Inledning. Av Leo Flamholc

Transkript

1 Av Leo Flamholc Inledning CROI (Conference on Retrovirus and Opportunistic Infections) skiljer sig från andra konferenser om hiv och AIDS på flera olika sätt. Representanter från läkemedelsföretagens marknadsavdelningar får inte delta och några satellitsymposier eller kommersiella utställningar förekommer inte. Det är också hårda krav för att få postrar och föredrag accepterade och antalet delegater är begränsat. Utbudet av föredrag och postrar var överväldigande och följande sammanfattning är allt annat än heltäckande. På kan man se abstracts, se postrar och höra en del av föredragen. Öppningssessionen Öppningssessionen innehöll två talare, John Coffin som talade om Evolution of human retrovirus: From HERV to HIV. Förre presidenten Bill Clinton gav en keynote lecture. John Coffin beskrev hur retrovirus som infekterar en tidigare icke exponerad art kan orsaka sjukdom och död och att det under den fortsatta evolutionen sker en utveckling av värdartens arvsmassa så att egenskaper som gör att man kan motstå viruset tar över och att viruset så småningom blir apatogent. Eftersom viruset kan integreras i värdens DNA så kan dess genom bli en del av värdens DNA utan att det sker någon fortsatt virusreplikation. I själva verket består 6-8% av vårt DNA av integrerat DNA från retrovirus. Någonstans mellan provirus beräknas finnas i varje individs genom. Detta är en process som kan spåras miljoner år tillbaka och genom att jämföra vilka identiska integrerade provirus som finns i olika species arvsmassa kan man fastställa gemensamt ursprung för olika arter. Coffin myntade termen molecular fossils för integrerade retrovirus och menade att vi utsatts för retrovirus de senaste 30 miljoner åren. Han ställde också den obesvarade frågan om humana endogena retrovirus (HERV) åter kan aktiveras. I andra delen av sin framställning talade han om hiv:s diversitet och risken för spontan ackumulation av resistensmutationer. Han redogjorde för inte helt lättförståeliga experiment där man med utspädningsteknik kunde isolera och kartlägga arvsmassan från enstaka virioner vid en given tidpunkt. Detta upprepades vid flera tidpunkter. Man fann att den genetiska diversiteten var ungefär 2% och att den förblev oförändrad över tiden. Detta hos en icke behandlad patient. Tolkningen av detta är rimligtvis att det inte sker en spontan ackumulation av resistensmutationer så länge läkemedel inte finns närvarande. Bill Clinton har efter att han avgått som president varit aktiv och pådrivande i hiv-frågor. Han leder tillsammans med Nelson Mandela The International AIDS Trust vars syfte är att göra hiv-behandling tillgänglig för den stora majoriteten av hiv-smittade som lever i fattiga länder. I detta arbete strävar man efter att i än högre grad föra upp hiv och AIDS på den politiska agendan. Han redogjorde för några av de hittills små men dock framsteg som gjorts. Han betonade också politikernas ansvar för att driva utvecklingen framåt och för att tillräckliga finansiella resurser görs tillgängliga. Han uttryckte också sitt stöd för att produktion och tillgång till generiska läkemedel i fattiga länder inte ska uppfattas som brott mot patenträttigheter och handelslagar. I sitt tal redogjorde han också för vad han åstadkommit under sin presidentperiod inom hiv-området men också för sina tillkortakommanden. Bl.a. uttryckte han ånger över att han under sina 8 år som president motarbetade sprutbytesprojekt som han nu har insett är av stort värde för att minska smittspridningen. Han formulerade sin

