Fakta för förskrivare

Transkript

1 Fakta för förskrivare Utsättning av läkemedel Anders Rane, senior professor i klinisk farmakologi, Karolinska institutet, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm Information i Fass-texten om utsättning av respektive läkemedel skall alltid beaktas. Inledning och definitioner Jämfört med läkemedels effekter och biverkningar är riskerna vid tvär utsättning av läkemedel betydligt mindre omtalade och studerade. Dessa risker är viktiga att tänka på. De tillhör läkemedlens farmakologi och måste beaktas i den övergripande säkerhetsstrategin vid läkemedelsbehandling ( drug safety ). Problemet har fått liten uppmärksamhet. Ofta är förekomsten av utsättningssyndrom över huvud taget inte känd. Utsättningssyndrom är svåra att studera och evidensbaserad dokumentation är nästan obefintlig. Vi saknar därför rationella rekommendationer vid utsättning av läkemedel. Nuvarande kunskaper om orsakssamband mellan utsättning och symtom bygger ofta på klinisk erfarenhet och på den biologiska sannolikheten att mätbara parametrar (blodvärden, kardiovaskulära fysiologiska mätvärden etc) reflekterar den obalans som uppstår när adaptationen till läkemedlet upphör i samband med att läkemedlet elimineras ur kroppen. Läkemedelsbehandling skall aldrig pågå längre än nödvändigt. Omprövning av läkemedelsbehandling bör därför vara en naturlig åtgärd i det medicinska arbetet. Utsättning bör övervägas även vid vissa långtidsbehandlingar där avslutning inte är planerad. Sjukdomen kan ha ändrat karaktär och nytillkomna sjukdomar kan påverka val av läkemedel och dos. Utsättning innebär för många läkemedel en risk för utsättningssymtom, framför allt vid sjukdomar där läkemedlet korrigerar ett patofysiologiskt tillstånd. Om utsättningen görs abrupt finns risk för rebound-effekter. Om läkemedlet påverkar en fysiologisk funktion, t.ex. genom hämning eller förstärkning av signalöverföring i CNS, kan kompensatoriska mekanismer ge en fysiologisk obalans om den farmakologiska effekten plötsligt upphör, ett slags överkompensation. Ett exempel är den överkänslighet för β-adrenerga signalsubstanser och dito läkemedel som uppträder vid plötslig utsättning av långvarig β-adrenoceptorblockad. Vid plötslig utsättning av vissa läkemedel, t.ex. beroendeframkallande opioider som ger upphov till toleransutveckling, kan patienten drabbas av abstinenssymtom. Den fysiologiska abstinensen uppträder direkt i samband med läkemedlets eliminering och beror i regel på förändringar i signalöverföringen och receptorer i CNS och det autonoma nervsystemet. Den betingade abstinensen kan uppträda senare och utgör en latent risk även vid behandling med t.ex. vissa hypnotika och lugnande medel (N05C) som kan vara beroendeframkallande. Begreppet takyfylaxi är delvis synonymt med toleransutveckling men används mest när patienten eller ett försöksdjur utvecklar en snabb minskning av det farmakologiska svaret vid exponering för en konstant koncentration av läkemedlet (akut tolerans). De flesta utsättningssymtom kan ses som resultat av abstinensfenomen eller rebound-effekter. Förekomsten av utsättningssymtom är oberoende av läkemedlets beroendeframkallande effekter. Liksom för opioider leder snabb utsättning av antidepressiva läkemedel till utsättningssymtom men i motsats till dessa är de antidepressiva medlen inte beroendeframkallande då klassiska tecken på beroende såsom dosökning, ruseffekter m.m. inte förekommer.

2 En annan fara vid utsättning av kronisk läkemedelsbehandling gäller risken för återfall i grundsjukdomen. Kommer risken för återinsjuknande att öka? Sådana frågor är centrala efter t.ex. längre tids behandling av epilepsi, depression eller ulcussjukdom. Exempelvis är risken för sjukdomsrecidiv klart ökad under flera månader efter utsättning av profylaktisk litiumbehandling [1]. Dessa aspekter kommer dock inte att diskuteras ytterligare här eftersom de berör ett både vidare och mycket specialiserat kunskapsfält. Behandlingsformer Behandling med läkemedel kan indelas i akut och kronisk behandling. Den akuta behandlingen har alltid ett förutbestämt slut och ger i allmänhet inga problem när behandlingen upphör. Den kroniska behandlingen sätts oftast in tills vidare. Läkemedelsbehandling kan också indelas i kurativ och profylaktisk. Den profylaktiska behandlingen jämställs ofta med primärprevention eller sekundärprevention. Den kurativa behandlingsformen har i allmänhet ett planerat slut. Profylaktisk respektive kronisk behandling innebär inte alltid en livslång terapi. Dels brukar dokumentationen av profylaktisk behandling endast omfatta en begränsad behandlingstid, t.ex. vid hypertoni. Dels förändras den medicinska bilden hos patienten, vilket ger anledning att då och då ompröva behandlingen (se nedan). Trots detta är det sällsynt att en sådan behandling omprövas. För att patienten inte i onödan skall bli kvar på en långvarig läkemedelsbehandling krävs en noggrann värdering av effekt och biverkningar. I förekommande fall bör man ta kontakt med den läkare/klinik där behandlingen sattes in för att diskutera hur länge den är tänkt att pågå. Det är viktigt att göra en översyn av ordinationerna efter varje sjukhusvistelse, särskilt om omhändertagandet fortsätter med annan vårdgivare. Införandet av obligatoriska läkemedelsgenomgångar är ett steg i rätt riktning. När sätts olika läkemedel ut? Det finns flera orsaker till utsättning av läkemedel (se Lista 1). Vanligast görs det efter en planenligt genomförd och tidsbegränsad behandling. I dessa fall brukar behandlingen avslutas tvärt, och abstinenssymtom eller andra utsättningssymtom är sällan ett kliniskt problem. Oftast rör det sig om behandling med antibiotika, lätta analgetika eller antiflogistika. För grupperna β-adrenoceptorblockerare, antiarytmika, antidepressiva, neuroleptika och hypnotika är utsättningsproblem dock välkända och måste ofta hanteras genom en stegvis nedtrappning av dosen. Annars ökar risken för utsättningssymtom. Ju snabbare läkemedlets eliminering är, desto tidigare brukar symtomen uppträda. Risken för utsättningssymtom är i allmänhet större ju längre behandlingen pågått. Det finns inget systematiskt samband mellan läkemedlets biverkningsmönster och de utsättningssymtom som det kan ge upphov till. Ändå kan symtomen ibland vara likartade (se nedan). Det är viktigt att tänka på att effektens avtagande inte alltid följer eliminationen av läkemedlet i blod. Läkemedlets eliminering är oftast exponentiell, men effektens avtagande kan vara linjärt. Om läkemedlet utövar en irreversibel effekt, t.ex. effekten av acetylsalicylsyra (ASA) på cyklooxygenaset, är den normala återhämtningen av trombocytfunktionen beroende av hur snabb trombocyternas återbildning är. Lista 1. Orsaker till utsättning av läkemedel (Vi förutsätter att läkemedlet satts in på korrekt indikation, att läkemedlet doseras efter symtombilden, i förekommande fall med hjälp av koncentrationsbestämningar.) 1. När en tidsbegränsad behandling är planenligt genomförd. 2. Vid byte av läkemedel när effekten upphört eller blivit otillräcklig (t.ex. tolerans) eller vid oacceptabla biverkningar. 3. Vid förändrad medicinsk situation. Sjukdomsprogress, tillkommande annan sjukdom och/eller behandling (t ex risk för läkemedelsinteraktioner), kontraindikation, bortfall av indikation etc. 4. Omprövning av långtidsbehandling vid kroniska sjukdomar.

