Kontaktallergen i skyddshandskar: förekomst och upptag genom huden Ola Bergendorff

Transkript

1 INLEDNING Skyddshandskar är en absolut nödvändighet vid arbete inom sjukvården. Dels för att skydda den anställde vårdgivaren från smittämnen hos patienten, dels för att skydda patienten. Stora krav ställs på dessa handskar ur användarvänlighet och smittsäkerhet. Dessutom ställs krav på ekonomi samt miljö och hälsa. Som en följd av dessa krav utvecklas ständigt materialen och nya material tillkommer. Exempel på problem med material i handskar är naturgummilatex som gav allvarliga bekymmer för år sedan pga att allergena proteiner från gummiträdet inte tvättats ut ur råvaran utan fanns kvar i den färdiga handsken. Pudret i handskarna har också ifrågasatts eftersom det framför allt fungerat som bärare av latexallergenerna i luften kring operations- och undersökningsrum. Numera är puderfria handskar dominerande. Ett annat exempel är ftalater som mjukgörare i handsken. Ftalaterna som i vissa material kan utgöra 50 % av handskens vikt misstänks för hälsoeffekter pga deras hormonpåverkande effekt. Alla polymera material innehåller rester av vulkämnen, antioxidanter och andra tillsatser som krävs för att ge materialet optimala egenskaper. Vulkämnenas betydelse som kontaktallergen har vi i forskargruppen studerat under flera år och dessa ämne orsakar en stor andel av de hudbesvär som handskanvändningen medför. Det stora problemet med gummimaterial är att det dels är sammansatt av råvaror som är dåligt preciserade (där tillverkaren inte alltid är medveten om vilka tillsatser som använts) och dels att nya kemikalier bildas vid vulkningen. Det är därför inte möjligt att få heltäckande eller tillfredsställande uppgifter om ett gummimaterials innehåll från tillverkaren, utan egna analyser är nödvändiga. Endast en handfull laboratorier i världen kan analysera basutbudet av gummikemikalier och vi tillhör denna grupp. De senaste åren har vi på kliniken i Lund sett utbrott av hudbesvär på flera opererande avdelningar. Vi har också fått förfrågningar från andra kliniker i landet som sett liknande utbrott. Eftersom vi har stor erfarenhet av hudskador från gummitillsatser vänder sig många till oss för att få råd om hur de ska hantera detta. Fokus har då riktats på de nya syntetiska polyisoprenmaterialet som till stora delar ersatt naturgummilatex. Frågorna har berört förekomst av eventuella andra vulkämnen än de som funnits i latexhandskarna. Vi har i tidigare FAS-projekt skaffat en bred kunskap kring förekomsten av dessa ämnen i olika material och när vi nu jämför polyisoprenhandskarna med gamla analyser av tidigare handsktyper ser vi att det inte finns några stora skillnader avseende vulkämnena. Däremot ser vi att det förekomer andra ämnen som kan knytas till det glidmedel som ersatt pudret. Ungefär samtidigt som latexmaterialen fasats ut har ju också pudret fasats ut. Detta nya glidmedel innehåller bland annat ämnet cetylpyridiniumklorid (CPC) som är en bakteridödande katjonisk tensid. CPC är tidigare beskrivet som kontaktallergen och vi har sett patienter som vid testning visat sig vara allergiska mot ämnet. Dessa patienter har haft problem med handskar som i våra analyser innehållit mer CPC än andra fabrikat. Eftersom CPC är en tensid misstänker vi att det också är toxiskt och därmed skadligt för hudbarriären. Hudbarriären är en viktig faktor när det gäller att skydda kroppen vid 1

2 hudexponering av kemikalier och en skada kan därför göra att andra ämnen i handsken tas upp lättare. RESULTAT Kemisk analys av handskar Under projektets gång har ett stort antal handskar analyserats med avseende på innehållet av kontaktallergen. Hudkliniker från Sverige, Norge och Danmark har skickat handskar till oss för analys som ett led i deras patientutredningar. Dessa analyser har vi utfört kostnadsfritt som en del i detta projekt. Vi har under årens lopp kunnat se hur innehållet i en del handskar förändrats. Dessa förändringar kan både gälla vilka ämnen de innehåller och koncentrationerna. Eftersom vi sparar prover på handskar i den mån det är möjligt, kan vi jämföra med gamla prover för att utesluta förändringar av