Hur diagnostiserar vi prostatacancer?

Transkript

1 Hur diagnostiserar vi prostatacancer? Anders Bergh Professor, överläkare Pernilla Wikström PhD, forskarassistent Båda vid enheten för patologi, Institutionen för medicinsk biovetenskap ANDERS BERGH: Jag tänker berätta om hur man diagnostiserar prostatacancer. Det sker genom laboratorieundersökningar, och då förstår ni att jag är laboratorieläkare och att det är vi som hanterar detta. Vem ska man då undersöka? Pär Stattin var inne på att man naturligtvis, som vid andra sjukdomar, undersöker alla män med någon form av symtom som möjligen skulle kunna ha med prostatacancer att göra. Men kom ihåg att det finns inga symtom som är specifika för den här sjukdomen och att små tumörer inte ger några symtom alls. Det betyder att det kan finnas anledning att också undersöka personer som inte har symtom. Det ska vi tala mera om senare. Vad vill man då veta när man ställer diagnos? Bra metoder för cancerdiagnostik ska kunna göra flera saker: Först och främst visa om det finns cancer el- ler inte. Finns det cancer vill man veta hur spridd den är, eftersom det blir helt olika behandlingar beroende på det svaret. I de vanligaste fallen hittar man en cancer som inte är spridd och då opererar man bort den. Den viktigaste frågan är dock inte om man har sjukdomen utan vilken sortss prostatacancer det är. Jag ska snart förklara varför. En bra diagnosmetod ska också kunna följa effekten av behandling, alltså visa vad som händer över tiden. Om man väljer att vänta och se, måste man ha en indikator för att veta om det är dags att ändra sig och göra något annat eller om det man gjort har varit tillräckligt. Prostata sitter precis under urinblåsan och det finns några olika sätt att un- dersöka den. Ett är att ta ett vävnadsprov från den misstänkta tumören och undersöka det. Det ska jag tala en hel del om. Sedan kan tumören skicka ut ämnen som läcker ut i blodet och kan mätas där; PSA är ett sådant prov. Med tanke på att tumören kanske väger ett gram och ska upptäckas i en kropp 22

2 på 70 kilo, skulle man kunna tänka sig att mäta något som ligger närmare? Ja, vi har ju urinröret som går rakt igenom prostata. Dessutom kommer ungefär en tredjedel av sädesvätskan från denna körtel. Om man kunde mäta där för att få högre koncentrationer och göra saken lättare? I Holland har ett urinprov utvecklats, men det är ännu på experimentstadiet och förekommer inte i Sverige. PSA-värdet är inte prostatacancerspecifikt utan prostataspecifia kt. Det bety- der att det också kan vara förhöjt vid andra sjukdomar. Dock säger PSA-nivån i alla fall något om sannolikheten för att personen har prostatacancer: Ju högre värde desto större risk. De flesta som undersöks har värden mellan 0 och 10; risken ökar med stigande PSA. Är PSA-värdet högre än 10 är risken kanske högre än 50 procent, men ligger det nära noll betyder det ändå inte att risken är obefintlig. Ovanligt svårupptäckt tumör Om PSA-värdet är högt måste man undersöka vidare och då används en ultraljudsapparat, se Figur 1. Prostata sitter framför ändtarmen och när ultraljudsgivaren förs in i ändtarmen ger den en bild av prostata. Apparaten har en tillsats som gör att man kan ta vävnadsprover genom att sticka in nålar. Figur 1. En ultraljudsapparat förs upp i ändtarmen vid undersökning av prostata. 23

3 Figur 2. Konventionell ultraljudsbild av prostatakörtel med tumörer, som är svåra att se med denna teknik eftersom de är små. Den här patienten sattes upp för radikal bortoperering av prostata eftersom vävnadsprover (biopsier) visade cancer på höger sida av körteln. Ultraljudsbilden visas i Figur 2. Här finns det cancer, det vet man i efterhand, men ni ser också att det är inte lätt att säga var den sitter: I det här fallet är det t.h. i figuren. De avlånga, ljusa strecken markerar den ungefärliga storleken på de nålar man skjuter in för att ta vävnadsprover. Figur 3 visar en bortope- Figur 3. En cancertumör (carcinom) är markerad på denna bortoperade prostata. När man väl konstaterat var tumören sitter kan man se att tumörvävnaden gav något svagare ekon på ultraljudet i Figur 2. 24