2 ånger i detta avseende på ett elegant sätt: Evidence has to overcome ideology, science has to overcome politics. Något att tänka på för våra egna beslutsfattare! Vif Hiv:s genom är organiserat i 3 strukturella gener ( gag, pol, env) och 6 gener som kodar för regulatoriska protein. I en mycket elegant och didaktisk framställning redogjorde Michael Malim från London för betydelsen av vif för virusets förmåga att undgå cellulära försvarsmekanismer. Vif är en förkortning för viral infectivity factor. Man har visat att hiv som saknar vif kan bilda nya viruspartiklar men att dessa inte är infektiösa. Detta beror på att det DNA som bildas vid revers transkription blir instabilt och inte kan integreras i cellulärt DNA. Destabiliseringen av viralt preintegrerat DNA är en cellulär försvarsmekanism där ett cellulärt enzym (CEM 15) genom deaminering av cytidine åstadkommer denna destabilisering. Denna mekanism blockeras av vif. Vif är 182 aminosyror långt vilket är exakt hälften så långt som CEM 15 som således består av 384 aminosyror. Inte alla celler innehåller CEM 15 och man har kunnat identifiera genen för CEM 15 genom att jämföra celler där hiv som saknar vif kan åstadkomma infektiösa (permissive cells) virioner jämfört med celler där vif-defekt hiv inte kan propageras (non-permissive cells ). Vif:s funktion förefaller alltså att vara att sätta cellulära försvarsmekanismer ur spel. Man har funnit att CEM 15 är ett av 9 närbesläktade lika långa proteiner som har förmågan att åstadkomma deaminering av cytidin. Dessa enzym betecknas som the APOBEC family of proteins. Dessa fördjupade insikter om vif:s funktion kan på sikt förhoppningsvis bidra till att man finner nya angreppspunkter mot hiv (abstr 5). Ökad risk för hjärtinfarkt av hiv-behandling Antiretroviral terapi är associerad till rubbningar i fettmetabolismen med förhöjda blodfetter. Hittills har man inte säkert kunnat visa att detta i sin tur medför ökad risk för hjärtkärlsjukdom. Den s.k. DAD-studien är en internationell undersökning som inkluderar 11 olika cohorter med sammanlagt patienter. Bl.a. ingår den svenska hiv-bivus cohorten. Under sammanlagt patientår diagnostiserades 126 hjärtinfarkter vilket motsvarar 3,5 hjärtinfarkter/1000 patientår. När man jämförde obehandlade med de som fick kombinationsbehandling innehållande antingen PI eller NNRTI så fann man att risken ökade med en faktor på 1,26 per behandlingsår (abstr 130). Man ska i sammanhanget dock inte glömma att rökning är en större riskfaktor än hiv medicinering. Mer än 50% av totalantalet patienter rökte. Detta är den första studien som dokumenterar att det verkligen föreligger en ökad risk för hjärtkärlsjukdom under hiv-behandling. Några samband med enskilda preparat eller kombinationer presenterades ej. GBVC - bra att ha virus? GBVC är ett RNA-virus som i tidiga studier associerades till hepatit. Emellertid kunde man så småningom avskriva sambandet mellan GBVC och hepatit och man har inte heller kunnat associera GBVC till någon annan sjukdom. Epidemiologiska undersökningar tyder på att GBVC sprids på liknande sätt som hiv. Viremi förekommer hos några procent av blodgivare. De flesta utvecklar antikroppar och blir av med sin viremi. Hos hiv-positiva är det vanligare än i normalbefolkningen med GBVC-viremi. I flera undersökningar har man hävdat att hivpositiva med GBVC-virus har en bättre prognos än de som saknar viremi och att GBVC interagerar på ett gynnsamt sätt med hiv. Detta har rönt stor uppmärksamhet. I en longitudinell undersökning av Björkman och medarbetare i Malmö (!) fann man däremot inte att GBVC-viremi i det första tillgängliga provet hade någon gynnsam prognostisk betydelse. Däremot föreföll det som om patienter som från början var GBVC-viremiska och som blev av