metoden. Denna observation visar att analys av handskar bör ske med jämna mellanrum och att nya analyser bör ske i samband med aktuella patientutredningar. En annan observation är att vi aldrig hittar tiuramdisulfider i handskarna. Tiuramdisulfider ingår i tiurammixen som alla patienter testas med och som är den testberedning som de flesta av våra handskpatienter reagerar på. Tiuramdisulfider användes förr som accelerator vid handsktillverkning men är nu ersatt framförallt av zinkditiokarbamater, dvs den reducerade formen av tiuramer. Att tiurammixen fortfarande ger så många positiva testreaktioner tror vi beror på reduktions-oxidationsreaktioner i huden. Ett betydande kemiskt metodutvecklingsarbete har lagts ner på att ta fram metoder för att bestämma halterna av DPG (difenylguanidin) och CPC på ytan av handskar. Eftersom flera patienter uppvisade positiva testreaktioner på dessa ämnen bestämde vi oss för att ta fram en HPLC-metod där vi kunde se skillnader i koncentration på insida och utsida av handskarna. Metoden innebär sköljning av fingrar i handsken varpå extraktet analyseras på en cyano-hplc-kolonn. Detta kolonnmaterial valdes efter åtskilliga försök med andra kolonner, men eftersom cyano-fasen lämpade sig för analys av aminoföreningar valde vi till slut denna kolonn. Metoden har validerats och beskrivs i det manuskript som kommer att skickas in till Contact Dermatitis under våren. Analyserna visade på stora skillnader i koncentration, dels mellan olika märken, dels mellan utsida och insida, men också i viss mån mellan olika fingrar i en och samma handske. Påtagligt högre koncentration av CPC påvisades av naturliga skäl på insidan eftersom CPC ingår i coatingen som ska underlätta påtagandet av handsken. Att dessutom koncentrationen av DPG var större på insidan än utsidan var förvånande. DPG tillsätts som vulkämne vid framställningen av själva gummimassan och är därför jämnt fördelad i materialet. Vår förklaring till de höga halterna på insidan är att CPC och/eller övriga komponenter i coatingen extraherar ut DPG ur handsken och därmed frisätter allergenet på ytan och på så sätt ökar hudexponeringen för DPG. Metoden möjligör dessutom detektion av de antibakteriella ämnena bensisotiazolinon (BIT) och klorhexidin. BIT är ett känt och starkt allergen som vi kunnat detektera i flera olika handskar. Uppgifter om tillsatser av detta ämne i handskarna har aldrig framkommit ur handskarnas produktblad. 2

3 Ett nytt allergen som vi också analyserat är trifenylguanidin. Det upptäcktes av dr Jakob Dahlin i Malmö och är inte beskrivet tidigare som allergen men har använts som vulkämne i syntetiska engångshandskar. Fallrapport och analyser kommer vi att presentera vid ESCD-mötet i Malmö Testning av patienter med gummiallergen Vi har i en tidigare studie kunnat visa att de vulkämnen som tillsätts vid gummiframställningen i stort sätt förbrukas och nya ämnen bildas, vilka i vissa fall inte är bedömda ur risksynpunkt. Vi har syntetiserat flera av dessa ämnen och testat dem i en studie på 25 gummiallergiska försökspersoner. Vi har då kunnat se att i stort sett alla reagerade med en positiv testreaktion på ett ämne som bildas när två olika tillsatsämnen reagerat kemiskt med varandra. Vi såg också att de olika tiurammonosulfider som bildas vid vulkningen gav flera positiva reaktioner. Traditionellt sett används olika tillsatsämnen som testsubstanser vid utredning av gummiallergiska patienter. Detta är relevant för utredning av personal i gummiindustrin. Däremot överensstämmer dessa tester inte med de ämnen som användare av gummiprodukter exponeras för. Vi har med denna studie kunnat beskriva vikten av ett nytt tänkesätt avseende utredning av gummiallergier. Bedömning måste ske med hänsyn till vilka ämnen patienterna exponeras för och inte som tidigare vilka ämnen som används vid tillverkningen. Detta sätt att tänka understryker ytterligare betydelsen av att gummiprodukter ska analyseras kemiskt avseende restkemikalier. Vi har dessutom sett i denna studie att butylsubstituerad tiuramer och ditiokarbamater ger färre positiva testreaktioner än motsvarande vulkämnen med andra substituenter. Detta kan