudie talar för att riskökningen framför allt skulle gälla peroral behandling, medan transdermal behandling inte i denna studie var behäftad med någon riskökning (26). Stroke I SBU-rapporten kunde inte något säkert samband mellan stroke och användande av östrogenbehandling påvisas (2). Därefter har ytterligare några studier publicerats. En sekundärpreventiv randomiserad placebokontrollerad studie använde östradiol i relativt låg dos om 1 mg. För vare sig fatal eller icke-fatal stroke kunde några statistiskt säkerställda skillnader påvisas, men man angav att risken för fatal stroke visade en trend att vara högre i östrogengruppen, samt att icke-fatal stroke i samma grupp var förenad med något högre grad av neurologiska resttillstånd (27). En detaljerad analys från WHI-studien visade en överrisk för ischemisk stroke med HR 1,44 (1,09-1,90), medan det inte förelåg någon påvisbar riskökning för hemorragisk stroke (28). Kognition/demenssjukdom En systematisk översikt från Cochrane Collaboration år 2002, innefattande 15 studier, drog slutsatsen att underlag för slutsatser rörande effekten av östrogen eller kombinerad östrogen-gestagenbehandling och global kognitiv förmåga var sparsamt. Smärre effekter på enskilda funktioner kunde påvisas i några små studier, men underlag för bedömning av kliniskt relevanta effektmått saknades (29). I WHI Memory Study, innefattande kvinnor 65 år eller äldre, kunde östrogen-gestagenbehandling inte heller visas förbättra kognitiv förmåga (30). Bilden rörande östrogenbehandling och Alzheimers sjukdom (AD) är ännu inte helt klar. SBUrapporten konkluderade att östrogenbehandling inte hade någon effekt på förloppet vid AD, medan ett begränsat underlag talade för att risken för att utveckla sjukdomen kunde vara minskad (2). En därefter publicerad observationsstudie från USA gav stöd för en minskad risk för insjuknande i AD efter tidigare långvarig östrogenbehandling, medan data från WHIMS-studien påvisade en ökad risk för trolig demenssjukdom huvudsakligen av Alzheimertyp (31, 32). Sammanfattning Det får anses klarlagt att östrogenbehandling minskar risken för osteoporos och osteoporotiska frakturer. Information från bentäthetsstudier och från de frakturstudier som finns, både observationsstudier och experimentella studier, talar alla i samma riktning. Primärpreventiv effekt finns visad i WHI-studien. För kvinnor med ökad osteoporosrisk saknas prospektiva, randomiserade, adekvat dimensionerade studier. Det förefaller dock rimligt att anta att frakturreducerande effekt föreligger även i denna grupp, medan storleken av effekten vid behandling av kvinnor i denna grupp är svårare att bedöma. För vissa patientgrupper där östrogenbehandling skulle kunna vara ett tänkbart alternativ, såsom för yngre kvinnor med osteoporos eller ökad risk för osteoporos såsom vid kortikosteroidinducerad osteoporos saknas studier helt. Övriga effekter av östrogenbehandling begränsar påtagligt användbarheten på indikationen osteoporos. Det är i dag osannolikt att ytterligare stora studier inom området kommer att starta. Således kommer det vetenskapliga underlaget i mycket hög utsträckning att grundas på den information som kommer från en studie, WHI-studien. Referenser 1. Osteoporos prevention, diagnostik och behandling. SBUrapport Nr 165/1+2, Behandling med Östrogen SBU-rapport Nr Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Womens Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288(3): Torgerson DJ, Bell-Syer SE. Hormone Replacement Therapy and Prevention of Nonvertebral Fractures. A Meta- Analysis of Randomized Trials JAMA 201;2085: Torgerson DJ, Bell-Syer SE. Hormone replacement therapy and prevention of vertebral fractures: a meta-analysis of randomised trials. BMC Musculoskeletal Disorders 2001;2:7. 6. Wells G, Tugwell P, Shea B, et al: Meta-Analysis of the Efficacy ogf Hormone Replacement Therapy in Treatning and Preventing Osteoporosis in Postmenopausal Women. Endocrine Reviews 2002;23(4): Cauley JA, Robbins J, Chen Z, et al. Effects of Estrogen Plus Porgestin on Risk of Fracture and Bone Mineral Density. The Women s Health Initiative Randomized Trial JAMA 2003;290: Lindsay R, Gallagher JC, Kleerekoper M, et al. Effect of Lower Doses of Conjugated Equine Estrogens With and Without Medroxiprogesterone Acetate on Bone in Early Postmenopausal Women. JAMA 2002;287: Giske LE, Hall G, Rud T, et al. The Effect of 17 -Estardiol at Doses of 0.5, 1 and 2 mg Compared with Placebo on Early Postmenpausal Bone Loss in hysterectomized Women Osteoporosis Int 2002;13: Prestwood KM, Kenny AM, Kleppinger A, et al. Ultralow Dose Micronized 17ß-Estardiol and Bone Density and Bone Metabilsm in Older Women. A Randomized Controleld Trail JAMA 2003;290: Greendale GA, Espeland M, Slone S, et al. Bone Mass response to Discontinuation of Long-term Hormone Replacement Therapy. Results From the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Safety Followup study. Arc Intern Med 2002;162: Hays J, Ockene JK, Brunner RL, et al. Effects of Estrogen plus Progestin on Health-Related Quality of Life. N Engl J Med 2003;348: Information från Läkemedelsverket 2:

9 Reviderad syn på östrogener vid osteoporosbehandling 13. Breast cancerand hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast acncer. Collaborative Group on Homronal Factors in Breast cancer. Lancet 1997;350: Cheblowski RT, Hendrix SL, Langer RD, et al. Influence of Estrogen plus Progestin on Breast Cancer and Mammography in Healthy Postmenopausal Women The Women s Health Initiative Randomized Trial JAMA 2003;289; Li CL, Malone KE, Porter PL, et al. Relationship between Long Durations and Different Regimens of Hormoen Therapy and Risk of Breast cancer JAMA 2003;289: Million Women Study Cllaborators Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362: Lacey JV, Mink PJ, Lubin JH, et al. Menopausal Hormoen Replacement Therapy and Risk of Ovarian Cancer. JAMA 2002;288: Riman T, Dickman PW, Nilsson S, et al. Hormoen replacement therapy and the risk of invasive epithelial ovarian cancer in Swedish women. J Natl Cancer inst 2002;94: Andersson GL, Judd HL, Kaunitz AM, et al. Effcets of Estrogen Plus Progestin on Gynecologic Cancers and Associated Diagnostic Procedures. The Women s Health Initiative Randomized Trial JAMA 2003;290: Manson JE, Hsia J, Johnson KC, et al. Estrogen plus Progestin and the Risk of Coronary Heart Disease N Engl J Med 2003;349: Grady D, Herrington D, Bittner V, et al. Cardiovascular Disease Outcomes During 6.8 Years of Hormone Therapy. Hearst and Estrogen/Progestin Replacement study Followup. JAMA 2002;288: Hulley S, Grady D, Bush T et al Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of corornary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) research group JAMA 1998;280: Hulley S, Furberg C, Barette-Connor E, et al. Noncardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormoen replacement therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERSII) JAMA 2002;288(1): The ESPRIT team Oestrogen Therapy for prevention of reinfaction in postmenopausal women: a randomised placebo controlled trial Lancet 2002;360: Miller J, Chan BKS, Nelson HD. Postmenopausal Estrogen Replacement and Risk för Venous Thromboembolism: A Systematic Review and Meta-Analysis for the U.S Preventive Services Task Force Ann Intern Med 2002;136: Scarabin PY, Oger E, Plu-Bureau G and the Thromboembolism Risk Study Group. Lancet 2003;362: Viscoli CM, Brass LM, Kernan WN, et al. A Clinical trial of estrogen-replacement therapy after ischemic stroke. M Engl J Med 2001;345: Wassertheil-Smoller S, Hendrix SL, Limacher M, et al. Effect of Estrogen Plus Progestin on Stroke in Postmenopausal Women The Women s Health Initiatiiv: A Randomized Trial 2003;289: Hogervorst E, Yaffe K, Richards M, et al. Hormone replacement therapy for cognitive function in postmenopausla women (Cochrande review) In: The Cochrande Library, Issue 3, Oxford: Update Software. 