3 med sin viremi hade en sämre prognos. Detta tolkades som att det inte föreligger någon skyddande effekt av GBVC men att det finns någon form av samband mellan hiv och GBVC och att det istället är så att hiv är det dominerande viruset som vid ökande viremi och sjunkande CD4 undertrycker GBVC (abstr 157). I USA har man på liknande sätt undersökt patienter från MAC-cohorten. Resultaten var i princip identiska med de resultat som presenterades av Dr Björkman men tolkningen var den motsatta. Man vände på resonemanget och hävdade att GBVC-viremi visst var protektivt och att de patienter som från början var viremiska och som blev av med GBVC ur statistisk synpunkt var missclassified (abstr 159 lb). Dessa två föredrag rönte så stor uppmärksamhet att det slutade i presskonferens och artiklar i New York Times och Washington Post. Undertecknad är självklart helt övertygad om att den Malmöbaserade tolkningen av tillgängliga data är den korrekta! Nya antiretroviraler i tidig utveckling I en session (session 4) om nya antiretroviraler presenterades data om ett flertal nya potentiella läkemedel mot hiv. De flesta av dessa är i mycket tidig eller preklinisk utvecklingsfas men det stora antalet nya substanser som även inkluderar substanser med nya angreppspunkter ger anledning att se framtiden an med viss optimism beträffande tillgången till nya läkemedel mot hiv. Bensophenon NNRTI 3 substanser tillhörande gruppen bensophenoner med effekt på hiv resistent mot nu tillgängliga NNRTI har identiefierats. Substanserna har betecknats GW 4751, GW 4511 GW In vitro har man påvisat effekt mot såväl vildtypvirus som NNRTI-resistent virus med K103N-mutationen. Även mot NRTI-resistent virus var aktiviteten oförändrat hög och tillsats av plasma och albumin gav en mindre påverkan än vad som ses i motsvarande försök med efavirenz vilket således är ett sätt att bedöma i vilken grad som proteinbindning påverkar aktiviteten. Vid upprepad passage i cellkultur selekterades mutationen V106A med en sjufaldig ökning av IC50. Cytotoxicitetstester visar låg cytotoxicitet (abstr 6). Fas 1 studier planeras. Det framgick inte om man hade testat mot non-b subtyp. I en poster (abstr 624) visade man att det hos behandlingsnaiva patienter med subtyp C är betydligt vanligare med spontana variationer i kodon som kan koda för NNRTI-resistens såsom t.ex. kodon 106. Det är alltså av stor betydelse att nya hiv-läkemedel testas även mot non-b subtyp. RO Från Roche presenterades en ny proteashämmare som är i fas 1 studier. Den har hög löslighet i magsyra med 10 ggr högre exposure jämfört med saquinavir. RO har aktivitet mot såväl vildtyp som proteashämmarresistent virus. Liten effekt av proteinbindning jämfört med andra proteashämmare och en måttlig hämning av CYP3A4, däremot ingen inducerande effekt. Substansen har också testats mot en rad cellulära proteaser utan att man iakttagit någon påverkan (abstr 7). TMC 114 TMC 114 är en annan ny proteashämmare med effekt på virus som är resistent mot existerande proteashämmare och som kommit något längre i sin utveckling. De första kliniska resultaten presenterades. 50 patienter med proteashämmarresistent virus inkluderas i studien. För att inkluderas krävdes att man hade >50 CD4, virusnivå över 2000 och att man tidigare behandlats med 2-4 proteashämmare. Pågående proteashämmare byttes mot TMC 114 som gavs under 2 veckor i en dos av 300, 600 eller 900 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg 2 ggr dagligen. Övrig behandling var under dessa två veckor oförändrad. I alla tre doserna minskade viral load(vl) med 1,13 1,5 log. Ingen tydlig skillnad förelåg