4 rerad prostata med tumörens placering inringad. I annat fall skulle varken ni eller jag kunna säga var tumören fanns. Att prostatatumörer är så svåra att se är lite ovanligt. Vem som helst kan utan särskild utbildning peka ut de fles- ta andra tumörer i ett bortopererat organ, t.ex. i bröst eller tjocktarm. När det gäller prostata är sådant inte möjligt, inte ens för mig som dagligen sitter där och försöker. Eftersom man oftast inte riktigt vet var tumören sitter gör man så att man sticker in nålar på förutbestämda ställen för att täcka olika delar av prostata. Nålarna är ungefär 2 cm långa och mindre än 1 mm tjocka. Det innehåll man får ut visas på Figur 4 och det undersöks i mikroskop. Figur 4. Resultatet av provtagning med biopsinålar från prostata. Hur många prover ska man då ta? Det är olika: En del väljer 6, en del 12, en del ännu fler. Ju fler man tar desto mer ökar chansen för att hitta det man söker. Å andra sidan är det ju lätt att inse att varje nålstick känns. Det man också ska komma ihåg är att varje vävnadsprov man tar ut ändå inte är mer än en tusendel av prostatas hela volym. Vad gör man då med proverna från de där nålarna? Man lägger dem på små glasskivor och tittar på dem i mikroskop. Man kan se hur mycket cancer det är, om det finns cancer i alla prov eller bara i något hörn. Sedan tittar man ef- ter hur cancern ser ut och hur mycket den skiljer sig från normal prostataväv- 25

5 nad. Utseendet på proven graderas med s.k. Gleasongradering, efter en amerikan som hette Gleason och som hittade på systemet, se Figur 5. Det här är en s.k. körtelcancer, den bildar körtlar som syns på bilden. Gleason-värdet är en bedömning som sådana som jag gör i mikroskopet. Ni ser att gränserna mellan de olika graderna blir en rätt subjektiv fråga. Prostatacancern ser dessutom olika ut i skilda områden av tumören. Detta graderas också efter Gleason-skalan. Sedan lägger man ihop värdena till patientens s.k. Gleason score, som används för att bedöma sjukdomens allvarlighetsgrad. Tumörer som får ett ganska lågt Gleason score växer i allmänhet mycket långsamt. Figur 5. Mikroskopbilder av cancervävnad från prostata med exempel på några olika Gleason-grader: 2 överst till vänster, sedan 3 till höger samt 4 och 5 på undre raden. Gleason score förutsäger med någorlunda god precision möjligheten att överleva med prostatacancer. Med hjälp av äldre statistik där man ritat in hur många som dör av prostatacancer om man inte gör någonting kan man se det ganska tydligt: Ser tumören ut på ett visst sätt råder det inte någon stor risk för att dö i prostatacancer under en ganska lång tid. Efter 15 år lever t.ex. de allra flesta med en tumör som ser ut som bilden uppe till vänster i Figur 5. Men bland dem som har en tumör som ser ut som nere till höger kommer redan efter några år väldigt många att ha dött av sin prostatacancer. Alltså har vi ett graderingssätt, men tyvärr är det så att de flesta nyupptäckta tumörer är Glea- son 6 eller 7. De kan bete sig både som en Gleason 4 eller som en Gleason Därmed är det mycket svårt att för den enskilde patientens del förutsäga om sjukdomen kommer att få det ena eller det andra förloppet. Om man följer patienterna ännu längre, t.ex. i år, stannar utvecklingen inte upp utan kurvorna fortsätter nedåt. Det betyder att även med Glea- 26