3 5. Utsättning/nedtrappning av dos inför anestesi vid operativa ingrepp. 6. Utsättning eller byte av läkemedel med risk för fosterskada inför planerad graviditet Samtidig behandling med flera läkemedel som interagerar med varandra förutsätter att doserna är anpassade efter dessa interaktioner. Om läkemedel A hämmar nedbrytningen av läkemedel B bör i normalfallet det senare läkemedlets dos vara nedjusterad. Vid utsättning av A bör dosen av B följaktligen justeras upp under noggrann observation av symtom på sjukdom och biverkningar, om möjligt med kontroll av plasmakoncentrationen. Byte av läkemedel inom samma grupp är också vanligt om effekten är otillräcklig eller om läkemedlet inte tolereras. Ett sådant byte kan vara riskfyllt, t.ex. mellan olika potenta psykofarmaka, om man inte tar hänsyn till läkemedlens inbördes potens och farmakokinetiska egenskaper. Alla läkemedelsbehandlingar bör omprövas med jämna mellanrum även livslång behandling med läkemedel mot t.ex. hypertoni, epilepsi m.m. Sjukdomen kan ha ändrat karaktär och svårighetsgrad. Andra sjukdomar som ökar biverkningsrisken kan ha tillkommit (ex. diabetes, gikt m.m. som kan förvärra eller öka risken för biverkningar av diuretika). En annan möjlighet är att tolerans mot behandling kan utvecklas, eller att annan behandling som tillkommit påverkar effekten av det först insatta läkemedlet. Att ompröva en kronisk läkemedelsbehandling och försöksvis sätta ut den kan vara svårt eftersom det finns risk för att grundsjukdomen återkommer eller försämras. Om behandlingen är verkningslös påverkas dock inte grundsjukdomen vid utsättning, men seponeringen i sig kan ge utsättningssymtom som ibland kan förväxlas med grundsjukdomen. Faktorer att ta hänsyn till vid utsättning av läkemedelsbehandling Läkemedlets farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaper har stor betydelse för hur utsättningen bör ske och när eventuella utsättnings- och abstinenssymtom kan uppträda. Ju längre läkemedlets halveringstid är, desto senare uppträder utsättningssymtomen. Detta är ett välkänt faktum när det gäller t.ex. psykofarmaka hos nyfödda barn som exponerats kontinuerligt för läkemedlet under fosterlivet. Men tidsfördröjningen är också beroende av lutningen av koncentrations-effektkurvan. Är kurvan brant kommer utsättningssymtomen i regel tidigare än om den är flack. Lista 2. Faktorer som påverkar tidpunkten för utsättningssymptom Läkemedlets kinetik (t.ex. halveringstid) Läkemedlets koncentrations effektkurva Läkemedlets verkningsmekanismer Reversibel effekt Irreversibel effekt, d.v.s. återhämtningen är beroende av nybildning av receptor, enzym eller andra målmolekyler Syndrom vid läkemedelsutsättning 1. Läkemedel aktiva på adrenerga receptorer (hypertoni m.m.) Utsättning av antihypertensiva läkemedel kan ge olika subjektiva symtom och blodtrycksstegring. Blodtrycksstegringen kan antingen stanna på den tidigare blodtrycksnivån eller ge en overshoot, d.v.s. ett högre blodtryck än patienten hade före behandlingen. Tidpunkten för uppträdandet av dessa symtom varierar (se ovan). Dröjer det länge kan det vara svårt att avgöra om symtomen är rebound-fenomen eller om det är en återkomst av hypertonin. β-adrenoceptorblockerande läkemedel