4 mellan de olika doserna. Alla patienter minskade sin VL med minst 0,5 log och 40% gick under 400. Diarré (32%) och flatulens (18%) var de vanligaste biverkningarna (abstr 8). Pyranopyrimidiner ny klass av integrashämmare Tidigare beskrivna integrashämmare såsom diketosyrorna har haft sin effekt på strand transfer som är det sista steget i integrationsprocessen. En ny klass av integrationshämmare med effekt på 3 processing reactions som är ett tidigare steg i integrationsprocessen beskrevs. Genom denna effekt förhindras bildningen av integras-dna komplex. Pyranopyrimidiner har förutom på hiv-1 även effekt på siv och hiv-2. Full aktivitet föreligger mot virus som är resistent mot andra entry inhibitors, NRTI och NNRTI. Med PI föreligger synergistisk effekt. Låggradig fenotypisk resistens kunde påvisas efter 80 passager in vitro (abstr 9). Entry inhibitors AK 602 AK 602 är en hämmare av CCR5 i preklinisk fas. Den skiljer sig från tidigare CCR5- hämmare genom att den endast partiellt blockerar bindningen mellan chemokiner (RANTES och MIP-1α) och CCR5 trots att den mycket effektivt hämmar bindningen mellan hiv och CCR5. Förklaringen tros vara att AK602 binder till en annan del av CCR5 än chemokinerna. I djurförsök har man funnit en kort halveringstid men en kvarstående effekt som är en följd av att substansen binds hårt till CCR5 och man har funnit att effekten kvarstår >24 timmar trots låg koncentration i plasma. I andra djurförsök (scid-mice) har man visat att virusnivån sjunkit mer än 2 log efter att AK602 injicerats intraperitonealt under två veckor. AK602 tas upp peroralt (abstr 10). TAK 220 TAK 220 är ytterligare en CCR5 antagonist som i motsats till AK602 förhindrar bindningen av RANTES och MIP-1α till CCR5. In vitro försök i PBMC visade att det förelåg en höggradig effekt mot både wild type och virus resistent mot proteashämmare och nukleosidanaloger. Effekten påverkades ej av tillförsel av humant serum. I råttförsök har man funnit att TAK220 tas upp per os. Substansen är i preklinisk utveckling (abstr 11). UK 427,857 Detta är ytterligare en CCR5-hämmare i tidig klinisk utveckling som binder sig hårt till CCR5 och som är icke kompetitiv beträffande chemokinbindning till CCR5. Fas-1studier har påbörjats där preparatet givits till friska försökspersoner. Man har så här långt inte påvisat några laboratorieavvikelser eller andra biverkningar. Med en dos av 100 mg x 2 har man uppnått konc i plasma som överstiger IC90 (abstr 12). TNX 355 TNX 355 är en monoklonal antikropp riktad mot CD4 och som har effekt på både CCR5 och CRX4 virus. Antikroppen förhindrar inte att gp 120 binds till CD4 men blockerar nästa steg i virusets inträngande i cellen. Vid upprepad in vitro passage har man ej kunnat få fram någon resistensutveckling. Resultatet av en fas-1 studie presenterades där man gav varierande engångsdoser av substansen till 30 patienter med massiv behandlingserfarenhet och virusnivå över Man fann att man med en enda dos fick en dosberoende minskning av viral load på i genomsnitt 1,4 log. Maximal minskning av viral load fick man av någon åtminstone för undertecknad oklar anledning först efter 14 dagar. Vid apförsök med TNX355 utvecklade