6 son score 4 under mycket lång tid finns det en risk att dö i sjukdomen. Där- för blir det väldigt viktigt när man får sin prostatacancer. För den som är 50 är ju 15 år inte så mycket, men är man 80 fyllda när cancern börjar kanske tumörer med de här graderna inte har någon större betydelse. Spridd eller inte? Genom mikroskopisk undersökning vet vi attt det finns en cancer men of- tast inte hur aggressiv den är. Därför vill vi veta om den är spridd eller inte. Prostatacancer metastaserar framför allt till skelettet. Vi vet väldigt lite om vad de ska där att göra, men det är något med prostatatumörceller som gör att de trivs just i skelettet. En vanlig skelettröntgenundersökning är emellertid till ganska liten hjälp, se Figur 6. Ett väldigt högt PSA-värde tyder på metastaser och dem kan man hitta i skelettet med s.k. skelettscintigrafi, se Figur 7. Man sprutar in ett ämne som Figur 6. Skelettröntgen på patient med spridd cancer, s.k. metastaser. Det är svårt också för ett tränat öga att upptäcka metastaserna men de finns där i det här fallet. Figur 7. En s.k. skelettscintigrafi på samma patient som på Figur 6: T.v. innan behandling, i mitten 12 månader efter behandling och t.h. 27 månader efter behandling. 27

7 ansamlas i nybildat ben. Det svarta på bilden är metastaser. Efter behandlingen har de blivit färre, och det här är en hyggligt bra metod för att se dem. Det finns dock ett problem och det är att metastaserna måste vara ganska stora, mer än 1 cm, för att synas över huvud taget. En sådan tumör har tagit viss tid på sig för att bli det, vilket betyder att den har funnits ett tag. Att hitta den aggressiva formen Det är alltså mycket komplicerat att diagnostisera prostatacancer. Skälet är att sjukdomen är så vanlig. Mikroskopiska tumörhärdar finns hos mer än hälf- ten av alla män i medelåldern och hos nästan alla 80-åriga män. Förloppet är variabelt. Solklart är det många som dör av prostatacancer, men de utgör ändå en mindre del av alla som har sjukdomen. Sedan är det ett problem att ju mer man söker, desto mer hittar man. Vi såg i den studie från USA som Henrik Grönberg visade att man hittade prostatacancer i ungefär 25 procent av kontrollgruppen. Söker man noggrant kommer man alltså att hitta prostatacancer hos åtminstone var fjärde man. Det är mycket, och hittar man cancer måste man också veta vad man ska göra med den. Det här är huvudfrågan: Vad är det man måste kunna göra? Jo, skilja den cancer som är särskilt aggressiv från den som är mindre aggressiv. Den farliga och snabbväxande cancern måste man hitta tidigt för att behandla den. Sedan finns det alla schatteringar på skalan ner till dem som förmodligen klarar sig utan någon behandling alls. Men problemet är att skilja ut dem. Den vanligaste patienten med nyupptäckt prostatacancer har ett PSA-värde mindre än 10, och det säger ingenting; vidare ett Gleason score på 6 eller 7, det säger också ingenting; det finns tumörväxt i ett eller två av nålproven, det säger ingenting; och med skelettscintigrafi ser vi inga tecken på spridning. I den här stora gruppen av män, det handlar totalt om personer per år i Sverige, har vi dålig pejl på vad som kommer att hända hos den enskilde. En del kommer att ha en mycket allvarlig sjukdom, andra en som inte är fullt lika allvarlig. Det vore ju förstås bra om man kunde undersöka tumören lite mer och se vad det är som skiljer det farliga från det mindre farliga. Generellt för alla cancertyper gäller att farligheten har att göra med hur fort tumören växer: Hur många celler som delar sig, hur många som dör. Det har dessutom att göra 28