antingen förklaras av att de är mindre allergena eller att de bildar andra typer av biprodukter som vi inte känner till. Vi vet att handskar som är vulkade med dibutylditiokarbamater ger allergier. Se avsnittet om nitrilhandskar nedan. Polyisoprenhandskar De senaste årens problem med polyisoprenhandskar fortsätter enligt rapporter från de yrkes- och miljödermatologiska mottagningar i Sverige. Vår förklaring hittills är förekomsten av dels difenylguanidin (DPG) och dels cetylpyridiniumklorid (CPC). En annan grupp (Cao, Taylor, et al. (2010) Archives of Dermatology 146(9): ) har observerat en ökning av reaktionerna för DPG i samband med problem med polyisoprenhandskar. De har inte kunnat förklara detta eftersom de inte lyckats identifiera DPG i handskarna med sina analysmetoder, vilket vi har gjort med våra metoder. Vad vi dessutom tror är en viktig orsak till hudproblemen är den hudbarriärskadande effekten hos CPC. Vi har nu kunnat visa detta med vår modell med grisöron där TEWL (transpidermal water loss, mått på hudbarriärskada) höjs efter exponering för CPC, liksom en ökad penetration för kontaktallergen i diffusionscellen. Allergena tioureaämnen används i polymerindustrin vid framställning av polykloroprenmaterial (neopren), men används inte som tillsats i andra gummimaterial för handskar. Därför har man tidigare 3

4 inte ansett att patienter med allergi mot tioureaämnen behövt undvika vanliga gummimaterial. Nu har vi funnit patienter i Lund och Stockholm med allergi mot difenyltiourea (DPTU) som inte kan använda vissa polyisoprenhandskar. Vi har nu påvisat förekomsten av DPTU i dessa handskar och sett hur de bildas från DPG under vulkningen. Detta är ett nytt exempel på en oväntad förekomst av hälsovådliga ämnen i material som används direkt på huden. Nitrilhandskar Engångshandskar i sjukvården kan grovt indelas i sterila operationshandskar och osterila undersökningshandskar. De senare är billigare och har tidigare helt dominerats av polyvinylklorid (PVC) och kallas ofta för vinylhandskar. Senaste årens centrala upphandlingar hos landsting och regioner har till stor del inriktats mot att fasa ut PVC-materialet med hänsyn dels till yttre miljöaspekter, dels till förekomsten av ftalater som mjukgörare. PVC har då framför allt ersatts av nitrilgummi. Ur hälsosynpunkt för användaren av handskar ser vi mycket sällan hudproblem från vinylhandskar där normalt sett inga allergena restämnen brukar förekomma. Dessutom är numera dessa handskar fria från ftalater. Däremot innehåller nitrilhandskar enligt våra analyser ofta högre halter av gummikemikalier än vad latex- eller polyisoprenhandskar gör och då framför allt av zinkditiokarbamater. I samband med den ökade användningen av nitrilhandskar har vi också sett en ökande ström av patienter till hudmottagningen med problem ifrån dessa handskar. Liknande observationer har rapporterats från övriga Sverige. Detta har vi erfarit genom alla förfrågningar vi fått från olika hudkliniker där allergitester hittills inte kunnat peka på något specifikt allergen som orsak. Inte heller har vi sett en ökande allergi för de zinkditiokarbamater som är speciellt vanliga i detta material. En hypotes som vi spekulerar i är huruvida en kombination av sprittvätt av händerna och användning av nitrilhandskar kan ge en toxisk skada i huden. En annan hypotes bygger på förekomsten av en substans som vi helt nyligen identifierat i gummi som vulkats med zink dibutylditiokarbamat. Detta ämne har vi strukturbestämt till tetrabutylbistiooxamid och som vi snarast ska försöka bedöma ur allergi- och toxicitetssynpunkt med tanke på den stora spridningen i produkterna. Hudbarriären I experimentellt avseende har projektet förutom analytisk-kemist utveckling, resulterat i att laboratoriet etablerat metoder och kompetens inom området för hudupptag och studier av hudbarriären. Vi har investerat i diffusionsceller av typen Franz cell, ph-elektrod och TEWL-mätare till dessa diffusionsceller. Vi har även satt upp en teknik för horisontell fryssnittning av huden för kemisk analys av gummiämnens penetration till olika hudlager. Det primära syftet med dessa tekniker var att påvisa den skadliga effekten av CPC och andra gummikemikalier på hudbarriären. Denna effekt jämfördes med natriumlaurylsulfat och med mekanisk skada. Studien presenterades på läkarstämman i Göteborg 2010 och fick där pris som bästa 4