5 makaker antikroppar vilket man inte såg hos chimpanser. Man bedömde att TNX355 bara behöver ges ungefär var 14:e dag. Fas 2 studier är på gång (abstr 13). PA457. En helt ny angreppspunkt i hiv-sammanhang är att blockera virusets utmognad och avknoppning. PA 457 är den första substansen som blockerar denna process. Elektronmikroskopiska bilder visades där det framgick att virus som påverkades av PA457 uppvisade en abnorm morfologi med acentric core. Dessa virioner är icke infektiösa. Man tror att effekten är att capsid- SPI processing blockeras. Detta är ett sent steg i virusets livscykel. Preparatet tas upp per os i råttförsök. Substansen uppgavs vara en biprodukt från pappersindustrin (abstr 14). Det låter ju billigt och bra! T1249 Den första fusionshämmaren T20 (enfurvitid) har genomgått fas 3 studier (TORO 1 och 2) och kommer sannolikt att registreras inom en relativt snar framtid. T20 i tillägg till optimised background therapy visade en signifikant effekt med sjunkand virusnivåer. I dessa studier har man kunnat påvisa resistensutveckling mot T20. T1249 är en annan fusionshämmare som har en likartad verkningsmekanism som T20 vars bindningsställe skiljer sig från T20. Preparatet gavs till patienter som sviktade på T20-behandling i ovan refererade studier som add on under 10 dagar. Detta resulterade i en minskning av viral load på i median 1,12 log efter 10 dagar. 63% minskade mer än 1 log. Dessa resultat tyder på att det inte föreligger någon uttalad korsresistens mellan T20 och T1249. Dock noterades att de patienter som hade kortast behandlingstid med T20 före man gav T1249 hade bättre resultat än de som behandlats längre tid med T20. En fördel med T1249 jämfört med T20 är att den bara behöver ges en gång dagligen istället för 2. Båda preparaten måste ges i subcutan injektion och båda orsakar lokal irritation på injektionsstället (abstr 14 lb). Interferon? 10 asymptomatiska patienter i tidigt skede av sin infektion med stabil virusnivå inkluderades i en studie där 5 av patienterna erhöll pegylerat interferon-α i en dos av 80 µg sc en gång per vecka under 24 veckor. I behandlingsgruppen steg den genomsnittliga CD4 nivån från 462 till 611 medan viral load minskade i genomsnitt 0,9 log. I kontrollgruppen fick man istället en minskning av CD4 från 535 till 450 och en ökning av virusnivån på 0,8 log. Skillnaderna var högst signifikanta och inga allvarliga biverkningar noterades. Dock är det ett litet material och studien icke randomiserad. Dessutom känns det som om kontrollgruppen hade en oväntat dålig utveckling med kraftig CD4-sänkning och påtaglig ökning av viral load. Om resultaten kan bekräftas är de intressanta (abstr 59) Terapeutiska vacciner Ett antal studier med terapeutiska vacciner presenterades (abstr 60-62). Vaccinerna som användes var i en av studierna modifierat vacciniavirus som uttrycker nef och i de båda andra studierna olika varianter av modifierat canary pox virus som i en av undersökningarna kombinerades med IL2 och med hiv-lipopeptid. Man kunde visa att vaccinerna var immunogena och i en av studierna (abstr 62) fann man vaccinerade patienter hade en bättre virologisk kontroll när man satte ut HAART jämfört med en kontrollgrupp. Under denna och andra sessioner som handlade om vaccination fick man dock intryck av att man fortfarande har man en mycket lång väg kvar till att kunna använda vacciner terapeutiskt.

