Typ 1 diabetes - Nya insikter. SGLT2i vid T1DM

Transkript

1 Typ 1 diabetes - Nya insikter SGLT2i vid T1DM

2 Potential i SGLT2i Vid T2DM HbA1c CV death Body weight HF hospitalisations Blood pressure New or worsening nephropathy s Kan SGLT2i användas som adjuvans, dvs som tilläggsbehandling vid T1DM?

3 SGLT2i och T1DM DEPICT w dapagliflozin multicentre double blind phase 3 RCT. The Lancet 2017 sept 17 Effects of sotagliflozin added to insulin in T1DM N Engl J Med 2017 Dec 14 Sotagliflozin in combination with optimized insulin therapy in adults with T1DM. N American intandem1 Study. Diab Care 2018 June 24 ADA

4 SGLT2i och T1DM DEPICT-2. Efficacy and Safety of dapagliflozin with inadequately controlled T1DM 24 w RCT Diab Care 2018 July 9 HbA1c and hypoglycemia reductions at 24 and 52 w with sotagliptin in combination with insulin in adults T1DM. European intandem Study. Diab Care 2018 June 24 Empagliflozin as adjunctive to insulin therapy in T1DM. The EASE Trials. Diab care 2018 Oct 4. EASD

5 SGLT2i och T1DM DEPICT w dapagliflozin multicentre double blind phase 3 RCT. The Lancet 2017 sept 17 Effects of sotagliflozin added to insulin in T1DM N Engl J Med 2017 Dec 14 Sotagliflozin in combination with optimized insulin therapy in adults with T1DM. N American intandem1 Study. Diab Care 2018 June 24 ADA DEPICT-2. Efficacy and Safety of dapagliflozin with inadequately controlled T1DM 24 w RCT Diab Care 2018 July 9 HbA1c and hypoglycemia reductions at 24 and 52 w with sotagliptin in combination with insulin in adults T1DM. European intandem Study. Diab Care 2018 June 24 Empagliflozin as adjunctive to insulin therapy in T1DM. The EASE Trials. Diab care 2018 Oct 4. EASD

6 Typ 1 diabetesbehandling 1921 insulin hund, 1923 kommersiell produkt 1949 standardiserade sprutor 1980 intensiv insulinbehandling 1993 DCCT 1981 egenglukosmätare 1982 humant insulin 40 år insulinpump, 20 år CGM Vad finns bortom horisonten?

7 Typ 1 diabetesbehandling 1921 insulin hund, 1923 kommersiell produkt 1949 standardiserade sprutor 1980 intensiv insulinbehandling 1993 DCCT 1981 egenglukosmätare 1982 humant insulin 40 år insulinpump, 20 år CGM Vad finns bortom horisonten? 2019 SGLTi vid T1DM?

8 Typ 1 diabetes Utmaningar Endast en liten del av patienter når målet HbA1c 52 (48) mmol/mol Risk för hypoglykemi ökar med duration/ålder Viktökning Kardiovaskulära risken är betydande 30% utvecklar njurproblem Finns något mer och bättre som tillägg till insulin?

9 unskapens frukt VETENSKAPLIGA STUDIER

10 EASE fas 3 program Två randomiserade, dubbel-blind, placebo-kontrollerade studier i fas 3 (EASE-2 and EASE- 3) 310 enheter i 28 länder Objetivt Att utvärdera säkerhet och effektivitet av empagliflozin 10, 25 mg dos och en lägre dos 2.5 mg som tillägg till intensivt insulin-behandlade typ 1 diabetes-patienter Utvärdera förekomst av diabetisk ketoacidosis och allvarlig hypoglykemi 10

