Mastocytosis. Hans Hägglund Hematology Center Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden

Transkript

1 Mastocytosis Hans Hägglund Hematology Center Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden

2 The first experience

3 Fallbeskrivning Man 42 år Gift, barn, tid frisk forskare Sedan 1988 återkommande mediator relaterade attacker, ingen diagnos

4 Grad 1-2 Attackerna inleds alltid med en diffus känsla av illamående, snabbt följt av pulsstegring. Vid mycket kraftiga attacker når pulsen upp till ca 150. Initialt, men strax efter de första symptomen med pulsstegring och illamående, känner jag av stickningar i tungan. Förloppet så långt gäller för alla attacker.

5 Grad 3-5 Beroende sedan på hur allvarlig attacken blir tillkommer sedan inom ett par minuter synfältsbortfall (korridorseende och "svartnar för ögonen"). Jag måste då lägga mig ner och ha fötterna högt. Pulsen är nu ofta hög, men kan fortsätta att stiga ytterligare ett par minuter. Hela förloppet har hittills tagit mindre än 5 minuter sedan de första symptomen. Därefter tilltar illamåendet samtidigt som jag svettas ymnigt och blir röd i ansiktet och på resten av kroppen. Viss svullnad i hals och i ansikte uppträder nu med bla svullna öron (sic!). Det känns slemmigt i halsen och blir svårt att svälja. I denna situation upplever jag extremt obehag med illamående, hjärtklappning, stickningar och svettning. Förloppet fram till denna punkt tar ca 10 minuter

6 Grad +5 Vid några tillfällen har attackerna varit tämligen svåra. Vad som tillkommer är svåra kräkningar och ofta mycket svår "nödighet" som kräver en nästintill outhärdlig ansträngning för att hålla "tätt". Denna nöd inträder när pulsen börjar gå ner. Ofta är medvetandegraden nedsatt och vid några tillfällen har jag blivit medvetslös i detta skede, vilket föranlett sekundära skador i samband med fall. När akutvård behövts har vanligtvis dropp satts och adrenalin och/eller betapred givits. När tempen tagits har den varit mycket låg och det har varit svårt att mäta blodtrycket eftersom man inte kunnat höra pulsslagen.

7 Avklingning Symptomen klingar av olika snabbt beroende på attackens styrka. Vid mycket kraftiga attacker tar det minst 30 minuter innan en viss förbättring kan märkas av. Efter en attack tillstöter oftast en mycket svår huvudvärk, köldfrossa och ett visst illamående kopplat till svullnad i mun och tunga. Även svullnad i ansikte kvarstår vanligtvis, ofta många timmar efter en attack.

8 ( n=88 ) Styrka

9 Diagnos Ingen cutan mastocytos, dvs urticaria pigmentosa S-Tryptas 160 Benmärgsprov visar: Huvudkriterium 4 minor kriterium = Systemisk mastocytos

10 Our next experience

11 History Ehrlich described the mastcell in his thesis 1879 and was awarded with the Nobel Prize 1908

12 Hematopoesis T lymphocyte B lymphocyte Stem cell Monocyte Macrophage Neutrophil IL-3 SCF Eosinophil Basophil Mast cell Pluripotent progenitors Erythrocyte Platelets Committed progenitors Megakaryocyte Mature cells

13 WHO classification 2008 Myeloproliferativ disease SM 1 major+1 minor eller 3 minor Major criteria Multifokala, täta infiltrat (>1) av mastceller (>15 celler) Minor criteria >25% av mastcellerna ska vara spolformade eller atypiska c-kit mutation i kodon 816 (D816V, orsakar autoaktivering av receptorn) Mastceller uttrycker CD117 med CD2 och/eller CD25 Serum tryptas > 20 ng/ml

14 Mastcells mediatorer <10 min - histamin - proteaser (tryptas) - heparin - TNF-α <30 min - leukotriener - prostaglandiner >3h - cytokiner - chemokiner - tillväxtfaktorer

15 Mastcellens funktion Effekter på kärl Histamin, VEGF, LTC4, PGD2 Effekter på granulocyter GM-CSF, IL-5 Rekrytering av andra celler Chemokiner, TNF-, LTB4, PGD2 Angiogenes Tryptas, IL-8, VEGF, PDGF Vävnadsremodulering Proteaser, TGF- Immunmodulering IL-4, IL-13, CD40L/CD154