6 Partial treatment interruption Steven Deeks introducerade ett nytt begrepp vad hiv-behandling beträffar, partial treatment interruption. Titeln på hans föredrag var when to switch antiretroviral therapy. Det nytänkande som han presenterade är i många avseende mycket oortodoxt och går stick i stäv med vad som sedan länge varit accepterade dogmer. Hans resonemang utgick från att många patienter med virologisk svikt trots resistensutveckling klarar sig bra kliniskt utan immunologisk svikt. Virus med multipla mutationer uppvisar ofta en nedsatt replikationsförmåga och en sämre fitness än wild type virus. T.ex. refererades den schweiziska cohortstudien där man visade att CD4 nivån fortsatte att stiga hos patienter med virologisk svikt så länge virusnivån ej översteg Behandlade patienter har bättre CD4- utveckling än obehandlade vid samma virusnivåer. Det är också välkänt att när man sätter ut en sviktande behandling så reverterar vanligtvis viruset så småningom till vildtypvirus samtidigt som virusnivån stiger och immunförsvaret påverkas negativt. Han ställde frågan om man med begränsad behandling kan fortsätta att undvika att vildtypvirus med större virulens och replikationsförmåga återkommer. 20 patienter på sviktande PI-baserad behandling inkluderades i en studie där proteashämmaren sattes ut hos 15 patienter medan 5 patienter satte ut nukleosidanalogerna och fortsatte med endast nukleosidanalogerna respektive endast proteashämmare. Det visade sig att de som fortsatte med nukleosidanalogerna hade en gynnsam utveckling med stabil CD4-nivå och virusnivå medan de som fortsatt med endast proteashämmare sviktade såväl virologiskt som immunologiskt. Hela resonemanget och idén känns som ett innovativt nytänkande där man kan tänka sig att vid sviktande behandling utan goda behandlingsalternativ kan gå vidare med endast nukleosidanalogbehandling tills nya och bättre behandlingsalternativ finnes. Man måste dock hissa varningsflagg för att börja tillämpa detta i den kliniska vardagen innan det finns ytterligare resultat att luta sig mot. Interaktioner ddi-tenofovir Data har tidigare presenterats som visar att det föreligger en interaktion mellan ddi och tenofovir där ddi-koncentrationen blir högre då de kombineras. I en studie hos friska försökspersoner jämfördes kombinationen av ddi 250 mg x 1 och tenofovir med ddi ensamt i dosen 400 mg x 1. Tenofovir och ddi gavs samtidigt på fastande mage, med lätt måltid eller med tidsförskjutning så att ddi togs fastande och tenofovir togs med lätt måltid. Interaktionen bekräftades och man fann att ddi-nivåerna var jämförbara med 400 mg x 1 även då båda preparaten togs samtidigt med lätt måltid (abstr 533). Av detta kan man dra slutsatsen att ddi och tenofovir kan ges samtidigt med lätt måltid och att 250 mg x 1 är en tillräcklig dos. stavudin (slow release)-tenofovir I detta sammanhang kan också nämnas att man i en annan undersökning tog reda på om det föreligger någon interaktion mellan tenofovir och den nya slow release beredningen av stavudin som kan ges en gång per dag. Resultatet vara att någon interaktion ej föreligger och båda preparaten kan ges i vanlig dos (abstr 534). atazanavir/ritonavir-tenofovir I en studie där atazanavir/ritonavir gavs till patienter som sviktade på pågående behandling med proteashämmare randomiserades patienterna till två grupper så att den ena gruppen fick

