Orlistat - Lösningen på problemet med övervikt?

Transkript

1 Institution för naturvetenskap Examensarbete Orlistat - Lösningen på problemet med övervikt? Josefine Truedsson Huvudområde: Farmaci Nivå: Grundnivå Nr: 2014:F18 0

2 Orlistat - Lösningen på problemet med övervikt? Josefine Truedsson Examensarbete i Farmaci 15hp Filosofie kandidatexamen Farmaceutprogrammet 180hp Linneuniversitetet, Kalmar Handledare Fil Dr. Kjell Edman Examinator Med Dr. Anna Asplund Persson Institutionen för Kemi och Biomedicin Linneuniversitetet SE KALMAR Institutionen för Kemi och Biomedicin Linneuniversitetet SE KALMAR Sammanfattning Bakgrund Övervikt och överviktsrelaterade sjukdomar är idag ett globalt problem som är vanligt bland alla åldersgrupper och bland alla etniciteter. Övervikt kan ha många orsaker, men den huvudsakliga orsaken är att intaget av energi är större än den energi som används. Många överviktiga patienter kan ha svårt att gå ner i vikt på egen hand men även att bibehålla sin viktnedgång. Traditionella behandlingsmetoder såsom kalorireducering och motion är ofta inte tillräckligt effektiva, varvid läkemedelsbehandling kan vara aktuellt. orlistat är ett läkemedel som förhindrar fettabsorption vilket leder till viktminskning. Syftet med denna litteraturstudie var att utvärdera effekten av orlistat som behandling vid övervikt samt att undersöka orlistats effekter på riskfaktorer associerade med övervikt och fetma. Metod: I denna litteraturstudie ingår fem olika kliniska prövningar som genomförts runt om i världen. I alla prövningarna jämfördes orlistats effekt jämfört med placebo, båda tillsammans med en diet. Prövningarna pågick mellan ett till fyra år och totalt deltog 6120 patienter i de fem prövningarna. Artiklarna som låg till grund för denna litteraturstudie hittades med hjälp av Pubmed och kom endast från välrenomerade tidskrifter. Artiklar exkluderades om de inte innehöll studier på människor eller om de studerade behandlingarna inte fanns i Sverige. Artiklar inkluderades om de var på engelska, tillgängliga i full text och studierna skulle vara randomiserade, kliniska prövningar. Resultat: Sammantaget visar de fem studierna att orlistat har en liten effekt på viktminskning samt på förbättring av de studerade riskfaktorerna. Patienterna gick ner i genomsnitt 5-9 kg under ett års behandling, motsvarande 5 % av sin initiala kroppsvikt. Dock har orlistat många biverkningar vilket medförde att många av patienterna i studierna avslutade sina behandlingar i förtid. Slutsat:s Orlistat förefaller utgöra ett användbart behandlingsalternativ jämfört med placebo vid övervikt och överviktsrelaterade riskfaktorer. 1

3 SUMMARY Overweight and obesity is a serious problem and it is increasing worldwide. Overweight is associated with increased risk of, coronary heart disease, diabetes type 2, and also cancers and early death. The problem with overweight is affecting men and women in all ages and ethnicities. Patients affected by overweight with a body mass index over 30 kg/m 2 could have problems losing weight on their own. One important part of the overweight treatment is lifestyle intervention, to break old habits. In many cases this is not enough, and if the patient achieves a weight reduction, they could have difficulties in keeping the new weight. Orlistat is a prescribed drug for treatment of obesity, in combination with a low calorie diet. Orlistat blocks fat absorption by inhibit gastric- and pancreatic lipases. This helps the patient to lose weight and maintenance weight reduction. This literature review was conducted to assess the efficacy and tolerability of Orlistat in promoting weight loss and preventing weight regain in obese patients. Five different trials were evaluated. The patients in these studies received Orlistat or placebo both together with a reduced diet. These randomized, placebo controlled trials were found at PubMed. Keywords used were Orlistat, Xenical, obesity and obesity treatment. Articles were excluded if they didn t include humans or if the treatment wasn t used in Sweden. Those articles that were included were those who were written in English, available in full text and only randomized, clinical trials were used. Trials were executed in different parts of the world and the patient populations were similar in all trials. This literature review was conducted to assess the efficacy and tolerability of orlistat in promoting weight loss and preventing weight regain in obese patients. The conclusion of this literature review is that orlistat has a small but significant effect on weight loss, compared with placebo. During one year of treatment with orlistat, the patients lost approximately 5-9 kilos compared with 1,7-5 kilos with placebo treatment. Patients lost approximately 5 % of their initial body weight. This review also shows that orlistat helps reducing the risk for adverse events associated with overweight by reducing cholesterol levels, lowering blood pressure and improve serum glucose levels. Due to adverse events, there was a great number of patients who didn t complete the trials. Gastrointestinal adverse events were most common among the patients treated with orlistat. 2

4 FÖRORD Detta examensarbete omfattar 15 högskolepoäng, vilket innebär cirka tio veckors arbete. Examensarbetet ingår som en av de avslutande delarna i Farmaceutprogramet vid Linneuniversitetet i Kalmar. Jag skulle vilja tacka min handledare Kjell Edman samt kursansvarige Christer Berg, för den hjälp och de goda råd jag fått under examensarbetets gång. Skene Josefine Truedsson 3

5 INNEHÅLLSFÖRTECKNING SUMMARY...1 INNEHÅLLSFÖRTECKNING...3 FÖRKORTNINGAR INTRODUKTION...5 Etiologin bakom fetma...5 Effekter av fetma...6 Samhällsperspektivet på fetma...6 Diagnosticering...7 Behandling...8 Orlistat...9 Syfte...10 MATERIAL OCH METODER...11 RESULTAT...12 Studie Studie Studie Studie Studie DISKUSSION...24 SLUTSATS...28 REFERENSER

6 FÖRKORTNINGAR BMI = Body mass index WHO = world health organization (världshälsoorganisationen) HDL = high density lipoprotein LDL = low density lipoprotein CCK = kolecystokininpancreozymin GIP = glukosberoende insulintrofisk peptid GLP-1 = glukagonlik peptid 1 HbA1c = Ett mått på glykosylerat hemoglobin. Det visar hur blodsockerhalten varit de senaste tre månaderna. LDL-C = LDL- kolesterol HDL-C = HDL- kolesterol 5