4 Abrupt avslutning av långvarig behandling med β-adrenoreceptorblockerare är förenad med utsättningssymtom som har samband med en sympatikoton överaktivitet. För propranolol som är oselektiv och för metoprolol som är β 1-selektiv finns ett flertal fallbeskrivningar i litteraturen, dessutom en dubbelblindstudie av plötslig utsättning av propranolol. En tvär utsättning av dessa medel ger en ökad risk för exacerbation av angina pectoris, hjärtinfarkt och t.o.m. plötslig död särskilt hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom. Ofta ses takykardi, oro, tremor, svettningar m.m. De kardiella utsättningssymtomen har förklarats av att myokardiet efter avslutad behandling får ett större behov av syre än vad som kan tillföras via blodet. Överkänslighet för katekolaminer hos β-receptorerna är en annan möjlig förklaring, liksom en ökad insöndring av noradrenalin vid nervändsluten. Studier av propranolols effekter har visat att nedtrappning i flera steg under 6 9 dagar inte är tillräckligt för att förhindra en adrenerg överkänslighet i form av stegrad hjärtfrekvens, blodtryckshöjning etc. Utsättning genom en dosreduktion under 2 veckors tid gav däremot fullt skydd mot utsättningssymtom. Man bör därför räkna med minst 2 veckors utsättningstid för β-adrenoceptorblockerande läkemedel med liknande egenskaper [2]. För metoprolol rekommenderas en utsättningstid av minst 7 10 dagar [3]. En viss risk för rebound-effekt på blodtrycket och angina pectoris föreligger också vid abrupt utsättning av atenolol. Risken ökar betydligt om atenolol givits i kombination med klonidin. Klonidin Klonidin är en α-adrenoceptoragonist som verkar via en central mekanism i CNS. Efter tvär avslutning av behandlingen uppträder utsättningssymtom, i regel efter 1 3 dagar. Blodtrycket kan snabbt återgå till tidigare nivå, men detta brukar endast ske vid dosnivåer över 1 mg/dag. Symtomen blir allvarligare ju högre dosen har varit och kan förklaras av en sympatikoton överaktivitet och högre serumnivåer av noradrenalin. Andra symtom som svettningar, huvudvärk, insomningsproblem, ansiktsflush och agitation kan också uppträda. Klonidin måste därför trappas ned långsamt, särskilt efter långvarig behandling med höga doser. α-adrenoceptorblockerande läkemedel Det är f n inte känt om t ex terazocin ger reboundeffekter efter en tvär utsättning. Uppgifter som talar emot denna möjlighet saknas. Man bör tänka på att destta medel även används mot prostatahyperplasi vilket bör beaktas om medlen sätts ut på de män som även har hypertoni. Kombinationsbehandling Vid kombinationsbehandling med flera antihypertensiva bör i regel bara ett medel i taget sättas ut. Men ibland kan interaktioner mellan läkemedlen komplicera utsättningen. Ett exempel är kombinationsbehandling med α- och β-adrenoceptorblockad. Om en farmakologisk α-adrenoceptorblockad avslutas plötsligt, kan det medföra en α-adrenerg sympatikoton överaktivitet som i närvaro av t.ex. propranolol inte kan motverkas av de vasodilaterande β 2-receptorerna i kärlen eftersom de är utsatta för blockad. Även diuretika kan förvärra utsättningssymtom av andra antihypertensiva läkemedel genom att de via vätskevolymreduktion ger ett påslag av sympatikus. 2. Andra läkemedel vid hjärt- kärlsjukdom Isosorbiddinitrat kan utlösa en rebound effekt med tyst myokardischemi när det sätts ut tvärt efter långvarig behandling. En långsam nedtrappning rekommenderas därför. Kalciumantagonister har i enstaka studier föreslagits kunna ha en proarytmisk effekt vid snabb utsättning, men uppgifterna har inte kunnat bekräftas. I en äldre studie av patienter med välinställd kombinationsbehandling av hjärtsvikt rapporterades ökad risk för förvärrad hjärtsvikt efter utsättning av digoxin. Resultaten har dock inte bekräftats i andra studier.

5 3. Medel med effekt på koagulation, och trombocythämmare En plötslig avslutning av anti-vitamin K-behandling har länge misstänkts öka risken för en accentuerad trombinbildning och trombosrisk. Ökad koncentration av D-dimer har föreslagits prediktera ökad trombosrisk efter avslutning. Inga jämförande studier har dock hittills kunnat påvisa någon signifikant skillnad i koncentration av koagulationsmarkörer eller trombosfrekvens mellan abrupt och långsam utsättning av warfarin, acenokumarol etc. Studier av patienter med cerebrovaskulär sjukdom antyder att avbrott i behandlingen med acetylsalicylsyra ökar risken för cerebral ischemisk sjukdom i efterförloppet. Tidiga studier visade bl a ökad utsöndring av cyklooxygenasmetaboliter (vissa prostaglandiner och tromboxan) efter avbrott i behandlingen med acetylsalicylsyra [4] och ökad trombocytaggregering ex vivo inducerat av olika trombocytagonister [5]. Klinisk evidens för ett samband mellan behandlingsavbrott och cerebrovaskulära komplikationer publicerades 2010 [6]. Ett abrupt avbrott i behandling med heparin eller lågmolekylärt heparin som givits i samband med akut koronarsjukdom [7] har visat sig ge en ökning av koagulationsaktiviteten utöver nivån före eller under behandlingen (protrombin, trombin-antitrombinkomplex). De kliniska konsekvenserna av ett sådant avbrott visades i en studie av samma forskargrupp [8]. Risken för återkommande ischemisk hjärtsjukdom var signifikant högre hos patienter med behandlingsavbrott jämfört med dem som fick fortsatt behandling med lågmolekylärt heparin. Nyligen har man också visat att abrupt avslutning av behandling med klopidogrel kan leda till en reboundeffekt, d.v.s. en ökad aggregationsförmåga hos trombocyterna och ökad trombosrisk [9]. Risken tycks vara som störst ett par veckor efter utsättning vilket stämmer med tiden för nybildning av trombocyterna som ju hämmas irreversibelt av läkemedlet. 4. Medel vid dyslipidemi (statiner) Förutom lipidsänkande effekter har statiner antiinflammatoriska och antitrombotiska egenskaper. Utsättning av statinbehandling har visats öka risken för kardiovaskulära "händelser". Detta gäller särskilt om statiner sätts ut någon eller några dagar i det akuta skedet av akuta koronarsjukdom, ischemisk stroke eller kärlkirurgi. Man misstänker att det kan ha samband med den ökade trombocytaktivering som observerats efter utsättning av statiner, men resultaten måste bekräftas. Studier på patienter med ischemisk hjärtsjukdom har visat att ett tvärt avbrott av simvastatinbehandling kan ge en reduktion av flödesmedierad kärldilatation och minskad tillgång till bl a NO [10]. I en omfattande epidemiologisk studie av cirka patienter som lades in för akut hjärtinfarkt visades att risken för död var signifikant högre hos patienter som avbröt pågående statinbehandling jämfört med patienter som fick fortsatt statinbehandling eller patienter utan statinbehandling [11]. Fynden har bekräftats i flera kliniska studier. Statinbehandling som avbryts i det akuta inläggningsskedet vid ischemisk stroke har också visat sig ge ökad risk för komplikationer jämfört med fortsatt behandling. I en kontrollerad randomiserad studie på patienter som togs in på sjukhus på grund av ischemisk stroke mättes parametrar som död, infarktens storlek, och neurologiska följdverkningar i upp till 3 månader. Utfallet i dessa avseenden var betydligt bättre hos de patienter som behöll sin tidigare insatta statinbehandling jämfört med dem vars behandling avslutades [12]. Utsättning av statiner kan därför vara olämpligt hos patienter med ischemisk stroke. Om statinbehandling ska avslutas bör detta ske stegvis i långsam takt. 5. Opiater och opioider Fysiologisk och psykologisk beroendeutveckling skapar stora problem vid avbrott i behandlingen eller missbruket och torde vara det mest kända exemplet på abstinens. När exponeringen för opiater varat under