7 atazanavir /ritonavir 300/100 mg under två veckor med oförändrad bakgrundsmedicinering. Efter två veckor fick alla patienter atazanavir/ritonavir och tenofovir. PK-studier visade att man i kombination med tenofovir fick lägre Cmax och AUC för både atazanavir och ritonavir. Minskningen var för båda preparaten cirka 25% för AUC. Huruvida interaktionen medieras via ritonavir eller är en direkt påverkan på atazanavir går ej att avgör utifrån dessa data och ej heller vilka praktiska slutsatser som ska dras av dessa resultat (abstr 537). lopinavir-fenytoin Fenytoin har en starkt inducerande effekt på CYP3A4 som i sin tur metaboliserar lopinavir/ritonavir och andra proteashämmare. Lopinavir/ritonavir å sin sida inducerar CYP2C9 som i sin tur metaboliserar fenytoin. Resultatet av detta är att när dessa läkemedel kombineras så får man en signifikant sänkning av koncentrationerna av såväl lopinavir som fenytoin. Detta visades i en studie utförd på friska frivilliga försökspersoner. Kontentan av detta är att kombinationen bör undvikas. Om detta inte är möjligt är noggrann monitorering av koncentrationerna nödvändig. Man kan anta att liknande interaktioner kan föreligga mellan fenytoin och övriga proteashämmare (abstr 535). 2NN-studien En mycket emotsedd studie där man jämförde nevirapin med efavirenz till naiva patienter presenterades. Studien har fyra armar; nevirapin en gång dagligen, nevirapin delat på två dagliga doser, efavirenz och slutligen en arm där patienterna gavs både nevirapin och efavirenz. Alla patienterna fick också stavudin och lamivudin. Inte mindre än 1216 patienter inkluderades. Virologisk svikt definierades som antingen en minskning av viral load på mindre än 1 log på 12 veckor eller 2 viral load mätningar över 50 kopior efter 12:e veckan. Enligt ITT analys hade 56,4% och 56,3% i de båda nevirapinarmarna lyckat behandlingsresultat efter 48 veckor jämfört med 62,3% i efavirenzgruppen och 46,9% i gruppen som fick båda preparaten. Kombinationsgruppen hade signifikant sämre resultat medan det mellan övriga behandlingsregimer inte förelåg någon säkerställd skillnad. Det sämre resultatet i kombinationsarmen berodde på att fler i kombinationsarmen avbröt behandlingen. Tittade man enbart på virologisk effekt så förelåg inte några säkerställda skillnader mellan armarna. Stratifiering efter utgångsnivån för VL ändrade inte resultaten. Ur biverkningssynpunkt såg man mer leverpåverkan av nevirapin medan efavirenz inte oväntat orsakade mer CNS-biverkningar (abstr 176). Således kunde undersökningen ej finna någon skillnad i behandlingsresultaten mellan efavirenz och nevirapin och det tycks också som om det går lika bra att ge nevirapin en gång per dag. Fosamprenavir The NEAT study Fosamprenavir är en prodrog till amprenavir med förbättrad farmakokinetik som innebär att man kan dosera med 2 kapslar á 700 mg morgon och kväll. 251 patienter med > 5000 viruskopior randomiserades i proportionerna 2:1 till fosamprenavir 700 mg 2 x 2 eller nelfinavir 250 mg 5 x 2. Båda grupperna fick abacavir och lamivudine. Efter 48 veckor hade man i fosamprenavirgruppen 66% under 400 viruskopior och 58% under 50. Motsvarande siffror för nelfinavir var 48 respektive 42%. Således var fosamprenavir statistiskt signifikant bättre i detta avseende. Däremot förelåg inte någon skillnad i CD4 ökningen. Diarré var

8 vanligare i nelfinavirgruppen medan patienter som fick fosamprenavir i högre utsträckning fick utslag. I båda grupperna fick man en moderat ökning av blodfetterna (abstr 177). The Context study Fosamprenavir i kombination med ritonavir i två olika doser jämfördes med lopinavir/rtv till behandlingserfarna patienter som sviktade på sin pågående behandling och som tidigare hade behandlats med 1-2 proteashämmare. Fosamprenavir/ritonavir gavs antingen i engångsdos 1400/200 mg eller två gånger dagligen 700/100 mg. Lopinavir gavs i standarddos och i alla tre armarna gavs 2 NRTI med ledning av resistensbestämning. Sammanfattningsvis fick man en likartad minskning av viral load efter 24 veckor på cirka 1,5 log i alla tre armarna. Även CD4 uppgången var likartad i de tre armarna. Något fler patienter i lopinavirgruppen uppnådde icke mätbar virusnivå (abstr 178). Atazanavir Atazanavir är en proteashämmare som visat sig ha en mycket gynnsam biverkningsprofil med i princip ingen påverkan på blodfetter. Sannolikt kommer den att registreras relativt snart men den finns redan nu tillgänglig för expanded access. Vid