7 INTRODUKTION Fetma och övervikt är ett hälsoproblem som ökar över hela världen. Världshälsoorganisationen beskriver dagens läge som en fetmaepidemi som drabbar alla etniska grupper, alla samhällsklasser, kvinnor som män, barn som vuxna (3,14). Genom historien så har viktökning och fetma varit ett tecken på välfärd och välmående. Idag har levnadsstandarden förbättrats. Det finns en större tillgång till mat och människor lever ett mera stillasittande liv, och detta har medfört att övervikt och fetma blivit ett omfattande hälsoproblem för oss (1). Redan under antiken började de lärda att oroa sig över fetma och de sjukdomar de såg följde i fetmans fotspår. Det dröjde fram till 1800-talet innan forskare insåg att fett samlades i celler. Forskarna började studera om fetman kunde bero på att det samlades för stort antal av dessa celler. I början av 1900-talet insåg forskare och läkare att fetma var associerat med en allt för tidig död och under 1920-talet började läkarvetenskapen att undersöka vad fetma kunde bero på, vilket ledde till en utveckling av kunskapen om tyreoideahormoner och genetiska aspekter på fetma. Detta medförde att forskningen kring hur fetma kunde behandlas och de första farmakologiska behandlingarna såg dagens ljus. På den senare delen av 1900-talet och 2000-talet har nya diet- och motionsråd tagits fram. Det har även skett en utveckling av farmakologiska preparat och inom viktminskningskirurgin.trots alla framsteg så fortsätter problemen med övervikt och fetma att öka (1). Etiologin bakom fetma Fetma och övervikt kan bero på många olika saker, men den huvudsakliga orsaken är att intaget av energi är större än den mängd energi som förbrukas (15). I västvärlden har levnadsstandarden förändrats mycket under de senare decennierna. Vi äter mer näringsrik mat och vi har lättare tillgång till mat samtidigt som kroppsarbetet har minskat. Vi har idag oftare ett mer stillasittande arbete. I stora delar av världen har priserna på den processade maten minskat medan priserna på färska grönsaker och färsk frukt har ökat. Livsstilen är alltså det som påverkar prevalensen av övervikt i allra högsta grad, men även hur vi äter och när vi äter. Måltider som intas på oregelbundna tider eller sent på kvällar och nätter leder till en ökning av vikten (15). Stress är en faktor som påverkar kroppen och kan leda till övervikt, dels genom att stress kan ge oro, ångest och depressioner, som i sig kan ge en ökad aptit, men även genom att binjurarna påverkas av stress, som medför att binjurarna bildar mer kortisol, som bidrar till fettinlagringar och fetma (15). Forskning har visat att det finns en familjär aspekt på utvecklingen av fetma. Mer än 41 olika gener i det mänskliga genomet som är sammankopplade med vår 6

8 aptitstyrning och fetma har hittats. Flera hormoner är inblandade i vikt- och aptitregleringen. Exempelvis leptin frisätts från fettvävnad och är med och reglerar aptiten. Forskare har sett att vissa obesa patienter lider av en leptinresistens eller att de har defekt leptin på grund av mutationer i LEP-genen som kodar för leptin. Detta medför att patienten inte upplever någon mättnad (5). Det finns också aptitreglerande peptider som kan påverka mättnad och hunger. Ett exempel på detta är ghrelin, som signalerar när magsäcken är tom, och alltså initierar matintag. En annan peptid är kolecystokinin-pancreozymin (CCK) som frisätts när födan innehåller aminosyror och fettsyror där CCK också bidrar till en mättnadskänsla. GIP och GLP-1 frisätts från tunntarmen och båda minskar aptiten. Finns det en störning hos något av dessa hormoner eller peptider så upplever inte patienten mättnad på ett korrekt sätt vilket leder till en ökad konsumtion av föda (1). Det finns även en del läkemedel som kan bidra till viktökning, bland annat kortisol, läkemedel mot epilepsi, läkemedel mot diabetes samt många typer av psykofarmaka (14). Effekter av fetma Fetma påverkar kroppen på en rad negativa sätt, dels genom att det ökar risken för andra sjukdomar såsom högt blodtryck, blodfettsrubbningar, åderförfettning, gallsten, astma, sömnapné, graviditetskomplikationer, diverse olika typer av cancer som drabbar livmoder, tjocktarm, äggstockar, bröst, prostata, matstrupe, lever men också diabetes mellitus typ 2, kardiovaskulära sjukdomar samt belastningsskador på lederna (15). Fetma leder ofta till något som kallas metabola syndromet, vilket innebär att patienten lider av flera olika symptom som tillsammans ger en ökad risk för att patienten skall drabbas av hjärtkärlsjukdomar (3). De olika symptomen på metabola syndromet är bukfetma, insulinresistens, förhöjt blodtryck, förhöjda nivåer av triglycerider och kolesterolnivåer samt en lägre nivå av HDL (2). Hälsokonsekvenserna av övervikt brukar delas in i två kategorier, dels de som beror på en ökad fettmassa, som ledproblem, sömnapné och sociala problem, men dels också de som beror på den ökande mängden fettceller, såsom diabetes, cancer och kardiovaskulära sjukdomar. Den ökade risken för gallblåsesjukdomar är vanligare hos kvinnor än hos män och just övervikten ökar risken för gallsten för alla åldrar och kön. Det finns även många psykologiska aspekter vid övervikt. Många obesa patienter känner sig dåligt bemötta i samhället, i andras ögon betraktas de som svaga. Ofta bemöts överviktiga av negativa attityder hos vårdgivare, vilket gör att många undviker att söka vård (1). 7

9 En viktminskning på 5-10 % av den initiala kroppsvikten reducerar kraftigt förekomsten av olika riskfaktorer såsom högt blodtryck och förhöjda kolesterolnivåer (1). Samhällsperspektivet på fetma Övervikt och fetma är ett växande problem i Sverige och resten av världen (11). WHO har beräknat att mer än 1,4 miljarder vuxna över 20 år är drabbade av fetma och övervikt. Under 2011 beräknades 40 miljoner barn under fem år vara överviktiga. Globalt avlider cirka 2,8 miljoner vuxna människor på grund av överviktsrelaterade sjukdomar (6). I Sverige är 14 % av befolkningen klassade som feta, det vill säga de har ett BMI på mer än 30 kg/m 2 (12). Fetma klassas numera som ett folkhälsoproblem, vilket innebär att mer än 1 % av befolkningen är drabbad av den aktuella sjukdomen. Beräkningar har visat att övervikten i Sverige kostar cirka 3 miljarder varje år och i denna summa ingår det den sjukhusvård som krävs. Detta är 2 % av den totala vårdkostnaden i Sverige. Till denna kostnad tillkommer det indirekta kostnader som beror på sjukfrånvaro och förtidspensioner (13, 15). Förutom de direkta kostnaderna, vilket innebär de kostnaderna för att behandla själva övervikten, tillkommer den indirekta kostnaden såsom sociala och personliga förluster som patienten upplever. För att beräkna och förutse den finansiella aspekten av en sjukdom, för ett samhälle, brukar man tala om cost of illness,där både de direkta kostnaderna och de indirekta kostnaderna inkluderas. Ett lands kostnader för att behandla övervikt och överviktsrelaterade sjukdomar är cirka 2-7% av de totala hälso- och sjukvårdskostnaderna. Tabell 1. Tabellen visar de olika ländernas kostnader för att behandla övervikt, samt hur stor procent den kostnaden utgör av de totala nationella hälso- och sjukvårdkostnaderna (1). Land År BMI Beräknade direkta kostnader Australien milj. AUD Frankrike milj.franc Nederländerna milj. NLG USA USD milj. Nationella hälsooch sjukvårdskostnader 2 % 2 % 4 % 6,8 % 8