6 en längre tid ökar känsligheten för agonister (opiater och opioider) hos receptorerna om behandlingen eller missbruket upphör tvärt. Abstinenssymtom uppstår, t.ex. rastlöshet, irritabilitet, ökad smärtkänslighet, illamående, takykardi och muskelvärk. Det är välkänt att den fysiologiska och den betingade abstinensen inte behöver samvariera. Patienter med kronisk cancersmärta reagerar t.ex. med tydliga fysiologiska utsättningssymtom vid plötslig utsättning men detta leder inte till sug efter opiater eller risk för opiatmissbruk. Vid längre behandling med opiater på godkända terapeutiska indikationer är det viktigt vid avslutning av behandlingen att långsamt trappa ned den i flera steg för att undvika obehagliga abstinenssymtom. Abstinenssymtomen inkluderar allmänt obehag, rastlöshet, inre oro, tremor, ångest, muskelspänningar, vadkramp, kolik, diarré, hjärtklappning, kylkänsla, frossa, svettningar, gäspningar, nysningar och feber. Vid behandling med kortverkande opioider kan man ibland reducera dosen snabbt initialt. Eventuellt kan dosen halveras för att därefter sänkas med ca 10% av den initiala dosen vart tredje dygn. Om medlet har en lång halveringstid (t.ex. metadon) bör nedtrappningen ske under betydligt längre tid än om halveringstiden är kort (t.ex. morfin, ketobemidon etc.). Den initiala halveringstiden för metadon är 2 3 timmar jämfört med 30 minuter för morfin. Halveringstiden i eliminationsfasen är timmar för metadon jämfört med 2 3 timmar för morfin. Lång halveringstid ger normalt en mjukare utsättning och minskad risk för abstinens varför patienter som stått på kortverkande opioider kan ställas över på opioider med lång halveringstid, t.ex. metadon före dosreduktion eller utsättning. 6. Antidepressiva Utsättning av psykofarmaka kan ge obehag. Utsättningssymtom har beskrivits för samtliga typer av antidepressiva läkemedel; de klassiska tricykliska antidepressiva medlen (TCA), gruppen av selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI-preparat), monoaminoxidashämmare (MAO-I), venlafaxin, mirtazapin och även rökavvänjningsmedlet bupropion. SSRI-preparat och TCA potentierar serotonins respektive noradrenalins effekt i synapsen. En potentiering av monoaminerg transmission åstadkommes även av MAO-I, men genom en annan mekanism. Det är därför viktigt att inte kombinera SSRI eller TCA med MAO-I. Detta gäller framförallt de MAO-I som ger irreversibel hämning av enzymet. Läkemedelsbyte Särskilda problem kan uppstå om man måste byta ett antidepressivt läkemedel. Vid terapisvikt kan det bli aktuellt med byte från MAO-I till SSRI eller tvärtom. Om effekten av en MAO-I är irreversibel (tranylcypromin) bör minst 2 veckor förflyta innan ett SSRI-medel sätts in. Om den däremot är reversibel och har en kort t ½ (t.ex. moklobemid, som är selektivt för MAO typ A) kan behandling med SSRI påbörjas redan något dygn efter utsättning av moklobemid. Selegilin är en MAO-I som är selektiv för MAO typ B. Det hämmar dopaminets nedbrytning och används därför vid Parkinsons sjukdom. Selegilin ska inte heller användas tillsammans med SSRI-preparat och kan därför behöva sättas ut. I så fall bör det medicinfria intervallet vara ca 2 veckor eftersom selegilins effekt på MAO typ B är irreversibel. Om en övergång från SSRI eller TCA till en reversibel MAO-I ska göras, måste hänsyn tas till läkemedlets t ½. Den varierar mellan de olika preparaten. En utsättningstid av 2 3 t ½ torde i de flesta fall vara tillräcklig för att undvika att en farmakodynamisk interaktion (potentiering) inträffar när MAO-I sätts in. Efter 2 3 t ½ har läkemedlets jämviktskoncentration sjunkit till 1/8 1/4 av den ursprungliga. Vid övergång från behandling med sertralin (t ½ = h) till en MAO-I bör således det behandlingsfria intervallet vara 3 4 dagar. Tabell 1 visar rekommenderat medicinfritt intervall vid byte från ett till ett annat antidepressivt läkemedel. För de vanligaste TCA medlen varierar kraftigt mellan 1 och 4 dygn. För SSRI är variationen 1-4 dygn, något längre för fluoxetin, i allmänhet 4 6 dygn. För moklobemid är halveringstiden endast 1-3 timmar. Tabellen anger medelvärden eller range och tar inte särskild hänsyn till att variationen i halveringstiden kan vara ännu större för de läkemedel som har en genetiskt polymorf nedbrytning via t ex CYP2D6.

7 En speciell situation kan uppstå om fluoxetin byts ut till ett SSRI eller TCA preparat som metaboliseras av cytokrom P450 2D6. Fluoxetin är en uttalad hämmare av detta enzym. Vid kvarvarande koncentrationer av fluoxetin kan hämningen dröja kvar och ge en större ackumulering av det nya läkemedlet än vad annars vore fallet. Tabell 1. Byte av antidepressiv medicin. I allmänhet rekommenderas att den nya medicinen sätts in efter en tid motsvarande 2-3 halveringstiden (t ½) för det läkemedel som ska sättas ut. För monoaminoxidashämmare (MAO-I) med irreversibel effekt gäller att man måste vänta minst 2 veckor innan ny medicin sätts in. Läkemedel som ska sättas ut Halveringstid (t½) Nytt läkemedel kan sättas in efter Citalopram tim (medel 36) ca 3 dagar Fluoxetin* 4 6 dagar 1-2 veckor (insättning av selegilin bör inte ske inom 5 veckor efter utsättning av fluoxetin) Fluvoxamin** tim 2 dagar Moklobemid MAO-I reversibel effekt 1 3 tim en dag till några dagar Paroxetin* ca 24 tim 3 dagar eller längre*** Selegilin MAO-I (mot Parkinsons sjukdom) irreversibel effekt - 2 veckor Sertralin tim (medel 26) 3 4 dagar Venlafaxin (aktiv metabolit O- des-metylvenlafaxin) ca 5 tim respektive ca 11 tim 1 vecka * Potent hämmare av CYP2D6. Kan hämma nedbrytningen av läkemedel som metaboliseras av CYP2D6. Gäller särskilt paroxetin.