8 med invasivitet, t alltså dess oförmåga att respektera biologiska gränser och där- med växa rakt ut i omgivningen. Vidare gäller det tumörens förmåga att metastasera eller rättare sagt metastasernas förmåga att växa på den nya platsen. Sedan ska man också förstå att cancerceller i sig inte är så farliga utan de blir riktigt förödande först när de får omgivande, normala celler att medverka. Det är ungefär som med nazisterna i Tyskland: De var egentligen inte så många men blev farliga för att de fick andra att medverka. PSA inget aggressivitetsmått Till PSA-provets nackdel måste man säga att det inte är en farlighetsmarkör. Det är snarare så att cellerna i Gleason 10-tumörer producerar mycket mindre PSA än snällare cancerceller. Mest PSA åstadkommer en normal prostatacell, det är alltså inte ett aggressivitetsmått. Kan man då uppskatta tillväxtförmågan över huvud taget? Ja, indirekt genom att ta reda på hur många celler det är som delar sig i en tumör, vilket har en viss betydelse. Man kan också studera hur många blodkärl tumören har, eftersom det är genom kärlen den ska blodförsörjas och metastasera. En tumör som inte får blod kan inte växa. Omgivningen måste alltså medverka och det kan man mäta i någon mån. Tyvärr säger resultatet bara lite mer än Gleason-skalan. Då kunde man tänka sig att mäta allt som finns i tumören för att försöka se samband mellan vilka ämnen som finns i vilka koncentrationer och patienternas över- levnad. Det kommer Pernilla Wikström att berätta mer om. Det här låter ju bra, men nu ska jag vara lite mer negativ igen. Är det rimligt att genom att ta ett prov som omfattar en tusendel av prostata kunna säga någonting över huvud taget, nu eller framgent? Figur 8 är en rekonstruktion av en prostata från en patient med prostatacancer Figur 8. Magnetresonansbild av prostatakörtel. Varje skuggat (ljust) område är en unik tumör. 29

9 och som synes handlar det om flera tumörer. Det här är unikt för prostata: Att man oftast inte har en tumör utan många. Medelantalet hos en enskild patient är 3, många har 6 och en del har upp till 10 olika tumörer samtidigt i sin prostata! Att bara ha en är ovanligt. En del tumörer är större än andra. En del ligger långt bak och andra ligger långt fram. Vid D på Figur 8 lades biopsinålen. Hur vet vi egentligen vilken av de här tumörerna som är den farligaste? Hur vet vi att vi har tagit prov från just den, hur vet vi att nålen har träffat den och vad vet vi om de delar av prostata som nålarna inte når? Slutsatsen är förstås att det behövs bättre metoder för att bedöma hela prostata. Man kan nog säga att det inte finns någon bra metod för detta idag, kanske kommer det. Figur 9. Bilder av prostata (vid pilarna) från magnetresonanskamera. Figur 9 visar vad man kan se av prostata med magnetresonanskamera. Att säga om det finns en tumör och om den växer utanför prostata är inte en- kelt, men den här tekniken kan ge något annat intressant: En kemisk signatur på vävnaden i ett definierat litet område så att man kan spåra olika ämnen. Normal prostata är unik för att den innehåller mycket citrat. Cancer har ett helt annat kemiskt spektrum, se Figur 10. Det är intressant och gör att vi kanske kan styra provnålarna mot de områden som är intressanta. Ämnet kolin t.ex. kan till och med ha att göra med hur mycket cellerna delar sig. Kanske är det så att ju högre kolin-topp, desto större risk för att det är en aggressiv tumörtyp. Magnetresonanstekniken kan också användas för att mäta blodflödet. Uppskattningen av antalet blodkärl kring tumören sä- ger något om aggressiviteten. 30

10 Figur 10. Kemisk signatur för norm prostatavävnad (överst) och för pros tavävnad med cancer (under). Att hitta små metastaser Det vi har lärt oss om prostatacancer allmänt sett är att den viktiga frågan inte är om man har en tumör eller inte utan istället vilken sorts s tumör. Kanske ska vi börja tänka så om metastaserna också. Vi har inte tillräckligt bra metoder för att hitta metastaser när de är riktigt små. Vi har heller inte metoder för att säga vad det är för typ av metastas. Är det en som växer väldigt fort eller kan den kanske hålla sig lugn ett bra tag? PET-teknik är troligen bättre än scintigrafi för att undersöka metastaser, men det har vi inte sett ännu. Varför är jag särskilt intresserad av metastaser? Det är för att all tumörbiologi säger att det inte är cancercellerna i sig som är farliga utan deras samspel med omgivningen. Notera då att omgivningen ser helt olika ut i prostata och i skelettet. Självklart måste vi lära oss mera om det här för att förstå hur vi bäst ska behandla sjukdomen i sina olika stadier. Vi måste få metoder som kan bedöma hela prostata. Det räcker inte med små prover. Ännu vikti- gare: Hittar man cancer måste man kunna säga hur aggressiv den är. Vi måste kunna hitta metastaserna när de är mindre, och inte bara det utan också bedöma om det finns skillnader mellan dem. Hur ska de bäst behandlas och hur kan man fastställa att behandlingen är tillräckligt effektiv? Är alla metastaser likadana? Det tror jag inte. En annat mål är att kunna förutsäga om 31