10 Exempel på länders olika kostnader för behandling av övervikt kan ses i tabell 1. Det finns få studier som undersöker hur mycket ett samhälle tjänar på att behandla övervikt men prevalensen av en rad sjukdomar minskar med minskande BMI, vilket gör att behandlingskostnaderna sjunker (1). Diagnostik Fetma diagnosticeras genom mätning av midjemått, beräkning av BMI samt beräkning av kvoten mellan midjemått och höftmått (15). Midjemåttet visar hur mycket fett som finns inne i buken, och ett mått på över 94 cm för män och över 80 cm för kvinnor ökar risken för sjukdom. Har patienten över 102 cm för män eller över 88 cm för kvinnor, så innebär det en betydande risk för hjärtkärlsjukdom. Midja/höftkvoten säger att om midjemåttet är större än höftmåttet så är det en stor risk att patienten drabbas av hjärtkärlsjukdom. Kvoten beräknas genom att midjans smalaste del mäts, samt den bredaste delen på höften. Midjemåttet divideras sedan med höftmåttet. Siffran som erhålls bör vara lägre än 1 för män och lägre än 0,85 för kvinnor (14). I tabell 3 visas det vid vilka midjemått fetmarelaterade komplikationer kan uppkomma. BMI står för body mass index och är ett mått på förhållandet mellan längden och vikten. BMI beräknas genom att vikten mäts i kilo. Längden multipliceras med längden i meter. Vikten divideras sedan med den erhållna summan. En nackdel med BMI-måttet är att det inte tar hänsyn till hur stor del av kroppsmassan som är fett och hur stor del som är muskler (14). I tabell 2 visas det vid vilka BMI hälsoproproblemkan uppkomma. Tabell 2. Klassifikation av fetma enligt WHO (1). Klassifikation BMI (kg/m2) Hälsorisker Undervikt < 18,5 Låga (men andra hälsoproblem uppstår) Normalområde 18,5-24,9 Normalrisk Övervikt 25-29,9 Lätt ökade Fetma klass I 30,0-34,9 Måttligt ökade Fetma klass II 35,0-39,9 Höga Fetma klass III 40 Mycket höga Tabell 3. Visar risken för fetmarelaterade komplikationer, vid olika midjemått (14). Ökad Påtagligt ökad Män 94 cm 102 cm Kvinnor 80 cm 88 cm 9

11 Behandling Det viktigaste rådet en överviktig patient får är att försöka äta nyttigt, regelbundet och varierat samt att försöka inkludera en ökad mängd motion i det dagliga livet. Det måste vara en balans mellan intagen energi och den energi som förbrukas varje dag (2). Det är viktigt att göra patienten medveten om hur många kalorier varje mål innehåller, för att på så sätt få patienten att kanske välja bort vissa delar av sin kost (4). Det är också viktigt att måltiderna planeras och fördelas över dagen, som riktlinje bör man äta tre större mål samt två mellanmål. Vanligtvis ges en utbildning och ett stöd i viktminskningsprocessen, en livsstilsförändring uppmuntras. Patienten bör föra en matdagbok och se till att minska antalet frestelser i vardagen (1). I Sverige är det vanliga att referera till tallriksmodellen som säger att 50 % av tallriken skall vara grönsaker, 25 % protein och 25 % kolhydrater. Det kan vara svårt för överviktiga att klara av en viktminskning på egen hand, varvid stödgrupper och samtal kan underlätta. Dessa finns att nå inom sjukvården samt de mer kommersiella till exempel Viktväktarna (14). En annan metod är att kirurgiskt begränsa hur mycket föda patienten kan inta. Detta är den metod som är mest effektiv och ger en långvarig god effekt. Två metoder används, gastric bypass som innebär att mindre föda får plats i magsäcken, vilket begränsar intaget av föda. Även Gastric Banding som innebär att ett band fästes kring den övre delen av magsäcken, vilket ger en minskad storlek. Det är små risker med denna typ av kirurgi, men de genomförs endast vid svår fetma med BMI över 35 kg/m 2 (14). Det finns flera problem med de konventionella viktminskningsmetoderna. Det vanligaste sättet att gå ner i vikt är att reducera kaloriintaget. En minskning på 500 kalorier per dag brukar rekommenderas och är ofta väl tolererat, men patienter kan ha svårt att hålla fast vid dieter av olika slag och återfall är vanliga (1). Läkemedelsbehandling kan vara effektivt tillsammans med en lågkaloridiet och en livsstilsförändring. De läkemedel som finns på marknaden botar ingen övervikt utan de kan bidra till en ökad viktminskning. Det är viktigt att läkemedlen har en demonstrerad effekt på viktminskning samt att de har biverkningar som patienten kan tolerera. De får inte heller vara beroendeframkallande, de skall ha en känd verkningsmekanism och vara tillgängliga till en rimlig kostnad(1, 2). Det har tagits fram flera olika typer av läkemedel, där en del endast är godkända i USA och inte i Europa: - Phentermine har en anorexigen effekt, men effekten är relativt kortvarig. Det har liknande farmakodynamik som amfetamin. Läkemedlet verkar på hypotalamus och leder till en frisättning av noradrenalin, som minskar 10

12 hungerkänslan. Läkemedlet leder också till en ökad frisättning av adrenalin som bidrar till att fettreserver bryts ner. Phentermine visade sig ge insomnia, oro och irritabilitet vilket medförde att det drogs tillbaka från marknaden. - Sibutramin ger en viktminskning och en förbättring av lipidnivåerna. Det påverkar och hämmar återupptaget av serotonin och noradrenalin, vilket ger en ökad mättnadskänsla.läkemedlet har dock dragits tillbaka från marknaden på grund av att nyttan inte övervägda riskerna med läkemedlet. Sibutramin medförde en ökning av blodtrycket och risk för takykardi vilket inte är önskvärt hos patienter med ett redan förhöjt blodtryck (1). Orlistat Figur 1. Strukturformel av Orlistat(19). Orlistat, även benämnt Tetrahydrolipstatin, är det verksamma ämnet i Xenical och Alli, som kan köpas på de svenska apoteken. Xenical och Alli produceras av Roche. Alli innehåller 60 mg orlistat och säljs receptfritt och Xenical innehåller 120 mg orlistat och ingår i högkostnadsskyddet (18). I figur1 visas strukturformeln för orlistat. Orlistat rekommenderas till patienter med ett BMI över 30 kg/m 2 tillsammans med riskfaktorer såsom högt blodtryck eller förhöjda kolesterolnivåer (18). Patienten bör övervakas av läkare under behandlingen och behandlingen bör avbrytas om patienten inte går ner minst 5 % av sin initiala vikt under de första 12 veckorna av behandlingen. Kontraindikationer av läkemedlet är överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne i läkemedlet. Patienten bör inte heller starta behandlingen om den har kroniska malabsorptionssyndrom, kolestas eller om patienter ammar (18). Patienten rekommenderas att inta en kalorireducerad diet under den samtidiga behandlingen med orlistat. Patienten kan se en effekt av behandlingen genom att avföringen blir mer fettrik och effekten skall ses redan efter timmar (18). För att hålla biverkningsnivån så låg som möjligt bör patienten 11