30. Rapp SR, Espeland MA, Shumaker SA, et al. Effect of Estrogen Plus Progestin on Global Cognitive Function in Postmenopausal Women The Women s Health Initiative memory Study: A Randomized Controled Trial JAMA 2003;289: Zandi PP, Carlson MC, Plassman BI, et al. Hormone replacement therapy and Incidence of Alzheimer Disease in Older Women JAMA 2002;288: Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, et al. Estrogen Plus Progestin and the Incidence of Dementia and Mild Cognitive Impairment in Postmenopausal Women. The Women s Health Initiative memory Study: A Randomized Controled Trial. JAMA 289: en.pdf Användningen av selektiva östrogenreceptormodulerare (SERM) vid osteoporos Kerstin Nilsson Inledning Raloxifen är idag det enda SERM-preparat som är godkänt på indikationen osteoporos. Det är ett bensotiofenderivat med östrogenagonisteffekt på skelettet. Effekten anses medieras via samma mekanismer som för östrogen. I benmetabolismstudier har benomsättningen vid raloxifen visats motsvara den vid östrogenbehandling, men vara av lägre grad (1). SERM-preparat utövar olika effekt i olika målorgan, där mekanismen tros vara att SERM-preparat har olika affinitet för olika östrogenreceptorer och att förmågan att aktivera genetiska promotorkomplex varierar mellan olika vävnader. Raloxifen utövar på endometrium och bröst en antagonistisk effekt till östrogen genom att binda till östrogenreceptorer och kompetetivt blockera östrogenindicerad transkription i dessa vävnader (2). Vid bedömningen av raloxifen vid osteoporos måste liksom vid östrogenbehandling således även eventuell effekt på andra organsystem vägas in. Metod SBU-rapporten om osteoporos har legat till grund för sökningen. Nytillkommen litteratur har sökts i PubMed och i Cochrane Library med användande av samma sökord fram till den 1 september Endast randomiserade kontrollerade studier (RCT), 30 Information från Läkemedelsverket 2:2004

10 Användningen av selektiva östrogenreceptormodulerare (SERM) vid osteoporos och systematiska översikter/meta-analyser över RCT har medtagits. För osteoporos har studier med fraktur som primärt effektmått sökts i första hand, i andra hand studier som redovisat bentäthetsdata. För övriga effekter har endast studier som redovisar kliniska effektmått medtagits. Resultat Osteoporos Information rörande effekten av raloxifen på frakturrisk kommer i princip uteslutande från en stor studie, Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE)-studien (3). En liten studie, där någon effekt på fraktur inte kunde visas, uteslöts på grund av metodologiska tveksamheter (4). MORE-studien inkluderade osteoporotiska kvinnor med låg bentäthet och/eller tidigare kotfraktur. Den relativa risken (RR) för kotfraktur vid raloxifen jämfört placebo varierande mellan 0,5-0,7, beroende på dos och om tidigare fraktur förelåg eller inte. I absoluta tal minskade risken från 10 % i placebogruppen till 6 % i behandlingsgruppen. Fyraårsdata från samma studie visar väsentligen oförändrade resultat (5). Från MORE-studien har senare flera delstudier publicerats avseende relationen mellan bentäthet och frakturrisk, tidsförloppet för effekten och effekten avseende olika svårighetsgrader av fraktur. Dessa är dock alla grundade på samma originaldata. För övriga frakturer har någon frakturreducerande effekt inte påvisats, vare sig i tre- eller fyraårsuppföljningen RR 0,93 (95 % KI 0,81-1,06). Avseende bentäthet finns information från en systematisk översikt täckande litteraturen t.o.m. år 2000 (6). Den där ingående MORE-studien får en stor tyngd. Summationsmåttet för effekt, den viktade medelvärdesskillnaden ( weighted mean difference ) mätt i procent var för bentäthet i ländryggen 2,5 (95 % KI 2,21-2,82) och för bentäthet i höften 2,11(95 % KI 1,68-2,53). Således har raloxifen visats öka bentätheten, men i något lägre grad i jämförelse med östrogen. Övriga effekter Klimakteriebesvär, livskvalitet Information föreligger från MORE-studien, från den systematiska översikten som inkluderade rapporterade oönskade sidoeffekter i analysen av resultat från osteoporosstudier samt från några mindre kontrollerade studier. Raloxifen har visats öka förekomsten av vasomotorsymtom hos postmenopausala kvinnor (6, 7). Livskvalitet, mätt med the Women s Health Questionnaire studerades i en placebokontrollerad prospektiv studie av friska besvärsfria kvinnor. Någon effekt på livskvalitet jämfört placebo kunde inte påvisas vare sig för raloxifen eller konjugerade östrogener i denna studie (8). En delstudie från MORE-studien analyserade effekten av raloxifen på sexuell funktion. Någon skillnad jämfört placebo kunde inte påvisas (9). Cancer Raloxifen syntetiserades ursprungligen för bröstcancerbehandling. I kliniska försök har det dock visats vara mindre effektivt än tamoxifen (2). Data från MORE-studien har visat en minskad risk för bröstcancer vid raloxifen jämfört placebo, RR 0,24 (95 % KI 0,13-0,44), i absoluta tal reducerades risken från 1,04 % till 0,25 %, vilket motsvarar 127 kvinnor angivet som numbers needed to treat (NNT). Riskminskningen var endast signifikant för östrogenreceptorpositiva cancerformer. Endometriecancer påverkades inte i denna studie (10). I en senare publicerad fyraårsuppföljning tillkom ytterligare några fall, med ytterligare riskreduktion, för östrogenreceptorpostiva cancerformer motsvarande RR 0,16 (95 % KI 0,09-0,30) (11). Mortalitetsdata saknas ännu. Hjärt-kärlsjuklighet, inklusive venös tromboembolism Risken för venös tromboembolism har visats öka vid raloxifenbehandling jämfört placebo, med approximativt samma storleksordning som vid östrogenbehandling, RR 3,1 (95 % KI 1,5-6,2) (10). För hjärt-kärlsjukdom, inkluderande stroke, kunde någon skillnad inte påvisas för raloxifengruppen jämfört placebo i MORE-studien, totalt sett. I en subgrupp med ökad risk för hjärt-kärlsjukdom sågs dock en reduktion avseende hjärt-kärlhändelser i behandlingsgruppen jämfört kontrollgruppen. För att bekräfta dess fynd avvaktas resultaten från den pågående randomiserade studie, (RUTH Raloxifen Use for The Heart-trial) som primärt planerats för att studera hjärt-kärlsjuklighet (12). Kognition Någon skillnad i kognitiv funktion mellan raloxifenoch placebogruppen kunde inte påvisas i MORE-studien, varken före eller efter tre års behandling (13). Sammanfattning Raloxifen har visats öka bentäthet och minska risken för kotfraktur, med fyra procentenheter i absoluta tal, i en population med osteoporos med eller utan tidigare kotfraktur. Frakturreducerande effekt för andra frakturer har inte visats. Från en och samma studie föreligger resultat talande för minskad bröstcancerrisk, ökad risk för venös tromboembolism, oförändrad risk för hjärt-kärlsjukdom inklusive stroke, med undantag av en möjlig minskad risk hos kvinnor med redan existerande hjärt-kärlsjukdom. Raloxifen har visats öka förekomsten av vasomotorsymtom, medan livskvalitet inte påverkats hos friska symtomfria kvinnor. Någon effekt på kognitiv förmåga har inte visats. En begränsning vid värderingen av effekten av raloxifen är att all information rörande kliniskt relevanta effektmått ännu kommer från en enda studie. Information från Läkemedelsverket 2:

11 Användningen av selektiva östrogenreceptormodulerare (SERM) vid osteoporos Referenser 1. Prestwood KM, Gunness M, Muchmore DB, et al. A comparison of the effects of raloxifene and estrogen on bone in postmenopausal women. J Clin Enocrinol Metab 2000;85(6): Khovidhunkit W, Shoback DM. Clinical effects of raloxifene hydrocloride in women. Ann Intern Med 1999;130(5): Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausla women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiples Outcomes of raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA 1999;282(7): Lufkin EG, Whitaker MD, Nicklesen T, et al. Treatment of Estabilshed Postmenpausla Osteoporosis with raloxifene: A Randomized Trial. J Bone Miner Res 1998;13: Delmas PD, Ensrud KE, Adachi JD, et al. Efficacy of Raloxifene on Vertebral Fracture Risk reduction in Postmenopausla Women with Osteoporosis: Four Year results from a Randomozed Clinicla Trial. J Clin Enocrinol Metab 2002;87: Cranney A, Tugwell P, Zytaruk N, et al. Meta-Analysis of Raloxifene for the Prevention and Treatment of Postmenopausal Osteoporosis. Endocrine Reviews 2002,23(4): Davies GC, Huster WJ, Lu Y, et al. Adverse Events Reported by Postmenopausal Women in Controlled Trials with Raloxifene. Obstetrics & Gynecology 1999;93: Strickler R, Stovall DM, Merritt D, et al. Raloxifene and estrogen Effects on Quality of Life in Healthy Postmenopausal Women: A Placebo-Controlled Randomized Trial. Obstet Gynecol 2000;96: Modugno F, Ness RB, Ewing S, et al. Effect of raloxifene on Sexual Function in Older Postmenopausal Women with osteoporosis. Obstet Gynecol 2003;101: Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, et al. The Effcet of raloxifene on Risk of Breast cancer in Postmenopausal Women. Results from the MORE randomized Trial JAMA 1999;281: Cauley JA, Norton L, Lippman ME, et al. Continued breast cancer risk reduction in postmenopausal women treated with raloxifene: 4-years results from the MORE-trial. Multiple Outcomes of raloxifene Evaluation Breast Cancer Res Treat 2001;65(2): Wenger NK, Barrett-Connor E, Collins P, et al. Baseline Characteristics of Participants in the Raloxifene Use for The Heart (RUTH) Trial. Am J Cardiol 2002;90: Yaffe K, Krueger K, Sarkar S, et al. Cognitive function in postmenopausal women treated with raloxifene. N Engl J Med 2001; Val av bentäthetsmätare i kliniken Göran Toss och Kristina Åkesson Bentäthetsmätning görs i princip i tre syften: 1) För att gradera patientens frakturrisk 2) För att ge en diagnosklassifikation, samt 3) För att följa förändring. Metoder Nya metoder att mäta bentäthet eller benmassa tillkommer fortlöpande. Olika metoder ger olika resultat, och omfattande och långvariga utvärderingar behövs för varje ny metod innan den i bästa fall kan användas i sjukvårdsrutin. Single Photon Absorptiometry (SPA) och Single X- ray Absorptiometry (SXA) i distala underarmen blev kommersiellt tillgängliga i början av 1980-talet. Metoderna har utvärderats i flera prospektiva studier och ger tämligen god prediktion av frakturer över lång tid. En nackdel är att förändringar oftast sker långsammare i underarmens kortikala ben än i exempelvis ryggkotor, proximala femur och hälben. Metoden har därför bristande förmåga att påvisa sjukdomsprogress respektive behandlingseffekt, och mätning i underarmen har till stor del övergivits. Dual X-ray Absorptiometry (DXA) är för närvarande den bäst utvärderade och mest använda mätmetoden. Den bygger på att man mäter absorbansen av röntgenstrålning vid passagen genom ett väl definierat skelettområde. Genom att strålning av två energinivåer används, kan korrektion göras för mjukdelarnas interferens. Därmed är kotpelare och proximala femur tillgängliga för mätning. På dataskärmen visas en bild av hela det genomlysta området. Dataprogrammet ger ett förslag till mätområde, men operatören måste granska och vid behov korrigera mätområdets avgränsning. Absorbansen omräknas i mängd benmineral (gram) inom hela mätområdet (Bone Mineral Content, BMC) och bentäthet i gram/cm 2 (Bone mineral density, BMD). Värdet jämförs med referenspopulation och anges i antal standardavvikelser (SD) från referensmedelvärdet vid patientens ålder (Z-score) respektive för unga vuxna kvinnor (T-score). Figur 1. Mätningen ger endast liten dosbelastning motsvarande ett till tre dygns bakgrundsstrålning, och mättiden är kort (10-60 sekunders genomlysning och några minuters bearbetning vid dataskärmen). Flera olika modeller från olika tillverkare finns på marknaden, och det är viktigt att veta att olika instrument ger olika mätvärde. Dessbättre finns fantomer för kalibrering och långsiktig kvalitetskontroll. 32 Information från Läkemedelsverket 2:2004

12 Val av bentäthetsmätare i kliniken Figur 1 Patientens bentäthet i en bestämd del av skelettet anges dels i BMC (Bone Mineral Content i gram) och BMD (Bone Mineral Density i gram/cm 2 ), dels i relation till ett referensmaterial. Z-score anger antalet standarddeviationer (SD) under referensvärdet vid patientens ålder och T-score antalet SD under referensvärdet vid unga vuxna av patientens kön. Proximala femur är det enskilt mest värdefulla mätområdet. Man bedömde tidigare ofta lårbenshalsen och trokanterområdet separat, men har senare enats om att bedöma bentätheten inom ett större område kallat hip total eller total höft, som inkluderar lårbenshals, trokanter- och intertrokanterområdena. Detta område har visat sig ge bästa mätprecision och frakturprediktion avseende höftfraktur. Rätt positionering av patientens höft är viktig för både noggrannhet och precision. Frånsett höftproteser, ortopediska spikar etc är artefakter och andra störande faktorer ovanliga. Precisionen är cirka 1-2 % vid normal eller måttligt sänkt bentäthet men sämre vid mycket låg bentäthet. Noggrannheten är cirka 3-8 % vid jämförelser med vägning av benmineral efter inaskning. Ländryggen är ett annat relativt välavgränsat område som ofta utnyttjas. L1-L4 eller L2-L4 används oftast. L1 kan sporadiskt överbryggas av revben. Nackdelar är att störande faktorer är vanliga, särskilt efter års ålder, då skleros, spondylos och intervertebralledsartros ger benpålagringar som liksom aortaförkalkning kan maskera en osteoporos i kotkropparna. Lågt mätvärde i ländryggen innebär dock att patienten har låg bentäthet. I prospektiva studier ger bentätheten i ländryggen god prediktion av kotfrakturer. Ländryggen är ett av de mätställen där man tidigast ser förändringar i bentätheten vid progress eller effekt av eventuell behandling. Datortomografi för mätning av tredimensionell bentäthet i kotkroppar är en teoretiskt tilltalande metod, men stråldosen är relativt stor och precisionen sämre än för exempelvis DXA. Metoden har inte utvärderats tillräckligt i stora material. Specialinstrument för mätning i underarmen med mycket hög upplösning andvänds i forskning. Radiogrammetri: mätning av kortex tjocklek, särskilt i metakarpalben har använts i många decennier och fått renässans med digitaliseringen av röntgentekniken. En fördel såväl som nackdel är att bilden tas med vanlig röntgenutrustning eller digital röntgen, men även fristående instrument med lågenergetisk röntgen är under utveckling. Prospektiva studier har visat relativt god förmåga att prediktera fraktur (Bouixsein ML et al. -02 ), men metoden är ännu otillräckligt utvärderad för rutinbruk. Vanlig slätröntgen av skelett ger inte tillförlitlig information om bentätheten, bland annat eftersom det är beroende av exponering. Vertebral morfometri med DXA (sidobild av kotpelaren för bedömning av kotkompressioner) är en teknik på frammarsch då den kan användas i konventionella DXA-instrument med låg stråldos, men ännu är metoden otillräckligt utvärderad gentemot konventionell röntgen. Morfometri i höften med DXA är ytterligare ett område under utveckling där flera anatomiska mått i höften visats prediktera höftfraktur. DXA-mätning i hälbenet är en relativt ny tillämpning. Flera instrument finns kommersiellt tillgängliga. Metoden är ännu inte tillräckligt väl utvärderad för rutinbruk, men röner stort intresse då den skulle kunna användas på vårdcentraler och andra mottagningar. Information från Läkemedelsverket 2:

13 Val av bentäthetsmätare i kliniken Kvantitativt ultraljud (QUS) prövas framförallt på hälen där överliggande mjukdelar är tunna. Ledningshastighet (speed of sound, SOS) och attenuering (broadband attenuation, BUA) anges och sammanräknas till ett värde. Mätvärden från olika instrument skiljer sig väsentligt åt och rutiner för standardisering är otillräckliga. För vissa av instrumenten finns prospektiva studier som visat god prediktion av frakturer, men underlag för val av beslutsgränser är ännu otillräckliga. Precisionen är i regel sämre än med DXA men har förbättras med nyare instrument. Antalet tillverkare och modeller ökar fortlöpande, och olika modeller ger olika mätvärde. Ännu saknas godkända metoder för kalibrering. För alla mätmetoder gäller att resultatet är beroende av operatörens kunnighet och erfarenhet och att instrumentet och den lokala metoden bör genomgå fortlöpande kvalitetskontroll. Tabell I ger en översikt över olika mätmetoder och vår bedömning i vilken grad de fyller olika kvalitetskrav. En mer heltäckande genomgång av mätmetoder och deras kliniska tillämpningar ges av S.L. Bonnick i Bone Densitometry in Clinical Practice Tabell I Översikt över metoder för mätning av benmassa i förhållande till olika kvalitetskrav Osteoporos definition enl WHO Fraktur prediktion visad Definierade referensmaterial Läkemedelsstudier med fraktur som effektmått Korrelation till DXA höft Anskaffningskostnad (ca) DXA höft referens tkr 0,5-3 % + DXA rygg ,6-0, tkr 0,5-3 % + Ultraljud häl ,4-0, tkr 1,.5-6 % - DXA häl ,6-0, tkr 1,2 % + Ultraljud finger ,2-0,4 90 tkr 1 % - QCT ,6-0,7 3 MKr 2-6 % +++ Strålning Radiogrammetri ,4-0,5 500 SKr/ mätning Precision 1 % + SPA /SXA % + Tabellen ger tydlig information om respektive metods för- och nackdelar. DXA-mätning av höft är internationellt accepterad som gyllene standard för bentäthetsmätningar. Kliniska mätningar sker oftast i höft och ländrygg eftersom det är av värde för riskvärdering av kotfraktur respektive perifera frakturer. Resultat av bentäthetsmätningar bör alltid sättas in i sitt kliniska sammanhang. Som framgår av tabellen finns det många olika metoder att mäta benmassa som också predicerar frakturrisk, men av dessa är det endast DXA höft och rygg som utvärderats tillräckligt inklusive effekt av läkemedel i kontrollerade prövningar. Vissa av instrumenten för ultraljudsmätning av hälben uppfyller flertalet kvalitetskrav, men ännu saknas läkemedelsstudier med frakturer som effektmått och information kring möjlighet till monitorering av terapi. Prediktion av frakturrisk Flertalet ovannämnda metoder ger värden som visar god korrelation till frakturrisk. Bäst är korrelationen mellan mätvärde och fraktur i samma del av skelettet (Marshall et al. 1996). Sänkning av bentätheten i proximala femur med en standardavvikelse (SD) motsvaras av 2,0-3,5 gånger ökad risk för höftfraktur, medan sänkning av bentätheten i hälen med en SD motsvaras av 2,0 (1,5-2,7) gånger ökad risk för höftfraktur (Tabell II). Risksambandet mellan bentäthet och fraktur är kontinuerligt exponentiellt, och man kan inte urskilja någon entydig frakturtröskel. Hittills har man fått nöja sig med en skattning av patientens relativa risk enligt ovan. Nu strävar man emellertid efter att beräkna den enskilda individens absoluta frakturrisk, vanligtvis för närmast följande tio år, för ytterligare information se Kanis et al. Även om bentäthet är den starkaste enskilda prediktorn för fraktur, måste man emellertid även räkna in andra riskmarkörer såsom patientens genomgångna frakturer, body mass index, hereditet mm, vilket diskuteras i annat kapitel (Johnell). 34 Information från Läkemedelsverket 2:2004

14 Val av bentäthetsmätare i kliniken Tabell II Relativ risk för fraktur vid 1 SD lägre bentäthet hos kvinnor (ur: Osteoporos prevention, diagnostik och behandling. SBU 2003) Mätställe Typ av fraktur Underarm Höft Kota Alla Proximala radius 1,8 (1,5-2,1) 2,1 (1,6-2,7) 2,2 (1,7-2,6) 1,5 (1,3-1,6) Distala radius 1,7 (1,4-2,0) 1,8 (1,4-2,2) 1,7 (1,4-2,1) 1,4 (1,3-1,6) Höft 1,4 (1,4-2,0) 2,6 (2,0-2,2) 1,8 (1,1 2,7) 1,6 (1,4-1,8) Ländrygg 1,5 (1,3 1,8) 1,6 (1,2-2,2) 2,3 (1,9-2,8) 1,5 (1,4-1,7) Hälben 1,6 (1,4 1,8) 2,0 (1,5-2,7) 2,4 (1,8-3,2) 1,5 (1,3-1,8) Alla 1,6 (1,5-1,7) 2,0 (1,7-2,4) 2,9 (1,9-2,3) 1,5 (1,4-1,6) Hälben mätt 2,2 (1,8-2,7) 1,8 (1,5-2,2) 1,5 (1,4-1,7) med ultraljud Diagnossättning och dess felkällor. Gränser för beslut om åtgärd. En expertgrupp på uppdrag av WHO föreslog 1993 att diagnoserna osteoporos respektive osteopeni hos postmenopausala kvinnor grundas på bentäthetsvärdet i underarm, ländrygg och/eller proximala femur. En uppföljande rapport l994 gav mer konkreta riktlinjer (Kanis 1994). Man utgick från bentätheten i dessa områden hos allmänt friska kvinnor år gamla, och lät en gräns 1 SD under gruppens medelvärde utgöra gräns mellan normal bentäthet och osteopeni. En gräns 2,5 SD under medelvärdet fick utgöra gräns mellan osteopeni och osteoporos (Fig 1). Tillverkarna av mätinstrument inkorporerade snart dessa begrepp i instrumentens mjukvara, så att den enskilde patientens värde även anges i Z-score och T-score. Det blev emellertid snart uppenbart att det beräknade T-score-värdet inte bara beror på patientens egen bentäthet utan också på valet av referensgrupp. Olika tillverkare använder olika referenspopulationer, som sinsemellan skiljer sig väsentligt åt. Ju högre medelvärdet är och ju mindre spridningen är inom referenspopulationen, desto högre hamnar T-score -2,5-nivån och ju fler patienter hamnar under den gränsen och identifieras som osteoporotiska. T-score -2,5 valdes som gräns för osteoporos, då den avgränsade en andel av den postmenopausala kvinnliga befolkningen som ungefär motsvarar den andel som får höftfraktur (15-20 %) och som kan tänkas lämpa sig för farmakologisk intervention. T- score -1 valdes som gräns för osteopeni, som kan tänkas motivera icke-farmakologiska åtgärder. Det är därför värt att observera att tillverkarna av vissa densitometrar valt att basera T-score på en något yngre grupp kvinnor, år, vilket gör att T-score -2,5 hamnar på ett något högre absolutvärde och att därmed en något större andel av befolkningen klassas som osteoporotiska. Dessbättre använder de vanligaste DXA-instrumenten numera samma amerikanska referenspopulation (NHANES III) för beräkning av Z- och T-score i proximala femur. Än större betydelse får det om man mäter bentätheten i flera delar av skelettet, och klassificerar patienten såsom osteoporotisk om hon har T-score under -2,5 på något av mätställena. Skelettet är nämligen metaboliskt heterogent, och bentätheten förändras i olika takt i olika delar av skelettet, vilket bidrar till att korrelationen mellan olika mätställen endast är måttligt god. Ju fler lokaler i skelettet man mäter (och sätter diagnosen osteoporos om T-score är under -2,5 på något av mätställena t.ex. underarm, L1, L2, L3, eller L4, höger respektive vänster lårbenshals, trokanter och häl, osv. var för sig), desto större andel av befolkningen klassas som osteoporotisk, trots att den verkliga frakturincidensen är densamma. Man får då en högre sensitivitet men lägre specificitet och riskerar att få en överdiagnostik (Löfman et al. -00). Man bör välja ett eller två mätställen och skaffa all erforderlig kunskap för att veta vad man gör vid mätning och tolkning av resultaten. Den enhet som utför mätningarna bör kunna besvara remittenterna angående innebörden av mätresultatet. T-score -1 och -2,5 är inga universellt ideala gränser, utan olika mätmetoder, mätställen och behandlingsåtgärder kan kräva andra gränser. På sikt bör behandlingsbeslut bygga på patientens absoluta frakturrisk och på hälsoekonomiska överväganden i vid bemärkelse. Information från Läkemedelsverket 2:

15 Val av bentäthetsmätare i kliniken Monitorering av förändring av bentäthet I klinisk verksamhet är det ofta önskvärt att kunna registrera försämring (som kan motivera insättande av eller byte av behandling) eller förbättring (som bekräftar god effekt av åtgärd och kan motivera att fullfölja behandlingen). Mätvärdet för bentätheten har en variationscoefficiens (SD) av 1-3 % och bentäthetsvärdet bör förändras minst 3 gånger variationscoefficiensen för att en observerad förändring kan anses vara signifikant. Mätning med mindre än två års intervall är därför sällan berättigad. Endast när uppföljande mätning görs med samma instrument som första mätning, kan man beräkna förändringens storlek. Även om förändring av bentäthet och frakturincidens i många studier gått i samma riktning, är det inte alltid så, och värdet av uppföljande bentäthetsmätningar är fortfarande oklar. Vem bör erbjudas bentäthetsmätning Även om bentätheten är den starkaste distinkt mätbara prediktorn för fraktur förutom ålder, är en låg bentäthet utan närvaro av annan riskmarkör associerad med så låg riskökning att den ofta inte motiverar åtgärd. Samtidig närvaro av andra starka riskmarkörer höjer däremot frakturrisken. Bentäthetsmätning rekommenderas därför i första hand vid förekomst av kotfraktur eller tidig höftfraktur och därnäst vid förekomst av annan lågenergifraktur (särskilt i distala radius och proximala humerus). Ju fler frakturer personen haft, desto starkare är indikationen. Multipla kotkompressioner hos modern liksom långvarig peroral kortisonbehandling är andra starka indikationer. Kombination av två eller flera måttligt starka riskfaktorer (låg BMI, ålder över 70 år, höftfraktur hos modern, fallbenägenhet) utgör likaså måttligt stark indikation. Svagare indikation utgör däremot enstaka riskfaktor såsom tobaksrökning, bristande kalciumintag, låg fysisk aktivitet (<0,5 timmes promenad per dag), eller menopaus före 45 års ålder. Vid frånvaro av samtliga nämnda riskfaktorer är indikation för bentäthetsmätning i regel mycket svag i dagsläget. Konklusion Mätning av bentäthet i vissa väl definierade mätområden i skelettet har visats prediktera frakturincidens, och de allvarligaste frakturerna (i höft resp ryggkotor) predikteras bäst av DXA-mätning i höft respektive ländrygg. Det instrument man använder bör ha en god kvalitetskontroll avseende reproducerbarhet och interkalibrering med andra liknande instrument. Den metod och det mätställe man använder, bör baseras på gedigna studier så att man känner till dess precision och felkällor, och hur stor del av ålderskohorten som avgränsas av de beslutsgränser man arbetar med. Bäst utvärderade i dessa avseenden är ännu DXA i höft och ländrygg. Man bör även sammanväga bentäthetsvärdet med andra riskmarkörer för att bedöma patientens relativa frakturrisk. Strävan bör vara att beräkna patientens absoluta frakturrisk, och allt bättre metoder för detta är på väg. Referenser Bauer DC, Gluer CC, Cauley JA, et al.broadband ultrasound attenuation predicts fractures strongly and independantly of densitometry in older women. A prospective study. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Arch Intern Med l997;157, Bonnick, Sidney Lou. Bone Densitometry in Clinical Practice. Humana Press sidor. Bouixsein ML, Palermo L, Yeung C, et al. Digital X-ray radiogrammetry predicts hip, wrist and vertebral fracture risk in elderly women: a prospective analysis from the Study of Osteoporotic Fractures. Osteoporosis Int 2002;12, Cummings SR, Black DM, Nevitt MC, et al. Bone density at various sites for prediction of hip fractures. Lancet 1993;341, DeLaet CEDH, Van Der Klift M, Hofman A, et al. Osteoporosis in men and women: a story about bone mineral density thresholds and hip fracture risk. J Bone Miner Res 2002;17, The European Prospective Osteoporosis Study (EPOS) Group. The relationship between bone density and incident vertebral fracture in men and women. JBMR Kanis JA, Johnell O, Oden A, et al.ten year probabilities of osteoporotic fractures according to BMD and diagnostic thresholds. Osteoporosis Int 2001;12, Löfman O, Larsson L, Toss G. Bone mineral density in diagnosis of osteoporosis. J Clin Densitometry 2000;3, Marshall D, Johnell O, Wedel H. Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractrues. BMJ 1996;312, Information från Läkemedelsverket 2:2004

16 Osteoporosis in men: Epidemiology and pato-physiology Osteoporosis in men: Epidemiology and patophysiology Unni Syversen Epidemiology and risk factors Osteoporosis has traditionally been a condition affecting women. During the last decade there has, however, been an increasing incidence of osteoporotic fractures in males, and several studies indicate that the fractional increase are larger in men than in women (1-5). Approximately % of all hip fractures occur in men, and many men have vertebral deformities (6, 7). In the Malmö study, lifetime risk of shoulder, forearm, hip and spine fracture for men at the age of 45 years was 4.4 %, 5.2 %, 11.2 % and 8.6 %, respectively (8). The risk of any of these fractures was 47.3 % in women versus 23.8 % in men. By the number of hip fractures occurring annually in men is expected to exceed 1.1 million, a figure that is close to the incidence of 1.2 million hip fractures in women in 1990 (6). The reason for this development is partly the aging of the population, but is still present after correction for age. Life style factors such as low level of physical activity, nutritional factors, smoking or alcoholism may contribute to this. Several studies have shown a relation between smoking and fracture rates, both in females and in males (9-11). Male alcoholics have an increased incidence of osteoporotic fractures (9-12). In the Dubbo study, independent risk factors for osteoporotic fractures in a multivariate analysis, including BMD, were quadriceps weakness and higher body sway (13). Other independent risk factors were falls in the previous 12 months, a history of fracture in the previous five years, a lower body weight, and lower body height. Protective factors included the use of thiazides, higher physical activity and moderate alcohol intake (13). A study by Meyer et al. indicates that the population in Oslo is taller and leaner than people in other regions of Europe, which could probably explain the higher incidence of hip fracture in the population of Oslo (14). Bone mass Peak bone mass is obtained at about the age of twenty (15), and is influenced by genetic factors, calcium