11 en viss behandling kommer att bita på en tumör med en given kemisk signatur eller ett givet utseende så att man kan välja behandlingen utifrån tumörens egenskaper. En annan sak som man borde kunna förutsäga, och här spekulerar jag bara, är huruvida patienten kommer att få biverkningar av behandlingen eller inte. En vanlig uppfattning är att biverkningar får man bara om kirurgen eller onkologen har klantat sig. Jag tror inte det, jag tror det ligger mer än så bakom: Jag tror att det har att göra med något hos den här individen som borde gå att mäta innan behandlingen. Våra diagnostiska metoder borde också kunna följa effekten av behandling och där tycker jag inte att PSA-provet är tillräckligt bra. Det måste finnas något bättre. Med det lämnar jag till en person som jobbar vidare med dessa frågor. På jakt efter markörämnen PERNILLA WIKSTRÖM: Jag är forskare vid Institutionen för medicinsk biovetenskap och ska berätta om ett projekt som jag driver tillsammans med and ra forskare vid universitetet. Det är relativt nytt, men både viktigt och intressant. Som ni tidigare har hört är PSA-provet inte cancerspecifikt. Det kan inte fi helt säkert säga om en man har prostatacancer eller inte. En av våra huvudfrågor är därför om vi kan förbättra diagnostiken av prostatacancer och i så fall hur. En annan huvudfråga är hur vi kan förutspå vilka patienter som behöver en tidig och aggressiv behandling samt motsatsen, vilka patienter som har en tumör som kommer att växa så pass långsamt att de inte kommer att behöva någon behandling åtminstone inte en tidig sådan. Vi skulle vilja skapa en helhetsbild av den här väldigt heterogena sjukdomen. En helhetsbild av tumören och av dess metastaser, ifall det finns sådana, kan fi man försöka få på olika sätt. Man kan t.ex. tänka sig att mäta olika egenskaper direkt i tumörvävnaden. Man kan också tänka sig att man mäter i cirkulationen, dvs. i blodet. Om man mäter i vävnaden uppstår ett problem som ni säkert redan har förstått: Man måste i sådana fall ta prover från alla tumöra områden som patienten har för att kunna ge en korrekt helhetsbild. Vi hoppas att om vi mäter i cirkulationen ska hela tumörbilden avspegla sig på något vis i blodet. Dock ska vi komma ihåg att tumören är liten i förhållande till den övriga kroppen, kanske en tiotusendel av den totala voly- 32