5 dermatologiposter. Vi har sedan sett hur hud som exponerats för CPC i Franz cell tar upp mer av andra kemikalier än hud som inte exponerats för CPC. Detta visade att hud som utsätts för kombinationer av olika kemikalier kan skadas på ett sätt som sällan uppmärksammas i samband med riskbedömning av olika produkter som arbetstagaren kommer i kontakt med. Exponeringsbedömning Vi presenterade vår metod för att bestämma hudexponering för gummikemikalier efter handskanvändning på Läkarstämman Postern visade på hur stora mängder av DPG och CPC som deponeras på händerna efter endast en timmes användning. Vi har nu fortsatt metodutvecklingen så att vi även ska kunna mäta exponeringen för ditiokarbamater. Vi har behövt utveckla en helt ny analysmetod som innebär att ditiokarbamaterna i tvättlösningen får reagera med nickelsulfat före analysen eftersom nickelditiokarbamater är stabila och lätta att analysera med HPLC. Syftet med en metod för exponeringsbedömning är att studera hur olika arbetssätt och faktorer som handtvätt, handdesinfektion samt individuella skillnader kan påverka upptaget av gummiallergen från handskarna. Detta kan i sin tur möjligöra framtagandet av rekomendationer för användning av handskar ur ett hälsoperspektiv och i bästa fall minska risken för handeksem hos sjukvårdspersonal. Utvecklingen av denna metod pågår för tillfället och preliminära resultat med analys av försökspersoner kommer att presenteras vid ESCD-mötet i Malmö i juni AVVIKELSER UTIFRÅN PROJEKTBESKRIVNINGEN I samband med starten av detta projektet började frågor komma till oss om stora bekymmer med de nya polyisoprenhandskarna. Vi började analysera dessa, utvecklade nya analysmetoder och blev snart engagerade i frågeställningar kring hudreaktioner från dessa skyddshandskar som vi inte kunnat förutsäga. Samtidigt var dessa frågor högst relevanta för projektet och mötte ett mycket stort intresse runt om i landet så vi såg ingen anledning att avstå från detta engagemang för att strikt kunna följa projektplanen. Detta medförde dock att vissa delar av den ursprungliga planen blev nedprioriterade. Detta gällde framför allt de studier som var tänkta att utreda metabolismen av gummiallergen i cellkulturer. Å andra sidan har de biologiska metoderna med grisöra prioriterats upp och vårt laboratorium anlitas numera av flera olika forskargrupper för att utföra diverse studier kring hudtoxikologi. Våra resultat med skador på hudbarriären orsakade av gummikemikalier kommer troligtvis att uppmärksamma nya riskfaktorer för uppkomsten av handeksem. Vår tidigare planerade undersökning av metabol aktivering av gummiallergen byggde på tanken att tiuramerna, ditiokarbamater och merkaptobensotiazoler metaboliseras i huden på samma sätt som i levern och att dessa metaboliter är nyckelsubstanser i bildandet av haptener. Dessa metaboliter (metyltioestrar) syntetiserade vi och de ingick i den stora studien vi genomförde med försökspersoner. 5

6 Utfallet av dessa tester pekade dock på att det inte fanns något tydligt mönster mellan reaktioner för metaboliter och ursprungssubstanser och därför fick också våra metabolismstudier prioriteras ner. Ett av de viktigare delprojekten som vi inte hunnit avsluta men som vi för närvarande fokuserar på är exponeringsmätningar efter handskanvändning. Vi bedömmer att metoden som vi tagit fram kommer att kunna användas för mätningar i verkliga arbetssituationer. En pilotstudie planeras på operationsavdelningen på vår egen klinik, vilket kommer att ge oss stora möjligheter att utvärdera metodens potential. PRAKTISK ANVÄNDNING AV RESULTATEN I ARBETSLIVET Ett nationellt nätverk för frågor kring användning av handskar initierades av Docent Anders Boman, hudtoxikolog vid Karolinska institutet. Nätverkets medlemmar är för tillfället förutom jag själv och Anders Boman, Docent Ann Pontén, överläkare vid yrkes- och miljödermatologiska avdelningen Skånes Universitetssjukhus. Ingegärd Anveden