13 inta en diet med väldigt lågt fettinnehåll. Orlistat har en hel del interaktioner med diverse läkemedel: - Ciklosporin tillsammans med orlistat kan ge en minskad plasmanivå av ciklosporin, vilket kan leda till en minskad immunosuppressiv effekt. - Waran - Fettlösliga vitaminer, nivåerna kan minska, då upptaget av dessa minskar. - Amiodaron, en minskning i plasmanivåerna kan ses, patienterna rekommenderas en förstärkt övervakning och EKG monitorering. Orlistat är associerat med många biverkningar vilka främst drabbar de gastrointestinala organen. Mycket vanliga biverkningar är huvudvärk, buksmärtor, oljiga flytningar från ändtarmen, gaser med tarmtömning, trängningar, fettrik avföring, gasbildning, diarré och ökad defekation. Hos ett fåtal patienter har det observerats förhöjda levertransaminaser, pankreatit och hepatit (18). Orlistat är en långverkande hämmare av gastrointestinallipaser. Orlistat har sin verkan i magsäcken och i tunntarmen genom att det bildar kovalenta bindningar med gastro- och pankreaslipaser. Enzymet blir på så sätt inaktiverat och kan inte hydrolysera fettet från födan, vilket medför att fria fettsyror och monoglycerider inte kan absorberas av tarmepitelet (18). Studier har visat att absorbtionen av orlistat är liten och efter cirka åtta timmar efter administrering kunde det inte uppmätas några mätbara plasmakoncentrationer av intakt orlistat. Halveringstiden för orlistat är en till två timmar. Den del av läkemedlet som inte absorberas utsöndras via feces. Tiden till fullständig utsöndring är mellan tre till fem dagar (18). Studier har undersökt allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenitet och inte funnit några risker för människor (18). Syfte Syftet med denna litteraturstudie var att med hjälp av randomiserade kliniska prövningar,undersöka effekten av orlistat på viktminskning samt utvärdera orlistats effekter på överviktsrelaterade riskfaktorer såsom högt blodtryck, förhöjda kolesterolnivåer samt förhöja blodglukosnivåer. 12

14 MATERIAL OCH METODER Detta examensarbete är en litteraturstudie som byggde på vetenskapliga artiklar som hittades med hjälp av PubMed. Sökningarna genomfördes den 8 februari De sökord som användes var orlistat, Xenical, obesity, och obesity treatment. Sökningarna begränsades genom att endast randomiserade kliniska prövningar gjorda på vuxna människor togs fram. Studierna skulle också vara skrivna på engelska. Sökning på orlistat gav 1409 träffar, men efter begränsningar hittades 77 artiklar, sökning på Xenical gav 1416 träffar, efter begränsning hittades 77 artiklar. Sökning på obesity treatment gav träffar, efter begränsning hittades artiklar, en ytterligare begränsning till obesity treatment orlistat gav 66 artiklar. Fem artiklar som ansågs relevanta för frågeställningen valdes ut. De artiklar som valdes bort var sådana som innehåll för små studiepopulationer, vilket innebar att antalet patienter var under 100 patienter, vilket var för få för att signifikanta resultat skulle kunna tas fram. Studier valdes även bort om studieläkemedlen inte var relevanta för den Svenska marknaden, alltså om de innefattade läkemedel som inte är godkända för behandling i Sverige eller läkemedel som dragits tillbaka från marknaden. Artiklar valdes också bort om studietiden var kortare än ett år. 13

15 RESULTAT Studie 1 Weight control and risk factor reduction in obese subjects treated for 2 years with Orlistat ( Davidson M.H. et al. 1999) Syfte Syftet med studien var att undersöka om orlistat är mer effektivt vid behandling av övervikt, jämfört med placebo, samt om orlistat kunde minska risken för kardiovaskulära och metabola riskfaktorer. Studiedesign Studien var två år lång, randomiserad, dubbelblindad och placebokontrollerad. Den genomfördes på 18 olika studiecenter runt om i USA. Patienterna i studien var över 18 år och hade ett BMI mellan kg/m 2. Exklusionskriterier var ett nyligen avslutat tobaksberoende eller förändrat tobaksberoende de senaste sex månaderna. Patienter blev även exkluderade om de hade en överdriven alkoholkonsumtion eller en tidigare beroendehistoria. De skulle inte heller lida av någon typ av hjärtkärlsjukdom, renal eller hepatisk sjukdom, gastrointestinala sjukdomar eller någon typ av endokrin sjukdom. Patienterna skulle inte heller behandlas med något läkemedel mot diabetes mellitus typ två, eller något annat läkemedel som påverkar aptiten eller lipidnivåerna. Patienterna inledde studien med en fyra veckor lång singelblindad, placebokontrollerad inledningsperiod, då de erhöll en kontrollerad lågkaloridiet. Efter inledningsperioden randomiserades de patienter som hade en följsamhet på 75 % eller mer, till den fortsatta två år långa studien. 25 % av patienterna erhöll placebo och 75 % erhöll 120 mg orlistat under de första 52 veckorna. Det aktuella studieläkemedlet administrerades 3 gånger/dag, tillsammans med måltiderna. Följsamheten utvärderades genom att de returnerade tabletterna räknades vid klinikbesöken. Var konsumtionen mer än 70 % av de givna tabletterna fick patienterna fortsätta till den andra fasen av studien. Patienterna randomiserades då till tre grupper där medicineringen bestod av 120 mg orlistat, 60 mg orlistat eller placebo. Patienterna fortsatte i ytterligare 52 veckor, de erhöll då en diet som skulle förhindra att patienterna gick upp i vikt igen, den skulle inte ge en ytterligare viktminskning. Under studiens gång erhöll patienterna rådgivning angående diet och beteendeförändringar. 14