12 men, och vi behöver därför väldigt känsliga metoder om mätningen ska vara möjlig. Under de senaste åren har många forskargrupper jobbat med att studera tusentals ämnen samtidigt i olika tumörer. Det man i första hand studerar är genaktivitet i tumörer, dvs. hur mycket av specifika gener som anfi vänds i tumörer, och jämför med hur mycket av dessa gener som används i normal vävnad. Om man hittar gener som används i större eller mindre utsträckning i tumörer jämfört med i normal vävnad kan de möjligen användas som markörer för sjukdomen. I så fall går man vidare och studerar dessa gener mer detaljerat. Man har t.ex. undersökt män som fått sin prostata bortopererad pga. tumörsjukdom och följt dem efter operationen för att se hur länge de lever utan symtom. Genom att mäta nivåerna av fem olika gener istället för enbart PSA och sedan dela upp patienterna i två grupper beroende på gennivåerna, hittades en grupp av patienter som levde väldigt länge utan symtom efter operation. Man hittade även en annan grupp som levde betydligt kortare tid. Detta innebär att de här fem generna möjligen skulle kunna användas som prognosmarkörer för att förutspå hur aggressiv sjukdomen är. Flera liknande studier är gjorda och man har gjort en hel del intressanta fynd. Många av de gener som verkar ha en prognostisk förmåga har att göra med hur fort celler delar sig och hur många tumörceller som dör, sammantaget alltså hur fort tumören tillväxer. De tänkbara prognosgenerna kan också vara relaterade till hur benägna tumörcellerna är att flytta sig ut i blodcirkulationen och avge metastafl ser. På forskningsnivå ser det här mycket lovande ut, men det behövs många fler studier med stora patientmaterial för att man säkert ska kunna säga hur fl kliniskt användbart det är. Vi baserar vår egen forskning framför allt på att leta markörer i blodet. Vi funderar på om det finns andra tumörmarkörer förutom PSA som cirkulerar fi hos män med prostatacancer. Det kan vara andra proteiner. Det skulle också kunna vara andra typer av ämnen som omsätts i kroppen, s.k. metaboliter. Vi försöker mäta flera av dessa samtidigt för att kunna ge en säkrare difl agnos och prognos. Vi behöver som sagt väldigt känsliga metoder för att kunna utföra dessa studier och vi använder oss av flera olika metoder, vissa för att mäta proteifl ner i blodet och andra för att mäta metaboliter. En metod för att mäta prote- 33

13 iner kallas SELDI-TOF (Surface Enhanced Laser Desorption Ionization Time of Flight). Några av de metoder som vi använder för att mäta metaboliter är NMR (Nuclear Magnetic Resonance; magnetresonans) och GC-MS (Gas Chromatography Mass Spectronomy; gasmasspektrometri). För att analysera mätresultaten behövs dessutom kvalificerade dataanalysmetoder. De metoder vi använder ger ett slags bild av proteiner resp. metaboliter i provet som i Figur 1 en sådan spektrumkurva per prov. Varje topp i ett spektrum motsvarar t.ex. ett protein och höjden motsvarar mängden av just detta ämne i blodet. Vi jämför mönster av proteiner mellan personer som har sjukdomen och friska kontrollpersoner. Det vi i slutänden vill hitta är mönster av proteiner som alltid ser ut på ett visst sätt hos friska och på ett annat sätt hos sjuka. Figur 2 visar resultat efter en s.k. multivariat dataanalys som gör att vi kan gruppera personer med cancer och utan cancer. Vi har därmed hittat mönster i blodproven som kan beskriva om de kommer från en person med cancer eller en frisk individ. Vi skulle också givetvis i förlängningen vilja veta exakt vilka proteiner resp. metaboliter som bidrar till dessa mönster. Figur 1. Mätresultaten kommer i form av spektran där man ser ett mönster av de proteiner eller metaboliter som finns i blodet. Varje topp på kurvorna i denna figur motsvarar ett protein. Ju högre topp desto större mängd i blodet. 34

14 Figur 2. Mätresultaten bearbetas med avancerade dataanalysmetoder. Bilden är resultatet av en sådan analys och visar skillnader mellan personer med och utan cancersjukdom cancerpatienter markerade med fyllda rutor och friska kontroller (ofyllda rutor) grupperade efter metabolitmönster i blodet. En värdefull biobank För att kunna utföra sådana här studier på ett bra sätt behöver vi tillgång till ett stort antal väl dokumenterade och rätt omhändertagna prover, både från patienter och friska individer. En person som möjliggjort detta är professor Göran Hallmans, grundare av och eldsjäl bakom Medicinska biobanken i Umeå. Han startade i mitten av 1980-talet insamlingar av blodprover från friska individer. Idag består biobanken framför allt av prover som lämnats av friska personer då de varit 30, 40, 50 eller 60 år gamla; den här insamlingen pågår fortfarande och fler än prover är nu lagrade i ban- ken. Dessutom finns en hel del data om givarna: Längd, vikt, livsstil m.m. Viktigt att notera är att blodproverna är lämnade när alla donatorer känt sig friska. Man kan därmed i efterhand hitta prover från personer som senare i livet har fått en viss sjukdom, t.ex. prostatacancer. På det sättet kan vi studera prover från prostatacancerpatienter som tagits också en viss tid före diagno- sen. Vi kan också i biobanken ta fram prover från friska individer för att ha som kontroller vid en jämförelse mot de sjuka. Från vetenskaplig synpunkt är det viktigt att samtliga prover från fall och kontroller är insamlade och omhändertagna på exakt samma sätt, något som sköts på ett utmärkt sätt inom Medicinska biobanken. 35