reistensutveckling har man funnit att en för atazanavir unik mutation uppkommer i position 50 på proteasgenen. Hos 19 patienter som sviktade på atazanavir behandling fann man hos samtliga mutationen I50L. När man sedan testade känsligheten för andra proteashämmare så förelåg ingen korsresistens utan istället ökad känslighet. Intressant nog så har även amprenavir sin signatur mutation i position 50 men det är inte samma aminosyra den kodar för. Istället tycks det som om det föreligger en ömsesidig hyperkänslighet (abstr 597). I en tidigare redovisad jämförande studie av naiva patienter randomiserades patienterna till antingen atazanavir eller nelfinavir tillsammans med stavudin och lamivudin. Ur virologisk synvinkel var resultaten mellan de båda armarna jämförbara. Däremot hade man i atazanavirgruppen signifikant lägre blodfetter. I en fortsättningsstudie bytte patienter i nelfinavirarmen till atazanavir. Resultat av upp till 108 veckors behandling presenterades. I gruppen som bytte till atazanavir fick man en signifikant sänkning av såväl triglycerider som kolesterol utan någon ytterligare behandlingssvikt (abstr 555). Tipranavir Tipranavir är en proteashämmare på väg in i fas 3 studier. Den utmärks av att ha effekt mot virus som är resistent mot andra proteashämmare. Sviktande patienter som behandlats med alla 3 grupperna av antiretroviraler randomiserades till tre olika doser av tipranavir i kombination med ritonavir. De tre doserna som gavs var 500/100, 500/200 och 750/100 två gånger dagligen. Efter två veckor fick man en minskning av virusmängden i de tre grupperna på 0,9 1,0 och 1,2 log. Utifrån dessa resultat och farmakokinetiska data valde man dosen 500/200 för kommande fas 3 studier (abstr 179). FTC (emtricitabine) FTC är en NRTI som i många avseenden liknar lamivudin. Bl.a. har den liksom lamivudin effekt mot hepatit B virus och samma mutation i position 184 ger en höggradig resistens. 355 patienter som stod på proteashämmarkombination och hade virusmängd under 400 kopior randomiserades till att fortsätta behandlingen oförändrad eller byta till FTC, ddi och efavirenz som samtliga kan tas 1 gång per dag. Efter 48 veckor hade 94 respektive 92 % virusnivå

9 under 50. I gruppen som bytte steg HDL. I övrigt noterades inga skillnader mellan grupperna (abstr 551). 571 behandlingsnaiva patienter med VL> 5000 randomiserades till antingen stavudin eller FTC, båda i kombination med didanosin och efavirenz. Utgångsvärden för virusmängd var knappt och CD4 drygt 300. Efter 48 veckor sviktade 5,3% virologiskt i FTC-gruppen mot 12,7 i stavudingruppen. De som sviktade på FTC hade färre NRTI-mutationer än jämförelsegruppen. CD4 ökade 153 för FTC-behandlade mot 120 i stavudingruppen (abstr 606) STI som salvage I en amerikansk och en fransk studie av patienter med multiresistent virus och låga CD4 jämfördes omedelbar behandling med behandling efter ett strukturerat behandlingsuppehåll. I den amerikanska studien gjorde man 4 månaders behandlingsuppehåll jämfört med 2 månader i den franska studien. I genomsnitt hade de franska patienterna sämre utgångsvärden än de amerikanska. Efter behandlingsuppehållet fick de franska patienterna en mycket aggressiv behandling med 7-8 preparat medan de amerikanska patienterna fick en mer konventionell behandling utifrån resistensmönstret. De båda studierna kom fram till helt motsatta resultat. I den franska undersökningen hade patienterna som gjorde behandlingsuppehåll ett bättre svar med större minskning av virusnivån jämfört med de som fick omedelbar behandling. Skillnaden var signifikant och stod sig även efter 48 veckor. I den amerikanska undersökningen såg man däremot ett snabbare fall av CD4 och fler opportunistiska infektioner vilket medförde att studien avbröts i förtid. Även om det föreligger skillnader i studieupplägg och patientpopulation är det svårt att förklara de diametralt motsatta resultaten (abstr 67 0ch 68)