16 Under den första genomgången då patienterna träffade specialister mättes kroppsvikten, EKG, midjeomfång, höftomfång, thyreoideafunktion och hematologi. Fasteserumlipidnivåer kontrollerades också, onormala nivåer klassades som LDL-C högre än 3,36 mmol/l. Fasteseruminsulin mättes och nivåer på mer än 90 pmol/l räknades som onormala. Midjeomfånget mättes stående som ett mått på fördelningen av fettvävnad och kardiovaskulär risk. Studiens primära mål var att undersöka om orlistat kan leda till en viktminskning hos obesa patienter jämfört med placebo och om orlistat kan ge en bibehållen viktminskning. Studien skulle också utvärdera om Orlistat kan bidra till en minskning av risken för kardiovaskulära och metabola problem. Det sekundära målet med studien var att undersöka om orlistat sänker blodtryck och lipidnivåer. Resultat Resultatet mättes i kroppsvikt och förändringar i blodtryck och serumlipider, glukos och insulinnivåer patienter påbörjade studien. 892 patienter fullföljde den fyra veckor långa inledningsfasen, 668 patienter erhöll orlistat och 224 patienter erhöll placebo. I Intention to treat populationen ingick 880 patienter. Den beräknades på data från patienter som fick minst en dos av orlistat eller placebo och som deltog i minst en viktmätning före och efter randomiseringen. 591 patienter fullföljde det första studieåret, varav 133 patienter var placebopatienter och 458 patienter var orlistatpatienter. 150 patienter som erhöll orlistat valde att inte fortsätta till år två. Sammanlagt fullföljde 403 patienter det andra studieåret. Viktminskning Under den inledande fasen då båda grupperna behandlades med en lågkaloridiet, var viktminskningen cirka 2,3 kilo i båda grupperna. Efter randomiseringen fortsatte båda grupperna att minska i vikt, men de patienter som erhöll orlistat hade en snabbare och större viktminskning är de patienter som erhöll placebo. I slutet på det första studieåret var viktminskningen bland patienterna som fick orlistat cirka 8,8 ± 0,4 kilo jämfört med cirka 5,8 ± 0,7 kilo bland patienterna som fick placebo, p 0, % av de orlistatbehandlade patienterna gick ner mer än 5 % av sin initiala kroppsvikt jämfört med 44 % av de placebobehandlade patienterna, p 0, % av patienterna som erhöll 120 mg orlistat under två år behöll en viktminskning på mer än 10 % av den initiala kroppsvikten jämfört med 18 % av de som erhöll placebo under två år, p 0,001. Överviktsorsakade riskfaktorer 15

17 Det uppmättes en liten sänkning av det systoliska blodtrycket under tiden från randomisering till v.52, hos de patienter som behandlades med Orlistat jämfört med de som behandlades med placebo. Blodtrycket sjönk från 119,4 ± 0,5 mmhg till 118,6 ± 0,6 mmhg jämfört med 118,6 ± 0,9 mmhg till 119,6 ± 1,3 mmhg hos placebopatienterna, p 0,02. Det diastoliska blodtrycket minskade också en aning bland de Orlistatbehandlade patienterna jämfört med de placebobehandlade. 77 ± 0,4 mmhg till 76 ± 0,4 mmhg jämfört med 76 ± 0,6 mmhg till 77 ± 0,9 mmhg, p 0,009. Efter två års behandling var också midjeomfånget mindre hos patienter behandlade med orlistat än hos de patienter som behandlades med placebo. -4,5 ± 0,8 cm jämfört med -2,4 ± 1,0 cm, p 0,05. Lipid-glukos- och insulinnivåer Under den inledande fasen uppmättes det minskningar i LDL-kolesterol och totalkolesterolnivåerna, minskningen var ungefär 8 % hos båda behandlingsgrupperna. De totala kolesterolnivåerna fortsatte att minska under studiens gång bland de patienter som erhöll Orlistat men ökade hos de patienter som behandlades med placebo, detta trots att de fortsatte gå ner i vikt. De förbättringar som kunde ses i kolesterolnivåerna berodde troligen på den större viktminskningen bland de som behandlades med orlistat. Biverkningar Incidensen av biverkningar var större hos de orlistatbehandlade patienterna jämfört med de som behandlades med placebo. De vanligaste biverkningarna var gastrointestinala besvär. Minst ett besvär rapporterades hos 79 % av de orlistatbehandlade jämfört med 59 % bland de placebobehandlade. Biverkningarna uppkom oftast i början av studien och problemen minskade med studiens gång. Biverkningarna var ofta milda och snabbt övergående. De biverkningar som rapporterades var gasbildning tillsammans med tarmtömning (40 %) oljig eller fettrik avföring (32 %), fekala trängningar (29 %), fekal inkontinens (11 %) och ökad defekation (11 %) Studie 2 Effect of orlistat in overweight and obese patients with type 2 diabetes treated with Methformin (Miles J.M. et al. 2002) Syfte 16

18 Syftet med studien var att utvärdera orlistats effektivitet vid viktminskning, tillsammans med en lågkaloridiet hos överviktiga patienter som behandlades med metformin för diabetes typ två. Metformin är ett vanligt läkemedel som ökar insulinkänsligheten och som används vid diabetes typ två (14). Studiedesign De primära effektvariablerna var förändringar i kroppsvikt och förändringar i HbA1c-nivåerna, vilket visar hur blodsockernivån har förändrats de senaste tre månaderna. Orlistats effekter på fasteserumglukos värdet och påverkan på diabetesmedicineringen undersöktes. Sekundära effektvariabler var förändring i serumlipider, blodtryck och midjemått. Studien var dubbelblindad, randomiserad och placebokontrollerad och genomfördes på 34 center runt om i USA samt på sex center i Kanada. Totalt 516 patienter randomiserades till den dubbelblinda behandlingen, 269 patienter fick placebo och 255 patienter fick orlistat. Totalt fullfäljde 311 patienter ett års behandling. Denna studie inkluderade patienter som var mellan 40 och 65 år och som var diagnosticerade med diabetes typ två. Patienterna hade ett BMI på mellan kg/m 2. De skulle ha haft en stabil vikt de senaste tre månaderna och ett HbA1c på mellan 7,5 och 12 %. De skulle ha medicinerats med metformin i minst sex veckor, med en dos på mellan mg/dag. Terapi med sulfonylurea i kombination med metformin godkändes om dosen av sulfonylurea varit stabil i minst två veckor innan studien påbörjades. Patienter exkluderades från studien om de medicinerades med insulin eller om de hade någon typ av renala, hepatiska, endokrina sjukdomar, dåligt kontrollerat blodtryck eller aktiva gastrointestinala sjukdomar. Patienter exkluderades också om de hade genomgått tidigare viktminskningskirurgi, haft någon typ av missbruk, bulimi eller medicinerades med någon annan typ av viktminskningspreparat. Studien inleddes med en två veckor lång inledande fas, följt av en 52 veckor lång behandlingsfas. Patienterna randomiserades till behandling med 120 mg orlistat eller placebo, tre gånger/dag i samband med måltiderna. Patienterna följde en diet baserad på American Diabetes associations rekommendationer, där 30 % av kalorierna kom från fett, 50 % från kolhydrater och 20 % från protein. Under studiens gång erhöll patienterna rådgivning och uppmuntrades till att öka sin fysika aktivitet. Metformin är ett vanligt läkemedel som ökar insulinkänsligheten och som används vid diabetes typ två (14). 17