Berglind, överläkare vid arbets- och miljödermatologi, Karolinska institutet och Lina Hagvall, yrkeshygieniker vid Hudkliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Nätverket kommer att ingå som en grupp inom Intresseföreningen för yrkesoch miljödermatologi vilket innebär att vi har tillgång till webb-plats för nätverkets kommunikation. Den första punkten som diskuterats i gruppen är att genomföra seminarier och utställningar för fackliga organisationer, arbetsgivare och skyddsingenjörer. Dessa evenemang ska belysa alla aspekter kring användning av skyddshandskar såsom ekonomi, hälsoaspekter och val av rätt handskmaterial för optimalt skydd. Vi har i Sverige stor kompetens inom det här området men det saknas forum för att sprida kunskapen ut i arbetslivet. En annan viktig fråga inom framför allt offentlig verksamhet är upphandlingsförfarandet. Kommuner och landsting upphandlar handskar för mycket stora summor. Det är därför viktigt att vi som har kunskap om hälsoaspekter kring skyddshandskar får vara med i ett tidigt stadium vid valet av produkter och får möjlighet att utföra analyser på handskar som ska bedömmas vid upphandlingen. Ett doktorandprojekt med klinisk/epidemiologisk inriktning har startat vid Yrkes- och miljödermatologiska avdelningen på Hudkliniken vid Skånes universitetssjukhus. Överläkaren Nils Hamnerius är nu engagerad som doktorand i projektet och kommer att handledas av Docent Ann Pontén och med Ola Bergendorff som biträdande handledare. En större enkät kommer att skickas ut till sjukvårdsanställda i södra Sverige för att kartlägga förekomsten av handeksem och användning av engångshandskar. 6

7 Publikationer som kommer att färdigställas under våren: Reactivity pattern of rubber accelerators at epicutaneous testing. Hansson C, Pontén A, Svedman C, Bergendorff O. Occupational contact dermatitis caused by sterile non-latex protective gloves: clinical investigation and chemical analyses. Ann Pontén, Nils Hamnerius, Magnus Bruze, Christer Hansson, Christina Persson, Cecilia Svedman, Kirsten Thörneby Andersson, Ola Bergendorff. Changes in skin barrier after exposure from cetylpyridinium chloride in rubber gloves. Persson, C, Engblom J, Hansson C, Bergendorff O Unexpected allergic reaction from diphenylthiourea in polyisoprene gloves. Matura Mihaly, Hansson C, Pontén A, Bergendorff O Triphenyl guanidine, a new rubber allergen? Jakob Dahlin, Cecilia Svedman, Ola Bergendorff, Hilde Kristin Vindenes. Abstract till ESCD i Malmö A method for assessment of exposure to rubber glove allergens. Christina Persson, Ola Bergendorff. Abstract till ESCD i Malmö Referenser Contact dermatitis to cetylpyridinum chloride and diphenylguanidine in protective gloves chemical analysis and epicutaneous testing, C Hansson, K Thörneby Andersson, C Persson, O Bergendorff, Contact Dermatitis, 63, Sept 2010, (Suppl.1), 103). Poster på ESCD-mötet i Strasbourg i september Bilaga till slutrapporten. Dito. Riksstämman i Göteborg Metod för bestämning av mängden gummiallergen som överförs till huden från en skyddshandske vid användning, Ola Bergendorff, Christina Persson. Poster vid Riksstämman i Göteborg Bilaga till slutrapporten. TEWL som ett mått på hudbarriärskada in vitro. Ola Bergendorff, Christina Persson. Poster vid Riksstämman i Göteborg 2010 som utsågs till bästa dermatologiposter på mötet. Bilaga till slutrapporten. Kontaktallergen i gummiprodukter. Christina Persson, Christer Hansson, Ola Bergendorff. Poster på Allergistämman i Linköping 2010 som utsågs till bästa forskningsposter. Bilaga till slutrapporten. Forskning på allergiframkallande ämnen i skyddshandskar. Ola Bergendorff. Uppdukat, Nr 2, 2010, sid 31. Riksföreningen för operationssjukvård. Restämnen från handsktillverkning kan ge allergiska reaktioner. Eva Tiwe intervjuar Ola Bergendorff. Säkra Händer. Nr 2, 2010, sid Analys av nitrilhandskar. Föredrag vid yrkesdermatologisk träff i samband med dermatologiskt årsmöte i Växjö. Ola Bergendorff, Latex-fria operationshandskar orsakar också kontaktallergiska eksem hos kirurger och operationssjuksköterskor. Pontén A, Bergendorff O. Bulletin från Arbets- och miljömedicin i Lund nr 2, sid 2,