16 Mastcellens positiva och negativa sidor Akut inflammation Sårläkning Försvar mot - parasiter - bakterier - virus Allergi och astma Kronisk inflammation -autoimmunitet -hud -GI Arterioskeros Kronisk smärta Mastocytos

17 Background MCs are present in all tissues Long life-span (months-years) MCs will survive after an allergic activation and degranulate

18 Mastocytosis Myeloproliferative neoplasm (MPN) - a clonal disease Cutaneous mastocytosis (CM) Systemic mastocytosis (SM) Indolent Aggressive

19 Cutan vs. Systemic mastocytosis Mostly Children Diagnosis; A skin disease Skin biopsy (1/3 c-kit D816V) Tryptase Usually no bone marrow biopsy Adults (c-kit D816V) Diagnosis; MPD Bone marrow biopsy (skinbiopsy) Apply SM criteria Define SM variants

20 Differentiation of Mastcells

21 Stimulation of MCs by; IgE, IgG och antigens Cell interaction T-cells and eosinofils Anafylatoxins C3a and C5a Patogens Bacteria, virus, parasits Chemicals Xray contrast Cytokines Growth factors Free radicals Hormons Neuropeptides Neurotransmittors Acetylcholin Medications Opioids Physical stimuli Cold, pressure, excersise Irradiation Uv, elektromagnetic Toxins Mastoparans (wasp venoms) Alcohol, coffein and food

22 Mastocytosis At any age CM most common in children SM most common in adults diagnose after 50 years of age male:female 1:1 bone marrow Spleen, liver, GI, bones, etc

23 Mastocytosis - symptoms Release of mediators, causes: flush, itching, urticaria, asthma, hypertonia or hypotonia, tachycardia, anxiety, palpitations, abdominal pain, diarrhea, neuropsychiatric problems, anaphylaxia Destruktive infiltration of MSc, causes: cytopenia, enlarged lymphnodes, hepatomagaly, splenomegaly osteosclerosis, osteolysis

24 Symptoms/clinic B vs C-fynd B-findings (benign, borderline) C-findings (consider cytoreduction)

25 SM classification

26 Incidence/prevalence 2/ /year all ages (incidence mastocytosis with skin involvement in Castilla La Mancha (pers comm L.Escribano) In adults (>19 år, n=227) 89% mastocytosis with good prognosis (only 3% with skin only mastocytosis) Mainly indolent variants of SM 11% mastocytosis with intermediate/poor prognosis (n=24) ASM 14 (6%) SM-AHNMD 7 (3%) MCL 2 MCL/Sarcoma 1 In Sweden (9 milion inhibitants, approx 20 new cases/year, ca 10 adults/year, 9 indolent and 1 aggressive SM)

27 Diagnose Bone marrow aspirate and BIOPSY (c-kit) S-Tryptase CT thorax and abdomen Bone density (Dexa)

28 S-Tryptas vid mastocytos

29 S-Tryptas vid mastocytos

30 Mastocytosis - morphology Multifocal dense MC infiltrates (>15 cells) in the bone marrow or other organs Spindel shaped Positive for CD117 and tryptas CD25+ and/or CD2+

31 Tryptase

32 CD25

33 CD117

34 When should SM be suspected? Urticaria pigmentosa Mastcells mediated symtoms Anaphylaxia (recurrent or increased S- Tryptase) Osteoporosis/osteosclerosis

35 Anaphylaxis in Systemic Mastocytosis Theo Gülen Mastocytosis Center Karolinska Karolinska University Hospital Huddinge and Karolinska Institutet Theo Name Gülen Surname

36 Karolinska Mastocytosis Centre Number of patients (n=142) investigated by bone marrow biopsy due to suspected Clonal Mast Cell Disorder (CMD) during Number of patients diagnosed with SM n=85 Patients with MMAS n=17 Patients with CM alone n=4 Others n=36, Mainly nonclonal MCAD Occurrence of Anaphylaxis N=66/142 46% Name Theo Gulen Surname

37 Variables Patients with SM n=85 ISM (n=77) 91% SM-AHNMD (n=6) 7% ASM (n=2) 2% Characteristics of patients with SM at the Karolinska Mastocytosis Centre Gender Male/ Female 43/42 51% Occurence of c-kit mutation D816V 54/60 90% 25 n/a S-Tryptase levels >20 ng/ml 73/83 88% 2 n/a Occurrence of UP/CM 60/85 71% Occurrence of Anaphylaxis 35/85 41% 39/38 46/50 66/76 57/77 34/77 3/3 5/5 1 n/a 6/6 2/6 1/6 1/1 2/2 2/2 1/2 0/2 Name Theo Gulen Surname

