PET, positronemissionstomografi

Transkript

1 Uppsala Affective Neuroscience Group Olof Hjorth Johanna Motilla Hoppe Tomas Furmark Jörgen Rosén Johannes Björkstrand Tomas Furmark, professor Inst. för psykologi Uppsala universitet Andreas Frick Fredrik Åhs, Vanda Faria, Mats Fredrikson, Clas Linnman, Ulrika Wallenquist Malin Gingnell, Thomas Ågren, Jonas Engman, Granit Kastrati PET, positronemissionstomografi MRI / fmri T.ex serotonin / dopamin / substans P Receptorer Transportörer Syntes Uppsala Affective Neuroscience Group ÅNGESTENS NEUROKEMI Uppsala Affective Neuroscience Group SOCIAL FOBI 1. Serotonin och neurala aktiveringar 2. Presynaptiska serotonerga funktioner 3. Dopamin 1

2 SEROTONIN OCH ÅNGEST Människa: Behandling med SSRI ger ångestdämpande effekt Vanlig föreställning: SSRI (ökar extracellulära 5-HT nivåer) korrigerar för serotonerg underfunktion SSRI RATIONAL (?) Läkemedlet återställer dina serotoninnivåer som är för låga SEROTONIN OCH ÅNGEST Djurstudier Serotoninnivåer påverkar beteendet i olika djurmodeller för ångest samt aktiviteten i amygdala och ångestrelevanta hjärnområden SEROTONIN OCH ÅNGEST SEROTONIN I FISKAR Anxiogen effekt i många djurstudier T.ex Näslund et al., Int J Neuropsychopharm 2015: Ängsliga (Wistar) råttor är hyperserotonerga - Högre TPH2 genuttryck och TPH2 proteinnivåer i raphe - Förhöjd 5-HT koncentration i amygdala - Förstärkt ängslighet av akut SSRI administration - Minskad ängslighet av serotonin depletion (med TPH2 hämmaren para-chlorophenylalanin, pcpa) Social stress - socialt underordnande Varaktig aktivering av hjärnans serotonerga system (i hög-ångest jämfört med låg-ångest råttor) 2

3 Förhöjd serotonerg transmission diskuteras även inom depression...men mixed findings KONSENSUS SAKNAS SEROTONIN OCH ÅNGEST: Klassisk hypotes: 5-HT har anxiogen effekt (Iversen, Neuropharmacol 1984) 1. SEROTONIN OCH NEURALA AKTIVERINGAR VID ÅNGEST Deficiency hypotes: 5-HT hypofunktion vid ångest (5-HT har anxiolytisk effekt) Dual-action hypotes: 5-HT har anxiogen effekt i amygdala (på inlärd rädsla), anxiolytisk effekt i periaqueductal gray (på medfödd rädsla) (Deakin & Graeff, J Psychopharmacol 1991) Temporallobsektomi (rhesusapa): ÅNGEST DEN AMYGDALOCENTRISKA MODELLEN Emotionella förändringar bl.a - Överdriven tamhet - Minskad aggressivitet - Minskad rädsla Förändrat sexuellt och socialt beteende Klüver-Bucy syndrom 1937 Heinrich Klüver Paul Bucy 3

4 Weiskrantz (1956): De emotionella förändringarna i Klüver-Bucy syndromet erhålls av amygdalektomi Larry Weiskrantz Neurotoxiska amygdalalesioner (1999) Specifika amygdalakärnor har en kritisk roll vid emotionell reglering (speciellt rädsla) hos apor Mortimer Mishkin Weiskrantz, L. Behavioral changes associated with ablation of the amygdaloid complex in monkeys. Journal of Comparative and Physiological Psychology, Vol 49(4), Aug 1956, Following lesions to the amygdala and medial temporal pole or control lesions in the inferior temporal convexity or sham operations, the following behavioral effects of amygdalar lesions were noted: (1) increased tameness and lessening or disappearance of previously acquired fear responses, (2) more rapid extinction of conditioned avoidance, the response having been established preoperatively, (3) no differences in retention of avoidance behavior, but a slower acquisition rate which they shared with the temporal control animals. "It is suggested that the effect of amygdalectomy is to make it difficult for animals to identify reinforcing stimuli Fear conditioning Amygdala har en kritisk betydelse då rädsla lärs in genom klassisk betingning Amygdalalesioner hos människa: T.ex. Vid Urbach-Wiethes sjukdom Försämrad förmåga att: Känna igen rädsla i ansiktsuttryck Lära in betingad rädsla Michael Davis Joseph LeDoux Oräddhet (?) EMOTIONELLA ANSIKTEN OCH HOTSTIMULI Aktiverar amygdala i neuroimaging studier HYPER-REAKTIVITET VID ÅNGESTSYNDROM Etkin & Wager, Am J Psychiatry,

