Skada och läkning i den växande hjärnan. Klas Blomgren, MD, PhD

Transkript

1 Skada och läkning i den växande hjärnan Klas Blomgren, MD, PhD

2 Survival (%) Chemotherapy Irradiation Surgery Gustafsson G. Swedish Childhood Cancer Registry

3 3

4 > 80 % långtidsöverlevare 1 av 600 unga vuxna är överlevare efter barncancer Kognitiva svårigheter

5

6 Johan 11 år Medulloblastom Kirurgi, strålning och cytostatika Färdigbehandlad vid 12 års ålder Avstannad tillväxt, GH års ålder (7,5 cm kortare än beräknat) Hypothyreoidism 14 år Thyreoidea-cancer 24 år Assistent i skolan, klarade gymnasiet med medel/låga betyg trots mycket pluggande Klarade inte högskolestudier, trots assistent

7 Johan 11 år Gick kvällskurser i programmering, men fick sluta efter en termin Problem med minne, processhastighet och förmågan att hantera komplex information Bor hos sina föräldrar (27 år) Anställd på ett varuhuslager Klarade att ta körkort, men har varit med om två mindre olyckor. Långsam reaktionstid. Har slutat köra. Han är alltmer olik sina jämnåriga Mild depression, vill inte ha behandling

8 Riskfaktorer: Ålder Dos

9 Strålning av försöksdjur

10 Strålning slår ut neurogenesen Age: 17 days 8 weeks 1 year Boström et al., JCBFM, 2013

11 Hos människor också? Ann Neurol 2007;62:

12 Översikt Hjärnans utveckling Plasticitet och stamceller Fysisk aktivitet Berikad miljö Litium

13 10 11 ( ) nervceller synapses per nervcell ( ) synapser i hjärnan

14 The young brain work in progress Nerve cells are formed: Week 8-20 of gestation ( nerve cells per minute!) Glial cells (astrocytes) are formed : Week Formation of axons and dendrites: Week 25-2 years of age Formation of white matter (myelin): Week years of age From: Cowan, W. M., The development of the brain, Sci. Am. (1979) 241:113. Location and timing are both crucial to the outcome of a specific injury

15 The young brain work in progress White matter volume Gray matter volume Weeks post-conception Years of age BIRTH Neurogenesis Synaptic pruning Gliogenesis Synaptogenesis Myelination

16 Översikt Hjärnans utveckling Plasticitet och stamceller Fysisk aktivitet Berikad miljö Litium

17 Plasticitet Nervceller Synapser Dendriter Gliaceller Blodkärl Stamceller

18 Stamceller och neurogenes

19 Nature Medicine, 1998, 4: Viktigt för minnet!

20

21 1 400 nervceller bildas i hippocampus varje dag Hela livet Cell, 2013, 153: , June 6

22 Översikt Hjärnans utveckling Plasticitet och stamceller Fysisk aktivitet Berikad miljö Litium

23 Fysisk aktivitet + berikad miljö

24 Fysisk aktivitet + berikad miljö Kempermann, 1996, Nature; Kempermann, 1997, J Neurosci

25 Fysisk aktivitet Frivillig fysisk aktivitet efter strålning IR BrdU Open Field Test Rest 4 weeks Running

26 Fysisk aktivitet Naylor 2008 PNAS

27 Fysisk aktivitet Naylor 2008 PNAS

28 Bunkefloprojektet Idrott 2 dagar per vecka eller 5 dagar per vecka - i 9 år Motoriska avvikelser: 47% jämfört med 7% Elever med god motorik hade bättre betyg Antagna till gymnasiet: 81% jämfört med 97% 28

29 Kondition n = Åberg 2009 PNAS

30 Muskelstyrka Åberg 2009 PNAS

31 Tvillingar Åberg 2009 PNAS

32 Kondition och framtida inkomst Åberg et al. Opublicerade data

33 Frivillig fysisk aktivitet hos barn som behandlats med strålning för en hjärntumör Nintendo Wii Randomisering Testade före och efter 10 veckors träning

34 Neuro Oncology Practice, 2016

35 12 veckors träning (3 x 90 min/vecka) Ökad mängd vit substans Ökad hipocampusvolym Minskad reaktionstid

36 Fysisk prestationsförmåga vid 18 år - - Hjärnrelaterad sjukdom senare i livet? 18 år 3-42 års uppföljning 60 år Mönstringsregistret Diagnosregistret (sjukhus) Multigenerationsregistret (identifiering av bröder) Antal vårdtillfällen hos neurolog och/eller psykiater LISA-registret (föräldrarnas utbildningsnivå)

37 Depression Åberg 2012 Br J Psychiat

38 Depression Low fitness 79 % ökad risk för suicid Low fitness + low cognitive performance 550 % ökad risk för suicid Åberg 2013 Psychol Med

39 Mild demens High Medium Low Nyberg et al., 2014, Brain

40 Alla former av demens High Medium Low Nyberg et al., 2014, Brain

41 Kondition och demens Nyberg et al., 2014, Brain

42 J Gerontol, 2006, 11:

43 Erickson, 2011, PNAS, 108:

44

45 Våra kroppar och hjärnor är byggda (genetiskt programmerade) för att vi ska vara fysiskt aktiva. Människan har varit jägare/samlare i år och förflyttat sig minst km dagligen. Det är bara under de senaste åren som vi har varit mera bofasta.

46 Fysisk aktivitet har dokumenterad / evidensbaserad effekt som behandling och/eller som förebyggande åtgärd vid minst 28 olika sjukdomstillstånd

47 REKOMMENDATIONER FÖR VUXNA (>18 år) Fysisk aktivitet minst 150 minuter/vecka (minst måttlig intensitet) eller minst 75 minuter/vecka (hög intensitet) Fysisk aktivitet i form av pass på minst 10 min utspridda över flera dagar Fysisk aktivitet ska vara av aerob karaktär, dvs ge pulsökning (ex joggning, löpning, rask promenad, längdskidåkning, cykling) Fysisk aktivitet med muskelstärkande övningar bör ske minst 2 ggr/vecka. Högre intensitet och längre tider än ovan ger ytterligare hälsovinster

48 Rekommendationer för barn ÅLDER FYSISK AKTIVITET WHO WHO (2010) 5-17 år Ackumulerat minst 60 minuter varje dag (måttlig till hård intensitet) Norden (Sveriges officiella rekommendationer sedan 16 oktober 2013) Nordiska ministerrådet (2012) Barn och ungdomar Minst 60 minuter fysisk aktivitet varje dag Ackumulerat (måttlig till hård intensitet) Aktiviteter av hård intensitet minst 3 gånger per vecka Australien USA Australian Government. Department of Health (2012) Center for Disease Control (2009) 1-5 år Ackumulerat minst 180 minuter varje dag (spritt; stå, röra sig, rörelselekar) Ej specificerad ålder Minst 120 minuter varje dag (utspritt) Storbritannien Department of Health (2011) Barn som är under 5 år men som kan gå Kanada Canadian Society for Exercise Physiology (2012) Minst 180 minuter varje dag (utspritt; alla intensiteter) 1-4 år Ackumulerat minst 180 minuter varje dag (spritt; alla intensiteter)

49

50 Detaljerade råd om lämplig fysisk aktivitet som behandling vid olika sjukdomstillstånd finns på: Fysisk aktivitet kan förskrivas på recept

51 Översikt Hjärnans utveckling Plasticitet och stamceller Fysisk aktivitet Berikad miljö Litium

52 Kattenstroth, 2010, Front Aging Neurosci

53 Duberg, 2013, JAMA Pediatr, 167: månaders dansprogram ökade självkänslan hos de unga kvinnorna.

54 Draganski et al., 2004, Nature

55 Draganski et al., 2006, J Neurosci

56 Taxichaufförer i London har större hippocampi Maguire, 2000, PNAS

57 Nature Neuroscience, 2005, 8:1148-9

58 Översikt Hjärnans utveckling Plasticitet och stamceller Fysisk aktivitet Berikad miljö Litium

59 Litium Upptäcktes 1817 av Johan August Arfwedson, som arbetade med Jöns Jakob Berzelius

60 Litium Används vid behandling av bipolär sjukdom seda årtionden Även för barn (från 6 år) Skyddar hjärnan?

61 Time-of-Flight Secondary Ion Mass Spectrometry (SIMS) Inductively Coupled Plasma - Atomic Emission spectroscopy (ICP-AES)

62 Ökad proliferation Räddar från cell cycle arrest Räddar bara celler med måttliga DNA-slador

63 Minskad apoptos (celldöd) Ökad neurogenes Förbättrad inlärning

64 Ökad neurogenes och minne Bevarad hypofysfunktion Skyddar INTE tumörceller! Inga biverkningar, njurar eller tillväxt

65 Litium skyddade neurogenesen efter strålning Zhuo et al.,

66 Litium skyddade mot inlärningssvårigheter Zhuo et al.,

67 Litium skyddade mot sen hypothalamus-hypofyssvikt efter strålning Zhuo et al.,

68 Litium påverkade varken tillväxt eller njurfunktion Zhuo et al., 2017

69 Litium skyddade INTE tumörceller snarare tvärtom 7 olika medulloblastom- och PNET-cellinjer 69 Zhuo et al., 2017

70 Kan man behandla EFTER strålning? Ja! Ctrl Li Ctrl Li

71 Pågående kliniska prövningar med litium ( Bipolar sjukdom Stroke ALS Ryggmärgsskador AML Osteosarkom Glioblastom Endokrin-tumörer Thyreoidea-cancer Graft-versus-host disease 71

72 Litium som radiosensitizer utan biverkningar! 72

73 Planerad studie 6-18 år Litium med start 2 veckor före strålbehandling (0,6 1,0 mm) Under strålbehandling + en månad Neuropsykologisk testning före, samt 1, 2 och 5 år efter strålbehandling MR (volumetri, DTI, återfall) Farmakokinetik Tolerabilitet

74 Centra Stockholm, Göteborg, Uppsala, Linköping, Lund, Umeå, Köpenhamn, Villejuif (Paris), Toronto och kanske fler 74

75 Sammanfattning Plasticitet, stamceller och neurogenes är viktiga för läkning i hjärnan Fysisk aktivitet Berikad miljö Litium

76 Tack!