38 Name Theo Gulen Surname

39 CLINICAL ANAPHYLAXIS Life-threatening hypersensitivity reaction due to excessive mast cell mediator release involvement of the skin/mucosal tissue plus either respiratory difficulty or a low blood pressure. NIH Name Concensus Surname, 2006 / Theo Gulen

40 Name Theo Gulen Surname

41 Name Theo Gulen Surname

42 Study 2 The Three Ladies Theo Name Gülen Surname

43 CASE SERIES Baseline s-tryptase ng/ml Diagnosis before BM- biopsi Case 1 72 Woman Wasp Syncope 12 Case 2 67 Woman Wasp Syncope 14 Case 3 71 Woman Wasp Syncope 23 Cases Age Gender Elicitor Reactionpattern Venominduced anaphylaxis Venominduced anaphylaxis Venominduced anaphylaxis Name Surname Theo Gülen 43

44 CASE SERIES Cases Age Gender Elicitor Reactionpattern Baseline s-tryptase ng/ml Diagnosis after BM- biopsi Case 1 72 Woman Wasp Syncope 12 MMAS Case 2 67 Woman Wasp Syncope 14 SM Case 3 71 Woman Wasp Syncope 23 Non-clonal Anafylaxis Name Surname Theo Gülen 44

45 Treatment No curative treatment UV (cutaneous mastocytosis) Antihistamins (H1 och H2 blockade), cromolyn sodium, adrenaline (mediator-associated symptoms) Vitamine D, calcium, bisfosfonates Interferon-α +/- steroides Cladribine Tyrosinkinas inhibitors (D816V - Imatinib resistent). Can be used in other C-kit mutations such as FIPL1-PDGFRA Allogeneic SCT Other drugs; 2:a generation TK, rapamycin, bortezomib, lenalidomide

46 Prognosis

47 European competence network on mastocytosis, ECNM Tyskland Italien Österrike Spanien Sverige ECNM Holland Frankrike Portugal Polen England Turkiet

48 Center of Excellence, Karolinska Klinisk immunologi Patologi Endokrinologi Centre of Excellence KS/KI Gastroenterologi Klinisk genetik Hans Hägglund Theo Gulen Barbro Dahlen Maria Sääf Greger Lindberg Lennart Emtestam Maria Karlsson ECNM Dermatologi Hematologi Birgitta Sander Gunnar Nilsson Sven-Erik Dahlen Allergologi

49 Nordic Mastocytosis Group Guidelines First meeting in Stockholm 2010 Arlanda 2011 Odense 2013 Sweden, Norway, Denmark and Finland

50 Future research

51 What have we learned? (Huddinge) Approx 180 adult patients investigated 105 diagnosed with SM (Solna) 97 children diagnosed with mastocytosis 52 Solitary and 45 with UP

52 Conclusions I Mastocytosis is a myeloproliferative disease with mastcell hyperplasia in different tissues Cutan mastocytosis the most common form in children Approx. 60% of all mastocytosis patients are children Approx. 90% of adult mastocytosis patiens have an indolent form The symptoms are caused by mastcell mediators and/or infiltration of malignant MCs A rare disease with many faces, probably underdiagnosed An algoritm is used for correct diagnosis No curative treatment is available, but many drugs are in clinical trials

53 Conclusions II Centre of excellence Karolinska University Hospital/Karolinska Institutet Eight different specialities This is the first Swedish center within European competence network on mastocytosis

54 References WHO classification Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 2008 Valent P, Akin C, Escribano L, Fodinger M, Hartmann K, Brockow K, Castells M, Sperr WR, Kluin-Nelemans HC, Hamdy NA, et al. Standards and standardization in mastocytosis: consensus statements on diagnostics, treatment recommendations and response criteria. Eur. J. Clin. Invest. 2007;37: Valent P, Akin C, Sperr WR, Mayerhoffer M, Födinger M, Fritsche- Polanz R, Sotlar K, Escribano L, Arock M, Horny H-P, et al. Mastocytosis: Pathology, genetics, and current options for therapy. Leukemia & Lymphoma 2005;46: Metcalfe D, Mast cellsand Mastocytosis. Blood 2008, 112: Gulen T et al, Läkartidningen, 2008 Pejler G et al, Läkartidningen, 2009 Gulen T et al, Läkartidningen, 2012