intake, and physical activity. A high calcium intake may have a beneficial effect on peak bone mass in both sexes (16-18). Bone mineral density is found to be up to 5 % higher in children and young adults of both sexes who are physically active than in more sedentary individuals (17-20). Delayed puberty has been shown to give a lower peak bone mass (21). Peak bone mass in males is about 20 % higher than in females. In general, axial bones tend to be larger in men, but exhibit similar densities as those in women. The larger size of the male bones adds greatly to their strength. After the age of forty, men normally lose 1% of spinal BMD each decade (22, 23). There is a greater preservation of trabecular architecture during bone loss in men than in women. The lesser fracture rates in men compared to women are partly explained by the size and the strength of the skeleton, and by the less pronounced bone loss with age. Regulation of bone metabolism Several studies have shown the importance of testosterone in maintaining bone mass (24-27). Testosterone substitution leads to a gain in bone mass in hypogonadal men (25-26). The osteoblasts as well as stromal bone marrow cells express both the androgen and the estrogen receptor (28, 29). Furthermore, the osteoblast has been demonstrated to contain the enzyme aromatase which converts testosterone into estradiol (30). Testosterone therefore may exert its effect directly through binding to the androgen receptor and indirectly after conversion to estradiol and binding to the estrogen receptor. Both estradiol and androgens downregulate osteoclastogenesis (31, 32). Recent studies have indicated a significant role of estradiol for normal development of the male skeleton (33, 34). In young men, estradiol seems to be necessary for acquisition of peak bone mass (35), and a positive correlation between BMD and serum estradiol levels has also been demonstrated in elderly men (36-37). Androgens also stimulate endocortical and periosteal bone formation at growth plates by yet undefined mechanisms (38). The stimulatory effects of androgens on periosteal bone formation seem to be very specific since it is opposite to the effect of estrogen on periosteal bone formation (39). Testosterone appears also to activate the growth hormone/insulin growth factor I axis (40, 41). Cytokines, growth factors and other hormones are expected to play similar roles as in the female skeleton. Osteoporosis in men, etiology Osteoporosis in men may be divided into the following groups: 1) Senile or age-related osteoporosis, 2) Primary or idiopatic osteoporosis, 3) Osteoporosis secondary to other diseases, including alcoholism and smoking. Information från Läkemedelsverket 2:

17 Osteoporosis in men: Epidemiology and pato-physiology Some authors also include senile osteporosis in the primary osteoporosis group. In contrast to osteoporosis in women, secondary causes may be detected in about 55 % of men with osteoporosis (42). 1. Senile osteoporosis Bone loss occurring with age is an important feature of osteoporosis in men. The cause of this loss is unknown, but a number of factors have been postulated to be involved. An age-related increase in bone turnover has been observed, which might be linked to changes in growth factor or cytokine physiology (43). Other factors which may contribute are nutritional deficiencies, inactivity and loss of gonadal function. There is evidence for a decline in calcium absorption with aging, in men as well as in women, especially after the age of 60 (44). In parallel with this, there is also an increase in PTH and a decline in 25-hydroxy vitamin levels with age (45, 46). There are conflicting data whether aging in men is associated with a decrease in plasma testosterone concentrations. Later studies, including exclusively healthy, ambulatory young and elderly men show a decrease in plasma testosterone levels, although of a lesser magnitude than reported in previous studies, the mean values at age 75 being about two thirds of those at age 25 (47). 2. Idiopatic (primary) osteoporosis Osteoporosis in men has been termed idiopatic if no known cause of bone disease can be identified on clinical or laboratory grounds. The frequency of idiopatic osteoporosis in men has been found to be high in several studies (9, 48, 49). The character of idiopatic osteoporosis in men is relatively indistinct. After major secondary contributors to bone loss have been eliminated, more detailed biochemical and histomorphometric analyses fail to reveal consistent features. Several studies have indicated osteblastic dysfunction in men with idiopatic osteoporosis (50, 51), whereas Nordin et al. have suggested that accelerated resorption may be a primary mediator (52). 3. Secondary osteoporosis In different studies, % of men evaluated for vertebral fractures had secondary causes contributing to the presence of bone disease (9, 48, 53, 54). The main conditions causing secondary osteoporosis in men are glucocorticoid excess, hypogonadism, alcoholism, gastrectomy and various gastrointestinal diseases, and hypercalcuria. In the largest series of men evaluated for spinal osteoporosis, glucocorticoid excess was the most prominent secondary cause identified, accounting for % (9, 53). The primary mechanism for the negative effect of glucocorticoids on the skeleton appears to be via a direct receptormediated inhibitory effect on osteoblast activity (55, 56). Furthermore, exogenous steroids markedly reduce testosterone levels in men by mechanisms, which have not been fully defined (57-59). Sex steroids have major influences on the regulation of bone metabolism. Constitutionally delayed puberty is associated with permanent reductions in bone mineral density (21). Androgens also appear essential for the maintenance of bone mass in adult men (23). Hypogonadism has been described in 5-33 % of men evaluated for vertebral fractures and osteoporosis (9, 53, 60). Hip fractures in men occur more commonly in the setting of hypogonadism (61). Reduction in bone mass is associated with several forms of hypogonadism, including castration, primary hypogonadism, hyperprolactinemia, anorexia and hemochromatosis (24-26, 62). Hypogonadism possibly contributes to the reduced bone mass associated with glucocorticoid excess, renal insufficiency and other conditions (63). A threshold level of serum testosterone below which the skeleton is impaired has been postulated, but is not yet established. Alcoholism is strongly associated with osteoporosis in men, but the degree to which bone disease is present in the entire population of alcoholics remains uncertain. In epidemiological and longitudinal studies (9, 10, 12), alcoholism has been found to be associated with increased rates of bone loss. The mechanism for the effect on bone is not fully known. There is a well known relationship between alcoholism and accidental injury. There are, however, also indications of generalized skeletal fragility in alcoholics. Iliac crest biopsies usually reveal significant reductions in trabecular bone volume, osteoid matrix, number of osteoblasts and overall rate of bone formation (64-67). Chronic alcoholic patients exhibit significantly lower osteocalcin levels than age-matched controls (68, 69). Furthermore, a dose-dependent suppressive effect of alcohol on circulating osteocalcin levels have been demonstrated (71, 72). A toxic effect on the osteoblast has been indicated in several studies (72, 73). Finally, chronic alcoholic males suffer from impotence, sterility and testicular dystrophy (74). Tobacco smoking is also associated with lowered BMD and increased fracture rates (9-11). Furthermore, tobacco smoking was linked to an increased prevalence of vertebral fractures in men in a cohort study (9). The relative risk of vertebral fractures in smokers in this study was found to be 2.3 (9). Hip fracture rates are also higher in currently smoking men than in non-smokers (75). References 1. Falch JA, Ilebekk A, Slungaard U. Epidemiology of hip fractures in Norway. Acta Orthop Scand 1985;56: Bacon WE, Smith GS, Baker SP. Geographic variation in the occurrence of hip fractures among the elderly white US population. Am J Public Health 1989;79: Naessen T, Parker R, Persson I, et al. Time trends in incidence rates of first hip fracture in the Uppsala Health Care Region, Sweden, Am J Epidemiol 1989;130: Information från Läkemedelsverket 2:2004