8 ** Potent hämmare av CYP1A2. Kan hämma nedbrytningen av läkemedel som metaboliseras av CYP1A2. *** Längre tid rekommenderas om det nya antidepressiva läkemedlet metaboliseras av CYP2D. Utsättning Det finns inga allmänna eller specifika rekommendationer för hur utsättning av TCA och SSRI ska göras. Den bör göras successivt i minst två steg under en sammanlagd tid av minst 2 3 t ½ för vartdera steget. Utsättningssymtomen efter behandling med TCA- eller SSRI-läkemedel uppträder i de flesta fall inom 2-4 dagar efter en abrupt utsättning, mycket sällan efter 1 vecka. Hos känsliga personer kan de uppträda även efter en försiktig nedtrappning av dosen. I regel är utsättningssymtomen kortvariga och försvinner inom 1-2 (3) veckor. Läkemedlets halveringstid har betydelse för när utsättningssymtomen uppträder; ju kortare desto tidigare. Fluoxetin, som har lång halveringstid, ger sällan utsättningssymtom. Paroxetin, som ger mycket högre risk för utsättningssymtom, även efter 3-5 dagars uppehåll i pågående behandling, har en betydligt kortare halveringstid, liksom venlafaxin. Men det finns skillnader mellan olika preparat, som inte enbart kan förklaras med olika t ½. En uttalad interindividuell variation i elimineringen av ett visst läkemedel kan också medföra att ovanstående tumregler inte alltid stämmer. Många läkemedel i TCA- och SSRI-grupperna metaboliseras av polymorft nedärvda enzym, t ex cytokrom P450 2D6 (CYP2D6). Sex till 8 % i den västerländska befolkningen saknar ett fullt funktionellt enzym vilket medför att deras eliminering av vissa TCA eller SSRI-medel blir extremt långsam. Halveringstiden hos denna grupp kan vara 10 gånger längre än för resten av befolkningen. Utsättningssyndrom drabbar i regel nyfödda om modern behandlats med SSRI-antidepressiva fram till förlossningen. De vanligaste symtomen kommer från CNS och mag-tarmkanalen [13]. Vid bipolär sjukdom finns en stor skillnad i risken för återfall i mani eller bipolär depression mellan patienter som får en snabb respektive långsam utsättning av litiumbehandling. Risken är betydligt större om läkemedlet sätts ut hastigt. Symtombild Systematiska studier av utsättningssymtom efter antidepressiv behandling saknas, men symtomen är bäst beskrivna för läkemedel inom grupperna TCA och SSRI. Symtomen kan indelas i fyra slag (Tabell 2). Tabell 2. Utsättningssymtom efter behandling med TCA- eller SSRI-läkemedel Organsystem Symtom Allmänna Huvudvärk, trötthet, svettningar, anorexi Gastrointestinala Illamående, kräkningar, diarré

9 Tabell 2. Utsättningssymtom efter behandling med TCA- eller SSRI-läkemedel Organsystem Symtom Neurologiska Yrsel, ostadighetskänsla, ataxi, parestesier, tremor Psykiska Irritabilitet, oro, agitation, dysfori, insomnia, mardrömmar För SSRI- och TCA-gruppen är yrsel, illamående och huvudvärk de vanligaste symtomen. Sensoriska rubbningar och balansstörningar är ovanliga för TCA, men förekommer efter behandling med SSRI och kan därför betraktas som specifika för denna grupp. En rad andra allvarliga psykiska manifestationer och hjärtrytmrubbningar har beskrivits hos enskilda patienter. Utsättningssymtom för MAO-hämmare, speciellt tranylcypromin, är ofta av allvarligare karaktär än för TCA- och SSRI-preparaten. I engelska studier har utsättningssymtom rapporterats vara betydligt vanligare för paroxetin (0,3 rapporter per 1000 recept) än med sertralin och fluvoxamin (0,03) respektive fluoxetin (0,002) [14]. Enligt en sammanställning av retrospektiva studier av TCA tycks klomipramin ge en ännu högre risk för utsättningssymtom än paroxetin [15]. En tvär utsättning av paroxetin ger en större försämring av kognitiva funktioner, sämre sömnkvalitet och mer uttalade depressionssymtom än när andra SSRI-preparat sätts ut abrupt [16]. Behandlingstidens längd har också betydelse för risken för utsättningssymtom av antidepressiva läkemedel. De uppträder sällan om behandlingen varat i mindre än 5 veckor. Utsättningssymtom av SSRI drabbar framför allt patienter som haft behandling i minst ett par månaders tid. Vid en planerad utsättning är det viktigt att patienten får adekvat information från läkaren om risken och om de symtom som kan uppträda. Annars kan utsättningsbesvären leda till återinsättning av behandlingen, vilket naturligtvis ej är bra. En del av symtomen är sannolikt relaterade till att serotoninreceptorerna utsätts för en potentierad exponering för serotonin. Besvären brukar försvinna inom några veckor och innan den upphörande antidepressiva effekten eventuellt resulterat i ett återinsjuknande. Behandling Utsättningssymtomen kan minimeras eller helt elimineras genom återinsättning av behandlingen helt eller delvis. Om det kliniska målet är att sätta ut läkemedlet helt, är det naturligt att förlänga utsättningsfasen, d.v.s. återinsätta en del av den ursprungliga dosen. Om behandlingen varat i 2 månader eller mer, bör utsättningsperioden vara minst 4 veckor lång. För den äldre gruppen av antidepressiva, TCA, med mer antikolinerga biverkningar, kan utsättningssymtomen lindras i vissa fall genom behandling med antimuskarina läkemedel, t.ex. atropin och benstropin. Fenomenet kan beskrivas som en kolinerg rebound-effekt efter långvarig blockad med TCA. Bland SSRI-medel tycks detta vara vanligare för paroxetin än för de andra preparaten till följd av paroxetins högre affinitet för muskarina receptorer. Klinisk relevans Utsättningssymtom av antidepressiva medel kan leda till förnyad sjukskrivning. Enligt en engelsk studie uppgav 79% av intervjuade läkare att rapporterade utsättningsreaktioner på paroxetin kunde betraktas som