11 EASE-2 and EASE-3 EASE-2 26 weeks (primary endpoint) 1 week 6 weeks 2 weeks 52 weeks 3 weeks Placebo Screening T1D therapy intensification Placebo run-in R Empagliflozin 10 mg Follow-up Empagliflozin 25 mg CGM CGM CGM EASE-3 26 weeks 3 weeks Placebo Screening T1D therapy intensification Placebo run-in R Empagliflozin 2.5 mg Empagliflozin 10 mg Follow-up Empagliflozin 25 mg CGM* CGM* CGM*

12 6-week intensification 2-week run-in Mean (SE) HbA1c (%) EASE-3 HbA1c reduktion över tid 8.9 Placebo Empagliflozin 2.5 mg Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg HbA1c reduced with all three doses versus placebo * (95% CI:-0.42, -0.15) p< * (95% CI:-0.42, -0.15) p< * -0.45* (95% CI:-0.66, CI:-0.58, -0.39) -0.32) p< * (95% CI:-0.66, -0.39) p< n with data at visit Placebo Empagliflozin 2.5 mg Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg Screening Week *

13 Adjusted mean (SE) change from baseline in weight (kg) 1.0 EASE-3 Kroppsvikt över tiden Placebo Empagliflozin 2.5 mg Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg * (95% CI:-2.3, -1.2) p< * (95% CI:-2.3, -3.0* -1.2) (95% p< * CI:-3.6, -3.0* -2.5) (95% CI:-4.0, -2.9) p< CI:-3.6, -2.5) p< All three doses significantly reduced body weight * (95% CI:-4.0, -2.9) p< n analysed Placebo Empa 2.5 mg Empa 10 mg Empa 25 mg Week

14 Glucose (mg/dl) CGM Glukosavläsningar 288 st per dag Time in range = gold-standard för CGM-mätningar för attvärdera glykemisk kontroll och glukos-variabilitet Time in Range TiR 4-10 mmol/l Median Time in Range 180 mg/dl 70 mg/dl 10 mmol/l 4 mmmol/l 00:00 02:00 04:00 06:00 08:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 24-hour

15 EASE-2 CGM resultat Baseline Week 26 Week 52 47% 46% 44% Placebo 6% 7% 6% 47% 47% 50% Empagliflozin 10 mg 6% 48% 46% 7% 58% 35% 5% 57% 38% Empagliflozin increased time in target glucose range by ~3 hrs/day Empagliflozin 25 mg 6% 47% 47% 6% 35% 59% 6% 37% 57% Glucose 70 mg/dl Glucose > mg/dl Glucose >180 mg/dl Under 4 mmol/l 4-10 mmol/l Över 10 mmol/l.

16 EASE-3 Analysav CGM resultat Baseline Week 26 Placebo 5% 43% 52% 5% 45% 50% Empagliflozin 2.5 mg 6% 49% 45% 6% 55% 39% Empagliflozin 2.5 mg Increased time in target glucose range by ~1 hr/day Empagliflozin 10 mg 6% 43% 6% 55% 51% 39% Empagliflozin 25 mg 7% 48,0 48% 6% 56% 45% 38% Glucose 70 mg/dl Glucose > mg/dl Glucose >180 mg/dl Under 4 mmol/l 4-10 mmol/l över 10 mmol/l

17 Adjusted mean (SE) change from baseline in total daily insulin dose (U/kg) EASE-2 Total daglig insulin-dos reduktion 0.02 Half the reduction in basal dose and half in bolus dose Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg * (-13%) (95% CI:-0.11, ) p< * (-13%) (95% CI:-0.11, ) p< Early reduction in total daily insulin dose is sustained n analysed Placebo Empa 10 mg Empa 25 mg Week

18 Adjusted mean (SE) change from baseline in total daily insulin dose (U/kg) EASE-3 Total daglig insulin-dose reduktion 0.02 Half the reduction in basal dose and half in bolus dose Placebo Empagliflozin 2.5 mg Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg * (-6%) (95% CI:-0.07, -0.03) p< * (-6%) (95% -0.09* CI:-0.07, -0.03) -0.07* (-13%) (-10%) p< (95% (95% CI:-0.09, CI:-0.11, -0.05) - p< ) p< * (-13%) (95% CI:-0.11, ) p< Reduction in total daily insulin dose with all doses n analysed Placebo Empa 2.5 mg Empa 10 mg Empa 25 mg Week

19 SAMMANFATTNING Effekt av empagliflozin Empagliflozin 10 and 25 mg HbA1c > -5 mmol/mol Body weight -3.4 kg Insulin dose -13% Systoliskt blodtryck -3.9 mm Hg Glukos Tme in Range +3 tim/dag Liknande effekter för empagliflozin 2.5 mg HbA1c: -2,8 mmol/mol. HbA1c 63 mmol/mol vid baseline -3,5 mmol/mol) Kroppsvikt -1.8 kg Insulin dos -6.4% Systoliskt blodtryck -2.1 mm Hg Glukos Time in Range +1 tim/tim

20 DKA EASE studien Definition 1. Säker ketoacidos: Acidos och ketos Acidosis ph 7.30 or bicarbonate 18 1 Ketosis BHB >1.5 mmol/l or urine ketones 2. Potentiell ketoacidos: Acidos or ketos med kliniska manifestationer Ketosis: Höga ketoner utan acidos och utan kliniska manifestationer Clinical Manifestations suggestive of DKA

21 Keton-mätning Under placebo run-in och första 4 veckornas behandling Daglig keton-mätning för att få baslinje-nivå och upptäcka tidiga förändringar Efteråt och tills studien avslutades 2-3 blodketon-mätningar per vecka, också I händelse av kliniska manifestationer oberoende av blodsocker-nivå Under hela studien Patienter rekommenderas att söka vård Om blodketoner >1.5 mmol/l

22 Säker DKA Pooled* placebo (n=484) Pooled* empagliflo zin 10 mg (n=491) Pooled* empagliflo zin 25 mg (n=489) EASE-3 placebo (n=241) EASE-3 empagliflo zin 2.5 mg (n=241) Patients with certain DKA, n (%) 6 (1.2) 21 (4.3) 16 (3.3) 3 (1.2) 2 (0.8) Certain DKA events, n Incidence rate per 100 patient-years Events by severity, n Severe Moderate Mild Outcome of event Fatal

23 Karakteristika med ökad risk för DKA Pooled* Placebo Pooled* Empagliflozin 10 mg Pooled* Empagliflozin 25 mg Patients with certain or potential DKA, n/n (%) Sex Male 7/226 (3.1) 6/234 (2.6) 6/237 (2.5) Female 4/258 (1.6) 27/257 (10.5) 22/252 (8.7) Insulin therapy MDI 4/305 (1.3) 10/309 (3.2) 10/308 (3.2) CSII 7/179 (3.9) 23/182 (12.6) 18/181 (9.9) 23

24

25 Varför ökad risk för DKA av SGLTi T1DM? Ökad ketos Minskad insulindos basalt Ökad glukagon produktion SGLT2i glukosurin ger shift av oxidativ energimetabolism från glukos till fett Ökad lipolys i fettväv Ökad ketogenes i levern pga lägre insulin/glukagon kvot och ökad mängd FFA till levern Ökad mängd B-ketoner

26 Ökad risk vid T1DM för DKA SGLT2i Ospecifika symtom av normoglykemisk ketoacidos; trött, illam, kräkn, anorexi, bukobehag, törst, andfådd Kvinnor 2x Insulinpump 2x Låg kolhydratkost eller LCHF Alkoholkonsumtion Nyligen haft DKA Viktigt känna till åtgärder vid influensa och magsjuka Uppmärksamhet på blodketon-monitoring, måste ta B- ketoner oberoende av P-Glukosvärden

27 0,1 E/kg var-varannan timme 30 gram kolhydrater 300 ml vatten

28 Sverige ankomstlandet Information att ha i sin plånbok Visa läkare, ambulans,på akutmottaging

29 Sammanfattning DKA Ökad risk för DKA med empagliflozin 10 och 25 mg - i enlighet med andra SGLT2i T1D program DKA-risk korrelerar med samtidig sjukdom eller otillräcklig insulin tillförsel (ex pump-problem); risk förefaller vara större hos kvinnliga patienter och vid beh m insulinpump Risken för DKA med empagliflozin 2.5 mg var låg och i nivå med placebo Lägre SGLT2i dos kan minska risken för DKA hos patienter med T1D 29

30 Hypoglykemi

31 Patient-rapporterade hypoglykemiska events

32 Patient-reporterad hypoglykemi Blod-glukos <3 mmol/l Empagliflozi n N Event s, n N Placebo Event s, n Event Rate Ratio (95% CI) Event Rate Ratio (95% CI) p- value All patient-reported (symptomatic and asymptomatic) hypos with BG <54 mg/dl Empagliflozin 2.5 mg (0.67, 1.04) Empagliflozin 10 mg (0.70, 0.94) Empagliflozin 25 mg (0.70, 0.93) Patient-reported symptomatic hypos with BG <54 mg/dl Empagliflozin 2.5 mg (0.67, 1.08) Empagliflozin 10 mg (0.65, 0.90) Empagliflozin 25 mg (0.67, 0.92) ,25 0, Favours empagliflozin Favours placebo

33

34 Patient-reporterad nattlig Blod-glukos <3 mmol/l hypoglykemi Empagliflozi n N Event s, n N Placebo Event s, n Event Rate Ratio (95% CI) Event Rate Ratio (95% CI) p- value All nocturnal patient-reported (symptomatic and asymptomatic) hypos with BG <54 mg/dl Empagliflozin 2.5 mg (0.48, 0.86) Empagliflozin 10 mg (0.54, 0.78) < Empagliflozin 25 mg (0.60, 0.87) Nocturnal patient-reported symptomatic hypos with BG <54 mg/dl Empagliflozin 2.5 mg (0.48, 0.91) Empagliflozin 10 mg (0.52, 0.78) < Empagliflozin 25 mg (0.59, 0.88) 0,25 0, Favours empagliflozin Favours placebo *

35 Aarif från Afghanistan

36 DEPICT-1 and DEPICT-2 24-week short-term studies followed by 28- week extension periods

37 DEPICT Study Design 24 countries in total Both studies: Belgium, Canada, Germany, Sweden, UK and US Patients with HbA1c 7.5 to 10.5% randomized 1:1:1 DEPICT-1 only: Australia, Austria, Denmark, Finland, France, Hungary, Israel, Italy, Mexico, Romania, Spain DEPICT-2 only: Argentina, Chile, Japan, Netherlands, Poland, Russian Federation, Switzerland Dapagliflozin 5 mg + insulin Eligible patients with HbA1c % Screeni ng period Leadin period R Dapagliflozin 10 mg + insulin Placebo + insulin Screening period ( 28 Days) Lead-in period (8 weeks) 24-week double-blind short-term treatment period Diet and Exercise 28-week participant and siteblinded long-term treatment period W 4 W W 2 1 W 1 W 2 W 4 Week 8 Day 1 Week Week Week Visits at Weeks 4, 2, 10, and 22 could be 24 End of longterm Dandona P et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5: ; Mathieu C et al. conducted Presented at ADA as phone 2018: 213-OR; Total daily insulin dose recommended to be treatment reduced by up to 20% on Day 1, before attempting to titrate back to baseline levels taking into account visits self-monitored blood glucose, local guidance and individual circumstances; period CGM=continuous glucose monitoring; HbA1c=glycated hemoglobin W 8 W 10 W 12 W 18 W 22 W 32 W 40 W day posttreatment follow up

38 DEPICT-1 Mean Change in HbA1c Week 24 1 DAPA 5 mg + INS (N=259) Adjusted mean change from BL, % (SE): 0.45 (0.05 Difference vs. PBO + INS, % (95% CI): 0.42 ( 0.56, 0.28) p< DAPA 10 mg + INS (N=259) Adjusted mean change from BL, % (SE): 0.47 (0.05 Difference vs. PBO + INS, % (95% CI): 0.45 ( 0.58, 0.31) p< PBO + INS (N=260) Adjusted mean change from BL, % (SE): 0.03 (0.05 * Week 52 2 DAPA 5 mg + INS Difference vs. PBO + INS, % (95% CI): 0.33 ( 0.49, 0.17) DAPA 10 mg + INS Difference vs. PBO + INS, % (95% CI): 0.36 ( 0.53, 0.20) PBO + INS 1 Dandona P et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5: ; 2 Dandona P et al. Presented at ADA 2018

39 Patients with event sent for DKA adjudication, n (%) DAPA 5 mg + INS (N=277) Over 24 weeks 1 Over 52 weeks 2 DAPA 10 mg + INS (N=296) PBO + INS (N=260) DAPA 5 mg + INS (N=277) DAPA 10 mg + INS (N=296) PBO + INS (N=260) 16 (6) 19 (6) 6 (2) 24 (9) 28 (9) 9 (3) Events of definite DKA, n Patients with definite DKA, n (%) 4 (1) 5 (2) 3 (1) 11 (4) 10 (3) 5 (2) IR/100 patient-years Severity of events, n Mild Moderate Severe Number of events of euglycemic DKA, n NA NA NA Primary cause of definite events, n Insulin pump failure Missed insulin dose Not identified Other Mean TDD change in week prior to event, % NA NA NA Mean TDD change at Week 24/52, % NA NA NA 1 Dandona P et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5: ; 2 Dandona P et al. Presented at ADA 2018: 119-LB; DEPICT-1 DKA

40 Conclusion Dapagliflozin as adjunct to insulin therapy in T1D demonstrates significant improvements in glycemic control, sustained weight loss, and a reduction in insulin dose, without an increased risk of hypoglycemia at 24 weeks compared with placebo Treatment was generally well tolerated; however, a greater number of definite DKA events were observed with dapagliflozin plus insulin when compared with placebo plus insulin Mathieu C et al. Presented at ADA 2018: 213-OR;

41 In i kliniken SGLT2i erbjuder möjlighet att förbättra outcome, ger bättre HbA1c utan ökad risk för hypoglykemi och med samtidig viktreduktion Plus minska oro relaterad till hyperglykemi högt HbA1c såsom komplikationer och rädsla för hypoglykemi framförallt nattetid Plus förstärka välmåendet för patienter med T1DM, familjemedlemmar, vårdpersonal, skattebetalare och reglerande myndigheter

42 Vad behövs vid implentering? Tillgodose utbildning kring fördelar och risker av SGLT2i, speciellt relaterat till atypisk DKA Utbilda patient, anhöriga, vårdpersonal Utbilda patienter i sick day management, hur förebygga DKA vid influensa etc Undvika SGLT2i till personer med eating disorder, lågkolhydrat-kost, anamnes på upprepad DKA, alkolholproblem

43 Vad behövs vid implementering? (forts) Använda lägsta dos SGLT2i - balanserar effektivitet mot säkerhet. DKA risk minimering Erbjuder då möjlighet att förbättra HbA1c och TiR, minskar risken för hypoglykemi, underlättar viktnedgång, minskar oron vid T1DM egenvård, förbättrar postprandiellt glukos

44 ADA EASD SGLT2i är effektivt och acceptabelt ur riskbenefit profil Risk för DKA kan hanteras med adekvat utbildning och program för att minska risken för DKA Regulatoriska myndigheter bestämmer när introduktion

45 SGLT2i vid T1DM Ny potentiell möjlighet?