19 Resultat Kroppsvikt Patienter som behandlades med orlistat fick en större viktminskning är patienter som behandlades med placebo. (4,7 ± 0,3 kg jämfört med 1,8 ± 0,3 kg) Skillnaden i viktminskning kunde observeras redan under de första fyra veckorna, och de orlistatbehandlade patienterna gick ner snabbare i vikt än de placebobehandlade. (- 0,48 kg/vecka jämfört med -0,33 kg/vecka, p 0,05), vilket kan ses i figur % av patienterna som erhöll orlistat gick ner mer än 5 % av den initiala kroppsvikten, jämfört med 16 % av de placebobehandlade patienterna (p 0,05). Figur 2. Förändringarna i kroppsvikt i procent (A) och förändringarna i plasmaglukos (B) efter ett års behandling med orlistat tillsammans med en diet jämfört med placebo tillsammans med diet (23). Lipidkoncentrationer och blodtryck Behandling med orlistat gav en större förbättring i totalkolesterolnivåerna, jämfört med placebo. Under det första året uppmättes det en sänkning av det systoliska blodtrycket i båda grupperna. Bland de patienter som behandlades med placebo sjönk blodtrycket från 132,1 ± 0,9 mmhg till 131,8 ± 0,9 mmhg, bland patienterna som behandlades med Orlistat sjönk blodtrycket från 132,7 ± 0,9 mmhg till 130,6 ± 0,9 mmhg, p Tolerabilitet 44 % av de patienter som behandlades med placebo respektive 35 % av de patienter som behandlades med orlistat avbröt studien i förtid (p 0,05). De vanligaste orsakerna till att patienter avslutade studien var att de inte upplevde en tillräckligt bra effekt av medicineringen, att de inte dök upp på de efterföljande besöken eller på grund av biverkningar. Biverkningsfrekvensen var likvärdig i båda grupperna, men incidensen av gastrointestinella besvär var större bland de patienter som behandlades med orlistat. Totalt 83 % av patienterna som erhöll Orlistat upplevde minst en episod med gastrointestinalt besvär jämfört med 62 % av de som erhöll placebo. Vanliga biverkningar var oljiga eller fettrika avföringar. 18

20 Studie 3 XENical in the prevention of diabetes in obese subjects ( Torgerson J.S. et al. 2004) Syfte Den prospektiva Xendos-studien genomfördes för att utvärdera långtidseffekten av orlistat i kombination med livsstilsförändringar för att reducera progressionen till diabetes typ två hos överviktiga, ickediabetiker. Sekundära mål med studien var att bestämma effekten av orlistatbehandling på viktrelaterade riskfaktorer. Studiedesign Studien var en dubbelblindad, randomiserad, placebokontrollerad, prospektiv studie som genomfördes mellan 1997 och 2002 på 22 svenska kliniker. De patienter som inkluderades var mellan 30 och 60 år och hade ett BMI på över 30 kg/m 2. De patienter som exkluderades i studien hade diabetes eller pågående kardiovaskulär eller gastrointestinal sjukdom. Patienterna randomiserades till en behandling med orlistat eller placebo och en lågkaloridiet. Patienterna medicinerades med 120 mg orlistat eller placebo tre gånger dagligen. Följsamheten i behandlingen bestämdes genom att antalet returnerade tabletter räknades. Det primära effektmåttet var tiden till att patienten utvecklade diabetes typ två samt förändringen av kroppsvikten efter fyra års behandling. Intention to treat populationen innehöll alla de randomiserade patienter som fått minst en dos av studieläkemedlet samt som hade minst ett uppföljande klinikbesök. Det primära effektmåttet var tiden till att patienten utvecklade diabetes typ två samt förändringen av kroppsvikten efter fyra års behandling. Från augusti 1997 till december under samma år randomiserades 3305 patienter till behandling med orlistat tillsammans med en livsstilsförändring eller till placebo tillsammans med samma livsstilförändring. Studien avslutades i februari Intention to treat populationen var då 1640 patienter bland de som behandlades med Orlistat och 1637 patienter bland de som behandlades med placebo. Fler patienter som behandlades med Orlistat fullföljde studien jämfört med placebo, 850 av 1650 patienter jämfört med 564 av1655 patienter. Den vanligaste orsaken till att patienter avslutade behandlingen i förtid, var att de inte upplevde en tillräcklig effekt av behandlingen. Resultat Viktminskning 19

21 Viktminskningen efter ett års behandling var större bland de patienter som behandlades med orlistat jämfört med de som behandlades med placebo, 10,6 kilo jämfört med 6,2 kilo, p 0,001, vilket kan ses i figur 3. Fler patienter behandlade med orlistat gick ner mer än 5 % av sin initiala vikt under det första behandlingsåret,73 % jämfört med 45 % av de placebobehandlade. En viktminskning på mer än 10 % sågs hos 41 % av de orlistatbehandlade patienterna jämfört med 21 % hos de placebobehandlade patienterna. Figur 3. Viktminskningen under fyra års behandling med orlistat tillsammans med en livsstilsförändring, jämfört med placebo tillsammans med en livsstilsförändring (24). Kardiovaskulära riskfaktorer Behandlingen med orlistat resulterade i tidiga förbättringar av kardiovaskulära riskfaktorer som t ex blodtryck, midjemått och lipidkoncentrationer ingick. Kolesterolnivåerna sjönk med -1,3 % vid behandling med placebo jämfört med -8,8 % vid behandling med orlistat, p 0,01. LDL-nivåerna sjönk med -1,6 % vid placebobehandling jämfört med -11,4 % vid orlistatbehandling, p 0,01. Biverkningar Orlistat var väl tolererat under hela studien. Incidensen för biverkningar var lika i båda behandlingsgrupperna med skillnad på de gastrointestinala biverkningar som uppkom med orlistat. Problemen var oftast milda och snabbt övergående och uppkom i början av studien. Under det första året hade 91 % av de patienter som behandlades med orlistat, jämfört med 65 % av de patienter som behandlades med placebo, upplevt gastrointestinala besvär, under det fjärde året var incidensen istället 36 % för de orlistatbehandlade jämfört med 23 % för de placebobehandlade. Studie 4 20

22 Randomised placebo-controlled trial of Orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients ( Sjöström L. et al. 1998) Syfte Syftet med studien var att undersöka om orlistat ger en bestående viktminskning. Studien undersökte också orlistats effekter på kardiovaskulära riskfaktorer. Studiedesign Detta var en två år lång studie som genomfördes på flera olika europeiska center. Studien var dubbelblindad, randomiserad och placebokontrollerad. 743 patienter ingick i studien, både män och kvinnor i åldrarna 18 år och äldre med ett BMI på kg/m 2. Patienter exkluderades om de hade någon allvarlig sjukdom, varav högt blodtryck och läkemedelsbehandlad diabetes ingick. Patienter exkluderades också om de gått ner mer än fyra kg de senaste tre månaderna före studiens start, om de genomgått viktminskningskirurgi, om de hade en historia av bulimi, missbruk av laxermedel eller alkohol eller om de använde någon typ av läkemedel som påverkar kroppsvikten. Studien inleddes med en fas som pågick under fyra veckor och var singleblindad. Under denna fas erhöll patienterna placebo tre gånger dagligen tillsammans med en kontrollerad diet. De patienter som hade en följsamhet på mer än 75 %, vilket kontrollerades med hjälp tabletträkning av antalet returnerade tabletter, randomiserades till en 52 veckor, dubbelblindad behandling med antingen 120 mg orlistat eller placebo. Båda läkemedlen administrerades tre gånger per dag, tillsammans med måltider. Under både inledningsfasen och själva studien ordinerades patienterna en lågkaloridiet. Under slutet av det första behandlingsåret fick de patienter som hade en följsamhet på mer än 75 %, välja om de ville fortsätta med samma behandling, 120 mg orlistat eller placebo, eller om de ville byta till den motsatta behandlingen under ytterligare 52 veckor, vilket medförde att behandlingens verkan kunde studeras. Under början av det andra studieåret ordinerades patienterna en diet som skulle ge en bibehållen viktminskning, inte en ytterligare viktminskning. Kroppsvikten mättes före randomiseringen och med jämna mellanrum under studiens gång. Fasteserumkoncentrationerna av glukos, insulin, kolesterol, LDL, -HDL och triglycerider mättes före studiens början och följdes under studiens gång. Blodtryck och hjärtrytm kontrollerades vid varje besök. Koncentrationen av fettlösliga vitaminer kontrollerades, vitamintillskott tillsattes vid behov. 21

23 Effektiviteten i behandlingarna beräknades utifrån intention to treat, vilket bestod av alla patienter som fått minst en dos av det aktuella studieläkemedlet samt att de varit på minst ett klinikbesök. 688 patienter fullföljde den fyra veckor långa inledningsfasen av studien och de randomiserades därefter till en dubbelblind behandling med 120 mg Orlistat eller placebo tre gånger dagligen. Totalt 544 patienter fullföljde det första året av studien. 435 patienter avslutade hela den tvååriga studien. Resultat Orlistat Placebo Mer än 20 % av den 9 % 2 % initiala vikten % av den initiala 29 % 15 % vikten 5-10 % av den initiala 31 % 29 % vikten Oförändrad vikt 7 % 18 % Tabell 4 Tabell 4 visar hur många procent av patienterna i respektive behandlingsgrupp som gått ner olika mycket av sin initiala vikt. Efter två års behandling med orlistat hade 57 % av patienterna behållit sin viktminskning, jämfört med 37 % av de placebobehandlade (p 0,001). Viktreduktionen under inledningsfasen ledde till en minskning i kolesterolnivåerna, LDL-C och HDL-C nivåerna samt blodtryck och fasteserumglukos. Bland de patienter som behandlades med placebo ökade kolesterolnivåerna och LDLkolesterolet gradvis till de ursprungliga nivåerna. Förändringarna i nivåerna av HDL- C och triglycerider var likvärdiga i båda behandlingsgrupperna. Orlistat gav en större minskning i fasteglukos och insulinvärdena samt ett sänkt diastoliskt och systoliskt blodtryck, jämfört med placebo. Biverkningar Det sågs fler biverkningar under det första behandlingsåret hos de patienter som behandlades med orlistat jämfört med de som behandlades med placebo, 94 % jämfört med 82 %. De vanligaste biverkningarna var gastrointestinala besvär, vilka uppkom tidigt under studien och var oftast av en kortvarig karaktär. Fler avhopp sågs bland de patienter som behandlades med Orlistat än bland de som behandlades med placebo, 83 patienter jämfört med 61 patienter, vilket berodde på att de drabbades av svårare biverkningar. 22

24 Studie 5 The effect of Orlistat on body weight and coronary heart disease risk profile in obese patients: The Swedish multimorbidity study ( Lindgärde F. et al. 2000) Syfte Syftet med studien var att utvärdera orlistats effekt på viktnedgång och hjärtkärlsjukdomar hos överviktiga patienter som har en eller flera riskfaktorer för hjärtkärlsjukdomar, såsom diabetes mellitus typ två eller högt blodtryck. Studiedesign Studien var 54 veckor lång, dubbelblind, randomiserad och placebokontrollerad. Den genomfördes på 33 primärvårdsmottagningar i Sverige till skillnad från många andra studier vilka genomförs på specialistmottagningar. Denna studie inkluderade 382 män och ickegravida kvinnor i åldrarna år med ett BMI på mellan kg/m 2. För att bli inkluderad skulle patienten även ha någon av följande riskfaktorer, fasteserumglukos högre än 6,7 mmol/l, typ två-diabetes som behandlades med sulfonylurea eller metformin, men inte insulin, totalt serumkolesterol högre än 6,5 mmol/l, LDL-C högre än 4,2 mmol/l, diastoliskt blodtryck högre än 90 mmhg vid minst två tillfällen eller ett högt blodtryck som behandlas med läkemedel. Patienterna skulle inte ha haft en hjärtinfarkt inom de senaste tre månaderna, ingen typ av viktminskningskirurgi, inga andra aktiva gastrointestinala sjukdomar, inga sjukdomar som drabbar pankreas, inga alkoholproblem eller läkemedelsbehandling som påverkar aptiten eller vikten. Efter ett initialt besök, började de inkluderade patienterna en två veckor lång inledningsfas varvid de medicinerades med placebo tillsammans med en lågkaloridiet. Efter inledningsfasen randomiserades deltagarna till 120 mg orlistat eller placebo tre gånger dagligen. Patienterna uppmuntrades till att fortsätta lågkaloridieten genom hela studien. Följsamheten i behandlingen undersöktes genom att antalet returnerade tabletter räknades vid varje besök. Tog patienten mindre än 60 % av tabletterna fick de inte fortsätta studien. 382 patienter påbörjade studien, 376 av dem fullföljde den inledande fasen och randomiserades till den dubbelblindade behandlingen med orlistat, 190 patienter, eller placebo, 186 patienter. Resultat 23

25 De patienter som behandlades med orlistat hade en större viktminskning än de som behandlades med placebo och efter 54 veckor hade de bibehållit sin viktminskning i större utsträckning än de patienter som behandlats med placebo. (5,9 ± 5,5 % jämfört med 4,6 ± 5,4 %, p 0,05), vilket kan ses i figur 4. Figur 4. Viktförändringen under en två veckor lång inledningsperiod samt den 52 veckor långa behandlingsperioden, med orlistat jämfört med placebo (26). En viktreduktion på mer än 10 % av den initiala kroppsvikten, uppnåddes i större grad bland de patienter som behandlades med orlistat jämfört med de som behandlades med placebo. Efter 54 veckor hade även midjeomfånget och höftomfånget minskat i båda behandlingsgrupperna. (-4,8 cm med orlistat jämfört med -4,1 cm med placebo, p 0,0001). Efter behandlingens gång sågs en förbättring i Orlistatpatienternas värden på serumkolesterol, LDL-kolesterol, fasteglukos och HbA1c jämfört med placebopatienternas värden. Förbättringarna var tydligast bland de patienter som hade reducerat sin vikt med mer än 5 % eller mer än 10 % av den initiala kroppsvikten. Fasteglukosen reducerades med 1,6 mmol/l bland orlistatpatienterna jämfört med 0,3 mmol/l bland dem som behandlades med placebo. Dessa förbättringar resulterade i att en större grupp orlistatpatienter kunde avsluta eller minska dosen av deras antidiabetika. Det systoliska och det diastoliska blodtrycket sjönk i båda behandlingsgrupperna. Biverkningar Totalt 80 % av de orlistatsbehandlade patienterna och 39 % av de placebobehandlade patienterna upplevde någon typ av gastrointestinal biverkning. De flesta 24

26 biverkningarna var milda och snabbt övergående. Fem patienter av orlistatpatienterna och en av placebopatienterna drog sig ur studien på grund av gastrointestinala besvär. 25

27 DISKUSSION Övervikt och fetma är ett globalt problem som ofta kan åtgärdas med livsstilsförändringar, dock kan det vara svårt för patienter med ett BMI på mer än 30 kg/m 2 att bibehålla en viktnedgång. Syftet med denna studie var att undersöka om läkemedlet orlistat kan bidra med en ökad viktnedgång hos obesa patienter, men även att undersöka om orlistat kan minska prevalensen för överviktsrelaterade sjukdomar. Den genomgående trenden i de fem studier som utgör resultatdelen i denna litteraturstudie är att orlistat, tillsammans med en lågkaloridiet, ger en ökad viktminskning jämfört med placebo tillsammans med samma lågkaloridiet. I alla studierna visar det sig att orlistat även reducerar de studerade överviktsrelaterade riskfaktorerna, dock kan inte författarna säga om detta beror på orlistat eller om det beror på viktminskningen i sig. För att skapa en bättre överblick, kommer varje studie att diskuteras var för sig. Studie 1 Inhibition av fettabsorptionen kombinerat med en diet, baserad på intag av färre kalorier, resulterar i en viktnedgång. Patienterna som behandlades med orlistat minskade i vikt under det första behandlingsåret och behöll viktminskningen under det andra behandlingsåret. De patienter som behandlades med orlistat gick ner ca 10 % av sin initiala kroppsvikt. Patienterna som behandlades med placebo gick upp det mesta av den förlorade vikten under det andra behandlingsåret. De orlistatbehandlade patienterna fick lägre nivåer av fasteserumglukos, vilket ansågs hänga samman med viktminskningen som erhölls och inte med själva medicineringen. Biverkningarna som rapporterades i studien var fler bland de som behandlades med orlistat, de uppkom främst på grund av att patienten hade svårigheter att hålla en diet innehållande lite fett. I studier som denna är det många patienter som avslutar studien i förtid, speciellt bland de patienter som behandlas med placebo, då de upplever mindre effekt av behandlingen. Många avslutar också sin behandling på grund av de gastrointestinella besvär som de upplever vid orlistatbehandling. Viktnedgången var cirka 40 % större bland de patienter som behandlades med orlistat än bland de som behandlades med placebo. Studie ett indikerar att orlistat kan vara en användbar metod tillsammans med en diet för att behandla fetma och överviktsrelaterade problem. Studie 2 26

28 Studien var den första randomiserade prövningen som värderade effektiviteten hos orlistat tillsammans med en kontrollerad diet hos överviktiga, metforminbehandlade patienter. Resultaten indikerar att, jämfört med placebo tillsammans med en kontrollerad diet, ökar orlistat viktminskningen samt förbättrar den glykemiska kontrollen. En minskning i fasteserumglukos och HbA1c kunde uppmätas, vilket bidrog till att fler patienter kunde minska dosen av sin farmakologiska diabetesbehandling. orlistat hade även goda effekter på riskfaktorer för kardiovaskulära sjukdomar, jämfört med placebo, genom att orlistat sänkte kolesterol och LDL-nivåerna. Detta resultat ansågs främst bero på viktminskningen och orlistats inhiberande effekt på fettabsorptionen. Författarna till studien var oroliga över att en kombination av orlistat och metformin skulle ge mycket gastrointestinala biverkningar då båda läkemedlen ger gastrointestinala biverkningar var för sig. Men trots att biverkningarna var fler hos de patienter som behandlades med orlistat så var avhoppen från studien fler hos de patienter som behandlades med placebo. Detta tros bero på att de patienterna inte uppnådde de resultat de förväntat sig. Viktminskningen i denna studie var associerad med förbättringar i den glykemiska kontrollen och förbättringar i kardiovaskulära risker. Studie 3 Här studerades överviktiga patienter med en onormal glukostolerans samt patienter med en normal glukostolerans under fyra år. Studien visade att orlistat plus en livsstilsförändring minskade risken för utvecklande till diabetes typ två samt att det gav en större viktminskning jämfört med placebo. Biverkningarna som sågs i denna studie var av samma karaktär som studerats i tidigare kortare studier. Ett problem med studier som denna är den stora mängd patienter som avslutar studien i förtid. I denna studie avslutade 52 % av de som behandlades med orlistat studien i förtid, jämfört med 34 % av dem som behandlades med placebo. Detta innebär att resultaten i studien inte speglar det verkliga resultatet då så stor andel av patienterna som påbörjar studien inte avslutar den. Resultaten ser mer positiva ut än vad de är i verkligheten. Slutsatsen var att orlistat tillsammans med en livsstilsförändring reducerade incidensen av diabetes typ två hos överviktiga patienter. Orlistat ökade också viktminskningen samt förebyggde kardiovaskulära risker. Orlistat visade sig vara väl tolererat under de fyra år som studien pågick. 27