5 PET: rcbf VID SOCIAL FOBI Varsågod nu kan du börja prata! SOCIAL ÅNGEST Ökad aktivering av höger amygdala hos personer med social fobi jämfört med kontrollgrupp + korrelerar positivt med rädsloskattningar MINSKAD REAKTIVITET EFTER BEHANDLING Citalopram Substans P Placebo KBT antagonist (responders) Paroxetin Internet KBT Escitalopram + Internet KBT Tillfors et al. Am J Psych, 2001 Furmark et al., 2002; 2005; 2008; Faria et al., 2012; Gingnell et al., 2016; Månsson et al., 2016 STAI-S 45 r=.42, p<.0005 LSAS 80 r=.40, p=.0005 SSRIs vs. PLACBO PET dstaispeech dlsas , ,5-5 -2,5 0 2,5 5 7, , , ,5-5 -2,5 0 2,5 5 7, ,5 danx L amy danx L amy Faria et al., Neuropsychopharmacol, 2012 fmri Liebowitz Social Anxiety Scale (main outcome) LSAS Gingnell et al., Br J Psychiatry, 2016 Faria et al., EBioMed, 2017 Faria et al., Neuropsychopharmacology,

6 SEROTONIN OCH ÅNGEST SSRI dämpar reaktiviteten i amygdala vid negativ emotionell stimulering även hos friska frivilliga försöksdeltagare AMYGDALA OCH SEROTONERG GENETISK VARIATION Social fobi med högriskalleler (s,t) > Kontroller med lågriskalleler (ll,gg) Harmer et al., Biol Psychiatry, 2006 Kontroller med högriskalleler (s,t) > Soc fobi med lågriskalleler (ll,gg) Furmark et al., J Psychiatry Neurosci, 2009 SEROTONINSYSTEMET PÅVERKAR KÄNSLIGHETEN I AMYGDALA Rhodes et al., J Neurosci, 2007: Amygdala reaktiviteten (till ansikten) samvarierar med tillgängligheten av serotonintransportörproteinet AMYGDALAREAKTIVITET OCH SEROTONINRECEPTORER Fisher et al. Nature Neurosci 2006 PET studie 11 C-WAY (5HT1A receptor bindning) fmri amygdala aktivitet (emotionella ansikten) Friska frivilliga, N=20 Lägre tillgänglighet av 5- HT1A autoreceptorer i dorsala raphe associerat med högre amygdalareaktivitet SAMMANFATTNING Stark relation mellan: Amygdala reaktivitet och rädsla/ångest Amygdala reaktivitet och serotonin 2. PET-STUDIER: PRESYNAPTISKA SEROTONERGA FUNKTIONER VID SOCIAL ÅNGEST Serotonin och rädsla/ångest 6