10 måttliga eller allvarliga. 58% hade återinsatt patienten på antidepressivum och 23% hade påbörjat en annan farmakologisk behandling [14]. Även om utsättningssymtom i regel skiljer sig från symtomen på depression kan i vissa fall bilden av en patient med oro, sömnstörningar och apati lätt misstolkas som ett återfall i depression. Skulle orsaken till symtomen bero på dålig compliance vilket enligt aktuella studier gäller varannan patient, kan den felaktiga slutsatsen dras att behandlingen är ineffektiv. Dessa patienter kan upprepade gånger rapportera utsättningssymtom vilket lätt kan förväxlas med biverkningar av läkemedlet eller med tecken på sjukdomsrecidiv beroende på dålig effekt. 7. Neuroleptika Den neurofarmakologiska mekanismen för behandling med neuroleptika anses vara blockad av dopaminreceptorer, framför allt typ 2. När blockaden upphör efter kronisk behandling förstärks de psykiska symtomen av en ökad dopaminfrisättning. Samtidigt ökar antalet receptorer och deras känslighet. Många neuroleptika, särskilt de klassiska antipsykotiska läkemedlen har också effekter på kolinerga muskarinreceptorer, histamin-1-receptorer, α1-adrenerga receptorer och serotonin-2-receptorer. Vid snabb utsättning av neuroleptika kan rebound-effekter uppstå även i dessa transmittorssystem. Symtomen blir mer uttalade och allvarliga ju högre dos patienten fått och ju längre behandlingen varat. Gastrointestinala rubbningar såsom illamående, diarré, magkramper och kräkningar är relativt vanliga och uppträder i regel redan efter några dagar (Tabell 3). Psykiska utsättningssymtom är också vanligt förekommande och består framför allt av sömnsvårigheter och rastlöshet. Dyskinetiska rörelser, extrapyramidala neurologiska störningar, dystoni och bisarra rörelser i armar och händer kan förekomma. Dessa symtom uppträder vanligen efter 1 2 veckor. Vissa symtom kan kvarstå i 2 4 månader, t.ex. extrapyramidala symtom efter långvarig behandling med tioridazin. Dyskinetiska rörelser kan kvarstå i åratal eller livslångt. Hos barn förekommer dessutom en variant av dyskinetiska rörelser, withdrawal emergent syndrome (WES) som försvinner efter dagar eller veckor. Tabell 3. Utsättningssymtom efter behandling med neuroleptika Uppträder efter 2 4 dagar och upphör efter 1 2 veckor Uppträder efter 1 2 veckor och upphör efter 2 4 månader Illamående Dyskinetiska rörelser (kan kvarstå i åratal) Kräkningar (kan kvarstå 3-4 veckor) Extrapyramidala biverkningar Yrsel Choreoatetos Huvudvärk Takykardi

11 Tabell 3. Utsättningssymtom efter behandling med neuroleptika Uppträder efter 2 4 dagar och upphör efter 1 2 veckor Uppträder efter 1 2 veckor och upphör efter 2 4 månader Sömnstörningar Darrningar Malignt neuroleptika-syndrom är inte bara en biverkan till neuroleptika utan kan också uppträda vid avslutning av behandlingen. Utsättningssymtomen kan mildras eller förhindras om man sätter ut behandlingen långsamt, förslagsvis i jämna steg under loppet av 2 3 månader. Detta var särskilt viktigt för neuroleptika med uttalade antikolinerga egenskaper, t.ex. klorpromazin och tioridazin. Klozapin, som är ett läkemedel med svag dopamin-2-receptorblockad men med uttalade effekter på en rad andra transmittorsystem (serotoninreceptorer, α-adrenerga receptorer, kolinerga receptorer) kan ibland behöva utsättas abrupt p.g.a. biverkningar i blodbildande organ, t.ex. granulocytopeni eller agranulocytos. I samband med sådan utsättning kan en svår psykosliknande bild uppträda, s.k. rebound-psykos. Katatoni har också beskrivits. Dessa är ofta svårbehandlade och bör därför tas med i beräkningen när ett tvärt avslut av behandlingen måste göras. I de flesta fall kan symtomen förhindras genom insättning av olanzapin [17]. 8. Hypnotika Rebound-fenomen efter utsättning av hypnotika är välkända för många substanser. Detta har visats för bl.a. zopiklon, zolpidem, flunitrazepam och triazolam. Vissa mindre skillnader i rebound-frekvens förekommer mellan preparaten. Skillnaden är dock betydligt större mellan patienter som svarat bra på behandlingen och "non-responders". Den senare gruppen kan ha flera gånger högre frekvens av insomnia och minskat välbefinnande dagtid [18] efter utsättning av behandlingen. 9. Medel mot hyperaciditet Långvarig behandling med H2-receptorantagonister eller protonpumpshämmare (PPI) kan leda till så kallad utsättningsdyspepsi. När den intraventrikulära ph-höjningen varar under lång tid vid behandling med t.ex. PPI, ökar gastrininsöndringen. Den leder så småningom till ökad insöndring av saltsyra via histaminfrisättning. En abrupt avslutning av behandlingen med PPI eller H 2-receptorantagonister leder enligt teorin till en rebound-sekretion av ett överskott av saltsyra. Detta kan i sin tur leda till dyspepsi och är för H 2-receptorantagonister mest uttalat redan på andra dagen efter utsättning [19]. Besvären varar ofta i 1-3 dagar och sammanfaller i tid med den ökade saltsyraproduktionen. Efter långvarig behandling med PPI brukar besvären uppträda efter 1 4 veckor [20]. Det kan bero på att PPI binds irreversibelt till protonpumpen och att det tar längre tid för pumpen att nybildas. Utsättningen av H 2-receptorantagonister och PPI bör därför ske gradvis. För den förra gruppen gäller att det räcker med information till patienten om eventuella symtom på utsättning eftersom symtomen försvinner inom ett par dagar. Det är mer problematiskt att motverka rebound-sekretion av saltsyra efter långvarig PPI-behandling eftersom den kommer senare efter en plötslig utsättning och eftersom det för närvarande