18 Osteoporosis in men: Epidemiology and pato-physiology 4. Maggi S, Kelsey JL, Litvak J, Heyse SP. Incidence of hip fractures in the elderly: A crossnational analysis. Osteoporosis Int 1991;1: Falch JA, Kaastad TS, Bøhler G, Espeland J, Sundsvold OJ. Secular increase and geographical differences in hip fracture incidence in Norway. Bone 1993;14: Cooper C, Campion G, Melton LJ III. Hip fractures in the elderly: a world-wide projection. Osteoporos Int 1992;2: O`Neill TW, Felsenburg D, Varlow J, et al. The prevalence of vertebral deformity in European men and women: the European Vertebral Osteoporosis Study. J Bone Miner Res 1996;11: Kanis JA, Johnell O, Oden A, et al. Long-term risk of osteoporotic fractures in Malmo. Osteoporos Int 2000,11: Seeman E, Melton III LJ. Risk factors for spinal osteoporosis in men. Am J Med 1983;75: Slemenda CW, Christian JC, Reed T, et al. Long-term bone loss in men: effects of genetic and environmental factors. Ann Intern Med 1992;117: Hollenbach KA, Barrett-Connor E, Edelstein SL, Holbrook T. Cigarette smoking and bone mineral density in older men and women. Am J Publ Health 1993;83: Israel Y, Orrego H, Holt S. Identification of alcohol abuse: thoracic fractures on routine chest x-rays as indicators of alcoholism. Alcoholism 1980;4: Nguyen TV, Eisman JA, Kelly PJ, et al. Risk factors for osteoporotic fractures in elderly men. Am J Epidemiol 1996;144: Meyer HE, Falch JA, O`Neill T, et al, and the European Osteoporosis group. Height and body mass index in Oslo, Norway, compared to other regions of Europe. Bone 1995;17: Bonjour JP, Thientz G, Buchs B, et al. Critical years and stages of puberty for spinal and femoral bone mass accumulation during adolescence. J Clin Endocrinol Metab 1991;73: Sandler RB, Slemenda CW, LaPorte RE et al. Postmenopausal bone density and milk consumption in childhood and adolescence. Am J Clin Nutr 1985;42: Kanders B, Dempster DW, Lindsay R. Interaction of calcium nutrition and physical activity on bone mass in young women. J Bone Miner Res 1989;3: Johnston CC Jr, Miller JZ, Slemenda CW et al. Calcium supplementation and increases in bone mineral density in children. N Engl J Med 1992;327: Nilsson BE, Westlin NE. Bone density in athletes. Clin Orthop Related Res 1971;77: Kroger H, Kotaniemi A, Vainio P, et al. Bone densitometry of the spine and femur in children by dual energy X-ray absorptiometry. Bone Miner 1992;17: Finkelstein JS, Klibanski A, Neer RM, et al. Osteoporosis in men with a history of delayed puberty. N Engl J Med 1992;326: Mazess RB, Barden HS, Drinka PJ et al. Influence of age and body weight on spine and femur bone mineral density in US white men. J Bone Miner Res 1990;5: Tobin JD, Fox KM, Cejku ML. Bone density changes in normal men: a 4-19 year longitudinal study. J Bone Miner Res 1993;8: Stepan JJ, Lachman M, Zverina J, et al. Castrated men exhibit bone loss: Effect of calcitonin treatment on biochemical indices of bone remodeling. J Clin Endocrinol Metab 1989;69: Greenspan SL, Neer RM, Ridgway EC, Klibanski A. Osteoporosis in men with hyperprolactinemic hypogonadism. Ann Intern Med 1986;104: Greenspan SL, Oppenheim DS, Klibanski A. Importance of gonadal steroids to mass in men with hyperprolactinemic hypogonadism. 1989;110: Finkelstein JS, Klibanski A, Neer RM, Doppelt SH, Rosenthal DI, Segre GV, Crowley Jr WF. Increases in bone density during treatment of men with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 1989;69: Colvard DS, Eriksen EF, Keeting PE, et al. Identification of androgen receptors in normal human osteoblast-like cells. Proc Natl Acad Sci 1989;86: Purohit A, Flanagan A, Reed MJ. Estrogen synthesis by osteoblast cell lines. J Clin Endocrinol Metab 1992;61: Smith EP, Boyd J, Frank Gr et al. Estrogen recistance caused by a mutation in the estrogen-receptor gene in a man. N Engl J Med 1994;331: Jilka RL, Hangoc G, Girasole G, et al. Increased osteoclast development after estrogen loss: mediation by interleukin- 6. Science 257: Bellido T, Jilka RL, Boyce BF,et al. Regulation of interleukin-6, osteoclastogenesis, and bone mass by androgens. J Clin Invest 1995;95: Morishma A, Grumbach MM, Simpson ER, et al. Aromatase deficiency in male and female siblings caused by a novel mutation and the physiological role of estrogens. J Clin Endocrinol Metab 1995;80: Kasperk C, Fitzsimmons R, Strong D, et al. Studies of the mechanism by which androgens enhance mitogenesis and differentiation in bone cells. J Clin Endocrinol Metab 1990;71: Grumbach MM, Auchus RJ. Estrogen: consequences and implications of human mutations in synthesis and action. J Clin Endocrionl Metab 1999;84: Greendale GA, Edelstein S, Barrett-Connor E. Endogeneous sex steroids and bone mineral density in older women and men: The Rancho Bernando study. J Bone Miner Res 1997;12: Khosla S, Melton III LJ, Atkinson EJ, et al. Relationship av serum sex steroid levels and bone turnover markers with bone mineral density in men and women: a key role for bioavailable estrogen. J Clin Endocrinol Metab 1998;83: Finkelstein JS. Androgens and bone metabolism In:Testosterone. Action-Deficiency-substitution. Nieschlag E, Behre (eds.) Springer-Verlag, Berlin, pp Turner RT, Hannon KS, Demesr LM, et al. Differential effects of gonadal function on bone histomorphmetri in gonadectomized male and female rats. J Bone Miner Res 1989;4: Benz DJ, Haussler MR, Thomas MA, et al. High-affinity androgen binding and androgenic regulation of alfa(i)- procollagen and transformin growth factor-beta steady state messenger ribonucleic acid levels in human osteoblast-like osteosarcoma cells. Endocrinology 1991;128: Nicolas V, Prewett A, Bettica P. Age-related decreases in insulin-like growth factor-1 and transforming growth factor-b in femoral cortical bone from both men and women: implications for bone loss with aging. J Clin Endocrinol Metab 1994;78: Scane AC, Sutcliffe AM, Francis RM. Osteoporosis in men. Baillieres Clin Rheumatol 1993;7: Johansson AG, Forslund A, Hambraeus L, et al. Growthhormone-dependent insulin-like growth factor binding protein is a major determinant of bone mineral density in healthy men. J Bone Miner Res 1994;9: Bullamore JR, Gallagher JC, Wilkinson R, et al. Effect of age on calcium absorption. Lancet 1970;2: Wiske PS, Epstein S, Bell NH, et al. Increases in immunoreactive parathyroid hormone with age. N Engl J Med 1979;300: Endres DB, Morgan CH, Garry PJ, et al. Age-related changes in immunoreactive parathyroid hormone and its biological action in healthy men and women. J Clin Endocrinol Metab 1987;65: Vermeulen A. Androgens in the aging male. J Clin Endocrinol Metab 1991;73: Information från Läkemedelsverket 2:

19 Osteoporosis in men: Epidemiology and pato-physiology 48. Resch H, Pietschmann P, Woloszczuk W, et al. Bone mass and biochemical parameters of bone metabolism in men with spinal osteoporosis. Eur J Clin Invest 1992;22: Parfitt AM, Duncan H. Metabolic bone disease affecting the spine In:Rothman R (ed.) The spine, ed 2. Saunders, Philadelphia pp DeVernejoul MC, Bielakoff J, Herve M. Evidence for defective osteoblastic function. A role for alcohol and tobacco consumption in middle-aged men. Clin Ortop 1983;179: Hills E, Dunstan CR, Wong SYP, et al. Bone histology in young adult osteoporosis. J Clin Pathol 1989;42: Nordin BEC, Aaron J, Speed R, et al. Bone formation and resorption as the determinants of trabecular bone volume in normal and osteoporotic men. Scott Med J 1984;29: Francis RM, Peacock M, Marshall DH, et al. Spinal osteoporosis in men. Bone Miner 1989;5: Kelepouris N, Kaplan F, Attie M. Severe osteoporosis in men: a nine year follow-up study. J Bone Miner Res 1993;8: S Canalis EM. Effect of glucocorticoids on type I collagen synthesis, alkaline phosphatase activity, and deoxyribonucleic acid content in cultered rat calvariae. Endocrinology 1983;112: Dietrich JW, Canalis EM, Maina DM. Effect of glucocorticoids in fetal rat bone collagen synthesis in vitro. Endocrinology 1979;104: Doerr R, Pirke KM. Cortisol-induced suppression of plasma testosterone in no adult males. J Clin Endocrinol Metab 1976;43: MacAdams MR, White RH, Chipps BE. Reduction of serum testosterone levels during chronic glucocorticoid therapy. Ann Intern Med 1986;104: Veldhuis JD, Lizarralde G, Iranmanesh A. Divergent effects of short term glucocorticoid excess on the gonadotropic and somatotropic axes in normal men. J Clin Endo Metab 1992;74: Jackson JA, Kleerekoper M. Osteoporosis in men: diagnosis, patophysiology, and prevention. Medicine 1990;69: Stanley HL, Schmitt BP, Poses RM, et al. Does hypogonadism contribute occurrence of minimal trauma hip fracture in elderly men? J Am Geriatr Soc 1991;39: Diamond T, Stiel D, Posen S. Effects of testosterone and venesection on spinal and peripheral bone mineral in six hypogonadal men with hemochromatosis. J Bone Miner Res 1991;6: Lukert BP, Raisz LG. Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathogenesis and management. Ann Intern Med 1990;112: Crilly RG, Anderson C, Hogan D. Bone histomorphometry, bone mass and related parameters in alcoholic males. Calcif Tissue Int 1988;43: Diamond T, Stiel D, Lunzer M, et al. Ethanol reduced bone formation and may cause osteoporosis. Am J Med 1989,86: Bikle DD, Genant HK, Cann CE. Bone disease in alcohol abuse. Ann Intern Med 1985;103: Lindholm J, Steiniche T, Rasmussen E. Bone disorder in men with chronic alcoholism: A reversible disease? J Clin Endocrinol Metab 1991;73: Jaouhari J, Schiele F, Pirollet P. Concentration and hydroxyapatite binding of plasma osteocalcin in chronic alcoholic men: effect of three-week withdrawal therapy. Bone Miner 1993;21: Labib M, Adel-Kader M, Ranganath L. Bone disease in chronic alcoholism: the value of plasma osteocalcin measurement. Alcohol 1989;24: Rico H, Cabranes JA, Cabello J, et al. Low serum osteocalcin in acute alcohol intoxication: a direct effect of alcohol on osteoblasts. Bone Miner 1987;2: Nielsen HK, Lundby L, Rasmussen K, et al. Alcohol decreases serum osteocalcin in a dose-dependent way in normal subjects. Calcif Tissue Int 1990;46: Friday K, Howard GA. Ethanol inhibits human bone cell proliferation and function in vitro. Metabolism 1991;40: Chavassieux P, Serre CM, Vernaud P. In vitro evaluation of dose-effects of ethanol on human osteoblastic cells. Bone Miner 1993;22: Valimaki M, Salaspuro M, Ylikahri R. Liver damage and sex hormones in chronic male alcoholics. Clin Endocrinol (Oxf) 1982;17: Paganini-Hill A, Chao A, Ross RK, et al. Exercise and other factors in the prevention of hip fracture: the Leisure World study. Epidemiology 1991;2: Information från Läkemedelsverket 2:2004

20 Manlig osteoporos - diagnostik och behandling Manlig osteoporos diagnostik och behandling Diagnostik Maria Sääf Faktaruta diagnostik och utredning av manlig osteoporos Anamnes Status inklusive längd och vikt Laboratorieprover Benbiopsi i speciella fall Skelettröntgen Bentäthetsmätning Allmän utredning Föreligger sekundär osteoporos eller ogynnsamma livsstilsfaktorer? Sekundär osteoporos förekommer i flera studier hos mer än hälften av osteoporotiska män och är vanligare än hos kvinnor. Ju yngre patienten är desto mer sannolikt att osteoporostillståndet är sekundärt och inte primärt. Ogynnsamma livsstilsfaktorer är också viktiga att klargöra som bristfällig kost, låg kroppsvikt, fysisk inaktivitet, inomhusliv, rökning, alkoholöverkonsumtion. Epidemiologiska studier har visat ökad risk för osteoporos och frakturer i samband med de sjukdomar, läkemedelsbehandlingar och ogynnsamma livsstilsfaktorer som beskrivits i föregående avsnitt. Det finns däremot endast ett fåtal studier som undersökt om åtgärder mot dessa riskfaktorer räcker för att motverka osteoporos och frakturer eller förbättrar effekten av farmakologisk behandling. Laboratorieutredning En minimerad laboratorieutredning vid manlig osteporos kan vara: SR, Hb, fb-glukos, S-kalcium, S-albumin (eller S-joniserat kalcium), S-fosfat, S- kreatinin, S-GT, S-ALP, S-testosteron, du-kalcium. Övriga prover planeras med ledning av anamnes och status Biokemiska benmarkörer har inte visats prediktera frakturrisk hos män i prospektiva studier och har därför idag inte någon plats i klinisk sjukvård. Det finns fåtaliga studier som utvärderat vilken labutredning som är kostnadseffektiv i olika grupper av osteoporospatienter. I ett par studier har utredningen påvisat dittills okända orsaker till osteoporostillståndet hos % av patienterna (1). När föreligger indikation för benbiopsi? En transiliakal benbiopsi bör göras när en yngre man (< cirka 50 år) drabbas av manifest osteoporos utan förklarlig orsak för att utesluta osteomalaci eller annan ovanlig benmetabol sjukdom. Benbiopsin undersöks histomorfometriskt på laboratorium med specialkompetens för att framför allt diagnostisera mineralisationsstörning. Benformation, benresorption och skelettstruktur kan dessutom bedömas (2). Histomorfometriska faktorer som är av betydelse för benvävnadens hållfasthet och den framtida frakturrisken (faktorer som skiljer sig mellan män och kvinnor är understrukna) (3). skelettstorlek/dimensioner kortikal tjocklek kortikal porositet antal trabeklar trabeklernas tjocklek trabeklernas konnektivitet mineralinnehåll per volym mikrofrakturer kollagenkvalitet Röntgen av skelettet Konventionell skelettröntgen nyttjas för att diagnostisera frakturer och utesluta destruerande skelettsjukdomar som infektioner och maligniteter. Röntgen av ryggen är motiverad vid långvarig ryggsmärta, ryggdeformitet och oförklarad längdminskning. I speciella fall kan även skelettscintigrafi, datortomografi (CT) eller MRT av skelettområden vara motiverad. Vissa bentäthetsutrustningar innehåller så kallade morfometriska program som kan detektera deformiteter i kotkropparna. Denna teknik kan idag inte ersätta vanlig röntgen för differentialdiagnostik mot t.ex. maligna skelettdestruktioner. Röntgen av ländryggen underlättar också tolkning av bentäthetsmätning av ländryggen. Förekomst av exempelvis kotkompressioner eller spondylartros ger falsk höga mätvärden. Information från Läkemedelsverket 2: