Antivirala medel. Registrering av antivirala preparat. Development of antiviral drugs - problems

Transkript

1 Registrerig av ativirala preparat år IFN Marbora Ritoavir Saquiavir IDU Zovirax AZT d4t Idiavir Ara-A PFA ddi 3TC Nelfiavir Amatadi ddc Famvir Nevirapie Cidofovir GCV Valtrex Zaamavir Ribaviri Ampreavir Lopiavir Oseltamivir Teofovir Efuvirtid Adefovir Ativirala medel Behadligsbara ifektioer: - Herpes (HSV,VZV,CMV), - HIV, - Ifluesa A/B, - RSV, - HBV, HCV, - Eterovirus Målet är att hämma virusförökige Syftet är att mildra symtome, förkorta sjukdomstide, bromsa eller förebygga sjukdomsutvecklige. Developmet of ativiral drugs - problems Toxicity Developmet of resistace Oly acute ad ot latet ifectios Combiatio therapy ofte eeded Maximal/high levels of viral load whe symptoms appear 1

2 Viral titers peak early after ifectio Viral titre ad symptom severity Viral titre Symptom severity Peak of viral replicatio Rapid oset of symptoms Time (days) 2

3 Herpes virus morfologi Humapatogea herpesvirus Herpes simplexvirus typ 1 (HSV-1) Herpes simplexvirus typ 2 (HSV-2) Varicella-Zoster virus (VZV) Cytomegalovirus (CMV) Epstei-Barr virus (EBV) Humat herpesvirus 6 (HHV-6) Humat herpesvirus 7 (HHV-7) Humat herpesvirus 8 (HHV-8) 3

4 Herpes ativiral drugs 1. Nucleoside aalogues (guaosie aalogues) -acyclovir, valacyclovir -peciclovir, famciclovir -gaciclovir, valgaciclovir 2. Pyrophosphate aalogues -Foscaret 3. Acyclic ucleoside-phosphoate aalogues -Cidofovir -Adefovir Nucleoside aalogues Gacilovir Acyclovir Deoxyguaosie Acyclovir mechaism of actio HSV coded Tk Host cell ezymes ACV ACV-MP ACV-TP datp dgtp dctp dttp HSV DNA-pol ACV 4

5 Foscaret - mechaism of actio pp PFA TTP CTP ATP GTP Herpes DNA-polymerase Ativiral therapy for herpes ifectios Guaosie aalogues Acyclovir Valaciclovir (prodrug) Peciclovir Famciclovir (prodrug) Gaciclovir Valgaciclovir (prodrug) Foscaret Cidofovir HSV-1, HSV-2, VZV HSV-1, HSV-2, VZV HSV-1, HSV-2, VZV HSV-1, HSV-2, VZV CMV CMV CMV CMV Ativiral drugs for HSV-ifectios Acyclovir (Zovirax, Geavir) - 200mgx5po suppressio - 400mgx2po Valacyclovir (Valtrex) - 500mgx2po Famciclovir (Famvir) - 250mgx2po (Vectavir) cream (Foscavir) ACV resist. if i.v 5

6 Kliiska effekter av acyclovirbehadlig vid HSV-ifektio Primärifektio - halverig av tid till utläkig (11 5,5 dagar) Rekurret ifektio - ca 2 dagar förkortad tid till utläkig (7 5 dagar) Suppressiosterapi - estaka recidiv uder behadlig (12 < 1 rec./år) HSV-1 ecefalit - Säkt mort. (80 21%) Ativiral drugs for VZV-ifectios Acyclovir (Zovirax, Geavir) - 800mgx5po Valacyklovir (Valtrex) Famciclovir (Famvir) -1000mgx3po -250mgx3po Ativiral drugs for CMV-ifectio Gaciklovir Valgaciclovir Foscaret Cidofovir Fomivirse IV PO PO IV IV itravitreal 6

7 Resistes herpesvirus ukleosidaaloger Ige/mkt låg frekves resistesutvecklig hos immuokompeteta (0,1 0,6%) Rel. hög frekves resisteta ifektioer hos immudefekta: Cacer, AIDS, hjärt-, lug-traspl. BMT(4,3-29%) Resistet virus är tymidikiasegativt och rel. avirulet - sprids sämre Resistes är iget permaet tillståd Resisteta ifektioer ka behadlas med Foscavir eller Cidofovir CMV-resistes mot ativirala preparat Korttidsbehadlig (14 21dagar) ige/mkt låg frekves Lågtidsbehadlig (3-12 må) med GCV vid CMV retiit: ca 5-30% utvecklade resistet CMV Lågtidsbehadlig (3-9 måader) CDV/PFA vid CMV retiit: ca 30% utvecklade resistes Sammafattig HSV, VZV, CMV : Faktorer av betydelse för resistesutvecklig Grad av immuosuppressio Behadligstid Biotillgäglighet vid po admiistrerig hög viral load uder pågåede terapi 7

8 HIV som koppar av frå cellyta på e CD4+ T-cell Adults ad childre estimated to be livig with HIV, 2007 North America 1.3 millio [ millio] Caribbea [ ] Lati America 1.6 millio [ millio] Wester & Easter Europe Cetral Europe& Cetral Asia millio [ millio] [ millio] East Asia Middle East & North [ ] Africa [ ] Sub-Sahara Africa 22.5 millio [ millio] South & South-East Asia 4.0 millio [ millio] Oceaia [ ] Total: 33.2 ( ) millio 8

9 Progressio of HIV ifectio 1000 Viral load (HIV RNA) CD4+ cells 500 Behadligsstart <250 CD4+/mm 3 Early stage Itermediate stage Advaced stage HIV droger CCR5 hämmare, y Itegrashä mmare, y Moge virio 6 klasser av HIV-läkemedel Etry ihibitors I. Fusio (FI) II. Co-receptor Itegrerig III. Itegras I. Efuvirtid (T20) Zidovudi (AZT) Nucleoside aalogues No-ucleoside IV. (NRTI) aalogues V. (NNRTI) Lamuvidi (3TC) Nevirapi (NVP) Efavirez (EFV) Protease ihibitors VI. (PI) Daruavir (DRV) Tipraavir (TPR) Idiavir (IDV) II. Maraviroc (CCR5) Didaosi (ddi) Etraviri (ETV) Saquiavir(SQV) Stavudi (d4t) Nelfiavir (NFV) III. Raltegravir Teofovir (TDF) Fosampreavir (FPV) Abacavir (ABC) Lopiavir (LPV) Emtricitabie (FTC) Atazaavir (ATV) 9

10 HIV reverst traskriptas -NRTI, NNRTI preparat Verkigsmekaism proteashämmare RNA-virus brukar reglera proteisytese geom att koda för ett jätteprotei som bryts ed till midre fuktioella proteieheter. Detta sker med ytterst specifika virala proteaser. Dessa proteaser har blivit mål för ytterst verksamma ativirusmedel, proteashämmare. Verkigsmekaism -itegrashämmare Raltegravir 10

11 2,6d per ge. Adel patieter med detekterbart HIV (>400 kop/ml) uder HAART behadlig (PI el NNRTI + 2NRTI) Rebouded % Moths after virolgical suppressio EuroSIDA, Mocroft et al. AIDS,2003 Icides ARV resisteta HIV-ifektioer (=7363) i Kaada Lima et al 11

12 SPREAD (trasmitted resistace) - Swede Year Resistace Total % % % % % % % J Albert, SMI to be published Faktorer av betydelse för resistesutvecklig Behadligsföljsamhet Virusdyamik/virusivåer grad av suppressio med admiistrerade preparat Kombiatio av preparat Farmakokietiska förhållade Atal mutatioer som ger upphov till resistes Kvalitativa egeskaper hos virus i sambad med primärifektio överförd resistes Resistesmarkörer/tester Viral load - HIV RNA q CD4 celler θ p24 atige ν Geotypisk resistes - PCR + Sekveserig av RT, proteasgee resp itegreasgee 12

13 Vilka effekter uppås med terapi-viral load (HIV-RNA) Mooterapi ca ggr, sabb resistesutvecklig spec. vid 3TC, Icke-ukleosidaaloger Dubbelterapi ca ggr, lågsammare resistesutvecklig Trippelterapi (tex 2 NRTI + 1 NNRTI/alt. 1 PI) 3-5 log, mkt lågsam resistesutvecklig Structure of iflueza A virus Orthomyxovirus Neuramiidase (9 subtypes) Viral RNA (segmeted geome) Haemagglutii (15 subtypes) 13

14 Replicatio cycle of iflueza virus Attachmet Release Assembly & Buddig Ucoatig Iflueza euramiidase Surface of iflueza virus highly variable, but: Active site of iflueza euramiidase is always highly coserved Essetial for viral replicatio A ideal target for ativiral itervetio Iflueza drugs Oseltamivir Tamiflu (A+B) - per oral Zaamivir Releza (A+B) - ihalatio 14

15 Neuroamiidase ihibitors Iflueza A, B Releza Tamiflu Media time to aleviate (days) of symptoms (Releza) Study Placebo Zaamivir 10 mgx2 Diff. days P-value NAIB 3001 = = NAIA 3002 = = NAIB =151 = <0.001 Combied =558 = <0.001 Impact o health outcome measures Oseltamivir (Tamiflu) Placebo (=129) Oseltamivir 75mg bid Differece P value (=124) Days to ormal activity <0.02 Days to ormal health <0.001 Treaor et al., JAMA

16 Iflueza Resistace to ativiral drugs Neuroamiidase treated adult patiets slow developmet - cliical studies approx. 1% (limited iformatio). Childre 20-30% Behadlig av kroisk hepatit B, ativirala preparat och resistes Ca ett 100-tal patieter uder behadlig i Sverige Utdrage iflammatio leverfibros cirros/ca Lamuvidi (3TC) 4-5log reduktio HBV-DNA, >50% resisteta if. e 3- års behadlig Adefovir 3-4 log reduktio HBV-DNA, <5% resisteta ifektioer e 3-års behadlig Etecavir >5log reduktio HBV-DNA, frekves resisteta if. = låg Telbivudi >5log reduktio HBV-DNA, frekves resisteta if. = låg ALAT och HBV-DNA 3-4 ggr/år (>1 log) PCR/sekveserig (serum el plasmaprov) av HBV RT/pol aa , > HBV-DNA kopior krävs (utförs v Huddige och Sahlgreska) Ativiral drugs for hepatitis C Iterfero alpha Peg-iterfero Ribaviri 16

17 Iterfero (U/mL) Stadard iterfero give tiw First week of Dosig Mo Tues Wed Thurs Fri Sat Su Time (hours) over oe week Covalet attachmet of brached 40 kda PEG to IFN α- 2a produces a compoud that has sustaied absorptio, reduced clearace ad a loger half-life tha umodified IFN. PEG-IFN 180 mcg subcutaeously give oce weekly (multiple dosig) 25 Mo Tues Wed Thurs Fri Sat Su PEG-IFN (g/ml) Time (hours) over oe week 8 Effect of pegifn Vs IFN therapy o Hep. C ifectio Mootherapy IFN Vs pegifn 12mo -IFN alpha-2b 12% sustaied v respose (SVR) -pegifn 25% (SVR) Combied therapy -peginf+rbv 42% SVR geotype 1 -IFN+RBV 33% SVR geotype 1 -All treatmet gr. 80% SVR geotypes 2&3 Etero/picora ifectios Plecoaril (ot FDA approved) compassioate use i eteromeigitis Broad spectrum agaist all eteroviruses icludig rhioviruses Iteracts with virus receptor bidig to host cells ad ucoatig 17

18 The Swedish Referece Group for Ativiral Therapy (RAV) RAV is a idepedet expert group whose members are appoited by the Swedish Society of Medicie (Sveska Läkaresällskapet) ad the Swedish Istitute for Ifectious Disease Cotrol (Smittskyddsistitutet). RAV was fouded i September