12 saknas gastrinantagonister på marknaden. I sådana fall bör man minska dosen regelbundet var 3 4 dag eller förlänga dosintervallet under sammanlagt några veckors tid. Utsättning före anestesi Ibland måste en läkemedelsbehandling trappas ner eller avbrytas före elektiv kirurgi. Under anestesi ges ofta läkemedel med effekter på sympatiska och parasympatiska nervsystemet. Det ökar risken för interaktioner och biverkningar när patienten behandlas med läkemedel som mekanistiskt intervenerar med autonoma nervsystemet, t.ex. vissa läkemedel mot hypertoni, hjärtsvikt och hjärtarytmier, neuroleptika och antidepressiva. Det är viktigt att undvika effekter på hjärt-kärlsystemet och luftvägarna där den fysiologiska balansen mellan adrenerga och vagala systemet måste upprätthållas. Tidigare tillämpades vissa kliniska rutiner för utsättning av adrenergt eller kolinergt verkande läkemedel men problemet har - med några få undantag - inte studerats i vetenskapligt upplagda studier. Numera finns i Sverige ingen klinisk praxis att sätta ut β-adrenoceptorblockerare eller kalciumantagonister eftersom den sövda patienten är minutiöst övervakad och risken för komplikationer betraktas som större om de sätts ut preoperativt. Däremot rekommenderas att ACE-hämmare och angiotensin II-receptorantagonister sätts ut på operationsdagen. För patienter med trippelbehandling mot hypertoni rekommenderas utsättning av ACE-hämmare under förutsättning att patienten är under behandling med β-blockad. Eventuella förändringar i t.ex. blodtryckseller kardiell reglering kompenseras med kortverkande läkemedel. Reaktioner i luftvägarna förekommer endast i mycket sällsynta fall i samband med anestesi. Dessa reaktioner kan vara medierade av blockad av β 1-adrenoceptorer. Men risken är minimal och föranleder i klinisk praxis inte utsättning av β-blockerare. Dessutom har sevofluran, ett av de mest använda anestesimedlen, en relaxerande effekt på den glatta muskulaturen i luftvägarna. Inför större kirurgiska ingrepp rekommenderas i allmänhet att antikoagulantia och läkemedel med antihemostatisk effekt (ASA/NSAID, heparin, trombocythämmare, warfarin) sätts ut en eller flera dagar före operationsdagen. Samma rekommendation gäller inför epidural och spinal anestesi p.g.a. risken för blödningar i spinalkanalen. I de svenska riktlinjerna utgivna av Svensk förening för anestesiologi och intensivvård (SFAI) [21, se även 22] framgår att risken är mycket förhöjd vid behandling med ofraktionerat heparin, terapeutiska doser av lågmolekylärt heparin, trombolytika, trombocythämmare i kombination med acetylsalicylsyra (ASA) samt warfarin. En lätt eller måttligt förhöjd risk föreligger vid behandling med profylaxdoser med lågmolekylärt heparin, dextran, NSAID/ lågdos ASA, samt trombocythämmare. Läkemedel som tillhör de ovannämnda kategorierna och dosgrupperna bör därför trappas ner eller sättas ut före elektiv kirurgi eller akut kirurgi. Nedanstående rekommendationer i Tabell 4 har hämtats ur SFAI:s riktlinjer [21] samt ref 22 och 23 och bygger bl a på läkemedlens halveringstider i plasma och för läkemedel med trombocytpåverkan även på om verkningsmekanismen är irreversibel eller reversibel. Tabell 4. Rekommendationer för preoperativ utsättning av läkemedel som påverkar hemostas och koagulation Läkemedel t ½ (h) Tid för utsättning före operation Lågmolekylärt heparin - >10 h

13 Tabell 4. Rekommendationer för preoperativ utsättning av läkemedel som påverkar hemostas och koagulation Läkemedel t ½ (h) Tid för utsättning före operation Lågdos ASA* 0,33 0,5 72 h (24 h om risk för kardiovaskulärt återinsjuknande*) Högdos ASA dagar NSAID - diklofenak - ibuprofen - indometacin - ketoprofen - naproxen - piroxikam - tenoxikam - celecoxib ½ h (12 h) 24 h (12 h) 24 h 12 h 5 dagar (48 h) 14 dagar 14 dagar utsättes ej klopidogrel 8 5 dagar tiklopidin - 10 dagar (5 dagar**) dipyridamol 10 behöver ej utsättas preoperativt warfarin varierande 3-4 dagar (INR <1,5 eftersträvas***) trombolytika - i allmänhet 24 h

14 *) Lågdos ASA för primär prevention hos patienter med stabil angina pectoris kan sättas ut 72 h före operation. För patienter med stor/extrem risk för hjärtinfarkt eller stroke bör behandlingen avbrytas 24 h före operation [22]. **) enl Scandinavian Society of Anaesthesiology and Intensive Care Medicine ***) behandling med LMWH inleds när INR sjunker under 2,0 Multibehandling med läkemedel av äldre Den äldre patienten har ofta flera sjukdomar vilket innebär att han/hon behandlas med genomsnittligt flera läkemedel än yngre patienter. Vissa läkemedel är oundvikliga och kan inte sättas ut vid försök att reducera antalet läkemedel hos äldre. Behandling av äldre människor med ett stort antal läkemedel (7 15 eller fler) är vanligt förekommande. Summan av alla biverkningar och interaktionsrisker bör inte väga mer i den negativa vågskålen än de förväntade positiva effekterna. I dessa situationer är det många gånger angeläget att ompröva behandlingen med vissa läkemedel. Många läkemedel, t.ex. bensodiazepiner och neuroleptika ger fler och mer uttalade biverkningar i högre åldrar p.g.a. den åldrande hjärnans ökande känslighet. I första hand bör man ifrågasätta samtidig behandling med flera läkemedel inom samma grupp eller på samma indikation. Patienter har ofta flera slags läkemedel på samma indikation, t.ex. diuretika, β- adrenoceptorblockerare, kalciumantagonister och ACE-hämmare mot hypertoni. Det är också vanligt att äldre patienter behandlas parallellt med flera medel mot psykiska problem, t.ex. bensodiazepiner och neuroleptika mot oro, ängslan, ångest eller sömnstörningar. Ibland hämmar dessa läkemedel varandras metabolism. Om ett sådant läkemedel sätts ut bör man tänka på att dosbehovet av kvarvarande läkemedel kan ändras. Utsättningsförsök är tidskrävande eftersom det bör göras för endast ett läkemedel i taget. Först när effekten av utsättningen (förvärrade sjukdomssymtom eller ingen effekt alls) kan avläsas bör man gå vidare och pröva utsättning/nedtrappning av nästa läkemedel. Läkemedlets halveringstid och farmakologiska egenskaper avgör vilken tid det tar innan resultatet av utsättningen kan bedömas. Hos äldre patienter bör man tänka på att det kan ta längre tid än hos yngre patienter. Nedsatt njurfunktion hos äldre ger en längre t ½ av läkemedel som utsöndras via njurarna. Vad man bör tänka på vid läkemedelsgenomgång 1. Finns flera läkemedel för samma indikation? Kan antalet reduceras? 2. Finns flera läkemedel inom samma läkemedelsgrupp? Kan antalet reduceras? 3. Finns läkemedel som interagerar med varandra? 4. Finns läkemedel som bör dosjusteras pga reducerad njurfunktion? Det är viktigt att det finns tid för regelbunden omprövning av behandlingen, dosinställning och praktisk information, särskilt när det gäller äldre patienter med flera sjukdomar och många läkemedel.