15 För att få reda på vilka prover i biobanken som kommer från personer som fått prostatacancer matchar vi biobankens register mot Cancerregistret i Sverige och mot Nationella prostatacancerregistret. Proverna är kodade och vi som forskare har därför ingen aning om vems prover vi arbetar med: Vi vet bara om de kommer från en frisk eller från en sjuk individ. Hittills har vi arbetat med prover från 411 patienter och lika många kontrollprover. Med det menar jag prover från friska individer där patientens och kontrollpersonens åldrar var identiska vid provtillfället och där proven lagrats lika länge i biobanken. Figur 3. Sammanställning av tiden mellan inlämningen av provet till Medicinska biobanken fram till det att patienten blivit diagnostiserad med prostatacancer. Fördelning mellan tidsintervallen i procent. Figur 3 visar tiden från det att man har lämnat provet till biobanken fram till cancerdiagnosen för de 411 fall som vi hittills arbetat med. Bland dessa är det nästan 15 procent i intervallet 0 2 år mellan provinlämning och diagnos, ungefär 20 procent med 3 4 år till diagnos osv. Eftersom vi vet att prostatacancer är en sjukdom som oftast utvecklas långsamt, tror vi att många fak- Figur 4. Fördelningen av PSA-värden i prov som inlämnats till Medicinska biobanken bland friska (mörkare staplar) och bland personer som senare fått diagnosen prostatacancer. 36

16 tiskt skulle kunna ha diagnostiserats mycket tidigare om vi hade haft tillgång till bättre markörer. Av Figur 4 framgår vilken PSA-nivå de 411 sjukdomsfallen och de friska kontrollerna hade i blodet då de lämnade sitt prov till biobanken. Man kan se att de allra flesta som senare fick cancer hade förhöjda PSA-värden redan vid bloddonationen. Även en del av kontrollproverna visade emellertid höjda PSA-värden och man kan tydligt se att överlappet mellan fall och kontroller är ganska stort i intervallet 1 10 ng/ml. Det vi hoppas på är att hitta markörer som bättre än PSA kan särskilja dessa fall och kontroller. Just nu lägger vi upp studien genom att försöka optimera metoder och analysförhållanden i mindre fall- och kontrollstudier där vi tagit plasma vid diagnostillfället från patienter vid urologkliniken och matchat dem mot kontrollprover från friska individer. Vi analyserar proteiner och metaboliter i cirkulationen hos både de friska och de sjuka individerna, letar markörer och mönster av markörer, bygger prognosmodeller och testar dem på större patientmaterial. Om vi hittar några markörer, eller mönster av markörer, som verkar lovande går vi vidare för att testa och utvärdera dem bland prospektivt insamlade prover i Medicinska biobanken, dvs. prover som tagits före diagnosen. Det fina materialet i biobanken gör att vi kan specialstudera vissa undergrupper av personer just för att leta diagnostiska och prognostiska markörer: fall med olika lång tid till diagnos, fall med olika PSA-nivåer vid provtillfället och, framför allt, fall med olika sjukdomsförlopp. Vår slutgiltiga målsättning är att identifiera nya markörer som säkrare än PSA kan ge diagnosen prostatacancer och dessutom en prognos som visar hur aggressiv den är. Vi kommer att behöva utvärdera tänkbara markörer i stora patientmaterial för att i slutänden förhoppningsvis kunna utveckla kliniska tester för användning i sjukvården. När vi hittar nya markörer är det också viktigt att identifiera dem för att förstå deras biologiska verkan och deras betydelse för sjukdomens förlopp. 37