7 SEROTONINTRANSPORTÖREN: SOCIAL FOBI SEROTONINTRANSPORTÖREN PET-studie 11 C-DASB Social fobi (n=26) vs. kontroller (n=16) Förhöjd tillgänglighet (bindningspotential) av transportören hos patienter: - Raphe - Caudatus - Putamen - Thalamus - Insula - Amygdala (uncorrected) Frick et al., JAMA Psychiatry, 2015 SEROTONINSYNTES VID SOCIAL FOBI SEROTONINSYNTES PET-studie: 11 C-5-HTP Social fobi (n=18) vs friska kontroller (n=16) Förhöjd ackumulation 11C- 5HTP dvs högre synteshastighet hos patienter Signifikant högre syntes i amygdala hos patienter Även effekt (pat>kontr) i ACC, hippocampus, caudatus, putamen, raphe Frick et al., JAMA Psychiatry, 2015 Synteshastigheten i amygdala korrelerade signifikant med symptomsvårighet ju högre serotoninsyntes desto högre ångest REPLIKATIONSSTUDIE PET-studie: 11 C-5-HTP Social fobi (n=18) vs friska kontroller (n=6) Äldre scanner, 10 cm field-ofview Frick et al., JAMA Psychiatry, 2015 Förhöjd ackumulation dvs högre syntes hos patienter - Hippocampus - Globus Pallidum - Putamen - Amygdala (uncorrected) - ACC (uncorrected) Furmark, Marteinsdottir et al., J Psychopharmacol.,

8 SEROTONINSYNTES OCH TPH2 G-703T POLYMORFISMEN BEHANDLINGSEFFEKT PET 11C-5-HTP social fobi (N=18) 6 veckors behandling, dubbel-blind RCT: SSRI (citalopram, 40mg) vs. NK1-antagonist (GR205171, 5mg) vs. placebo; n=6/grupp Ingen signifikant skillnad mellan grupper men samtliga visade minskad minskad syntes i amygdala efter behandling Högre ackumulation av 11C-5HTP i amygdala och ACC: T > GG bärare (n=5 vs. 11) T allel (vs. GG) tidigare associerad med: - högre reaktivitet i amygdala - sämre placeborespons Furmark, Marteinsdottir et al., J Psychopharmacol., 2016 BEHANDLINGSEFFEKT Minskad syntes efter behandling korrelerade med minskad social ångest Frick et al. Eur Neuropsychopharm, 2016 BEHANDLINGSEFFEKT Signifikant korrelation mellan minskad neural aktivitet (rcbf vid tal inför publik) och minskad 5HT syntes i: - Ventromediala PFC - Amygdala - Insula Frick et al. Eur Neuropsychopharm, 2016 BEHANDLINGSEFFEKT Frick et al. Eur Neuropsychopharm, 2016 BEHANDLINGSEFFEKT Honig et al. Plos One,

9 SAMMANFATTNING Social fobi sammanhänger med ett överaktivt presynaptiskt serotoninsystem i ångestrelevanta hjärnområden: SEROTONIN OCH ÅNGEST Mycket talar för att serotonin har en anxiogen effekt - i amygdala i alla fall. Ökad tillgänglighet av serotonintransportörer Ökad serotoninsyntes som korrelerar med symptomsvårighet Minskad serotoninsyntes efter behandling (?) som korrelerar med minskad ångest och amygdalareaktivitet VÄGEN FRAMÅT? POSTSYNAPTISKA SIDAN Fler PET studier behövs t.ex. 5-HT2 receptorer, ej känt vilka postsynaptiska receptorer som medierar SSRI klinisk respons t.ex. 3. DOPAMIN OCH SOCIAL ÅNGEST DOPAMIN DOPAMINTRANSPORTÖREN: SOCIAL FOBI Inblandad i reward och motivation ( seeking ) Approach-avoidance konflikter? Social fobi: Dysfunktion gällande social reward, social motivation? 9

10 DOPAMINTRANSPORTÖREN Projektioner amygdala - nucleus accumbens och dopaminerg signalering viktiga för: reward seeking, avoidance, extinktion Genetisk variation (SLC6A3): Relaterad till amygdala reaktivitet hos patienter med social fobi samt friska frivilliga Bergman et al., Transl Psychiatry, 2014 DOPAMINSYNTES? Kan studeras t.ex. med 11 C-L-dopa PET Förhöjd syntes t.ex. vid novelty seeking, disinhiberade personlighetsdrag Interaktion serotonin-dopamin? VÄGEN FRAMÅT? MULTI-SYSTEM STUDIER Interaktionen mellan olika transmittorsystem: Serotonin kan modulera frisättningen av andra transmittorer (och tvärtom) Behandlingseffekter? Tack för uppmärksamheten! 10