15 Litteratur 1. Baldessarini R.J., Tondo L., Viguera A.C.: Discontinuing lithium maintenance treatment in bipolar disorders: risks and implications. Bipolar Disord Sep;1(1): Rangno et al, Prevention of propanolol withdrawal mechanism by prolonged small dose propanolol schedule. Am J Cardiol 1982;49: Dollery C. Therapeutic Drugs. Eds: Boobis A, Raawlins M, Thomas S, Wilkins M. Churchill Livingstone, Edinburgh, 1999, 2nd ed. 4. Vial JH, McLeod LJ, Roberts MS.Rebound elevation in urinary thromboxane B2 and 6-keto-PGF1 alpha excretion after aspirin withdrawal. Adv Prostaglandin Thromboxane Leukot Res. 1991;21A: Mousa SA, Forsythe MS, Bozarth JM, Reilly TM Effect of single oral dose of aspirin on human platelet functions and plasma plasminogen activator inhibitor-1. Cardiology, 1993;83(5-6): Sung JJ, Lau JY, Ching JY, Wu JC, Lee YT, Chiu PW, Leung VK, Wong VW, Chan FK Continuation of low-dose aspirin therapy in peptic ulcer bleeding: a randomized trial. Ann Intern Med Jan 5;152(1): Bijsterveld NR, Moons AH, Meijers JC, Tijssen JG, Büller HR, Levi M, Peters RJ Rebound thrombin generation after heparin therapy in unstable angina. A randomized comparison between unfractionated and low-molecular-weight heparin. J Am Coll Cardiol Mar 6;39(5): Bijsterveld NR, Peters RJ, Murphy SA, Bernink PJ, Tijssen JG, Cohen M Recurrent cardiac ischemic events early after discontinuation of short-term heparin treatment in acute coronary syndromes: results from the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 11B and Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events (ESSENCE) studies. J Am Coll Cardiol Dec 17;42(12): Lordkipanidzé M, Diodati JG, Pharand C Possibility of a rebound phenomenon following antiplatelet therapy withdrawal: a look at the clinical and pharmacological evidence. Pharmacol Ther Aug;123(2): Chen H., Ren J.Y., Xing Y., Zhang W.L., Liu X., Wu P., Wang R.J. and Luo Y. Short-term withdrawal of simvastatin induces endothelial dysfunction in patients with coronary artery disease: a doseresponse effect dependent on endothelial nitric oxide synthase. Int J Cardiol 2009;131(3): Fonarow GC, Wright RS, Spencer FA, Fredrick PD, Dong W, Every N, French WJ; for the National Registry of Myocardial Infarction 4 Investigators. Effect of statin use within the first 24 hours of admission for acute myocardial infarction on early morbidity and mortality. Am J Cardiol Sep 1;96(5): Blanco M, Nombela F, Castellanos M, Rodriguez-Yáñez M, García-Gil M, Leira R, Lizasoain I, Serena J, Vivancos J, Moro MA, Dávalos A, Castillo J. Statin treatment withdrawal in ischemic stroke: a controlled randomized study. Neurology Aug 28;69(9): Galbally M., Lewis A.J., Lum J., Buist A. Serotonin discontinuation syndrome following in utero exposure to antidepressant medication: prospective controlled study Aust N Z J Psychiatry Sep;43(9): Price J.S., Waller P.C., Wood S.M., MacKay A.V.: A comparison of the post-marketing safety of four selective serotonin re-uptake inhibitors including the investigation of symptoms occurring on withdrawal. Br J Clin Pharmacol Dec;42(6): Haddad P.M.: Antidepressant discontinuation syndromes. Drug Safety 2001;24:

16 16. Hindmarch I., Kimber S., Cockle S.M. Abrupt and brief discontinuation of antidepressant treatment: effects on cognitive function and psychomotor performance. Int Clin Psychopharmacol 2000;15(6): Tollefson G.D., Dellva M.A., Mattler C.A., Kane J.M., Wirshing D.A., Kinon B.J. Controlled, doubleblind investigation of the clozapine discontinuation symptoms with conversion to either olanzapine or placebo. The Collaborative Crossover Study Group. J Clin Psychopharmacol 1999;19(5): Hajak G., Clarenbach P., Fischer W., Rodenbeck A., Bandelow B., Brooks A., Ruther E. Rebound insomnia after hypnotic withdrawal in insomniac outpatients. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1998;248(3): Nwokolo C.U., Smith J.T., Sawyerr A.M., Pounder R.E.: Rebound intragastric hyperacidity after abrupt withdrawal of histamine H2 receptor blockade. Gut 1991 Dec;32(12): Reimer C., Sondergaard B., Hilsted L., Bytzer P. Proton-pump inhibitor therapy induces acid-related symptoms in healthy volunteers after withdrawal of therapy. Gastroenterology 2009;137(1):80-87, 87 e1 21. Lagerkranser M., Bäcklund U., Dahlgren G., Gillberg L., Ljungström K.G., Nellgård P., Westerlind A., Johnsson H.: Antikoagulantia behandling och ryggbedövning. Svenska riktlinjer, Reviderad. 22. Lagerkranser M., Johnsson H., Ljungström K.G. Läkartidningen 105; , Breivik H., Bang U., Jalonen J., Vigfússon G., Alahuhta S., Lagerkranser M.: Nordic guidelines for neuraxial blocks in disturbed haemostasis from the Scandinavian Society of Anaesthesiology and Intensive Care Medicine. Acta Anaesthesiol Scand. 2010; 54(1): Publiceringsdatum: