Social fobi mekanismer och behandling

Transkript

1 SOCIAL FOBI: Mekanismer och behandling Tomas Furmark Inst. för psykologi Uppsala universitet Social fobi mekanismer och behandling Den amygdalocentriska ångestmodellen Emotionell perception Ångestprovokation Genetisk variation Behandlingsmekanismer: KBT, SSRI, placebo Temporallobsektomi (rhesusapa): ÅNGESTSYNDROM: DEN AMYGDALOCENTRISKA MODELLEN Weiskrantz (1956): Emotionella förändringar bl.a - Överdriven tamhet - Minskad aggressivitet - Minskad rädsla De emotionella förändringarna i Klüver-Bucy syndromet erhålls av amygdalektomi Förändrat sexuellt och socialt beteende Larry Weiskrantz Weiskrantz, L. Behavioral changes associated with ablation of the amygdaloid complex in monkeys. Journal of Comparative and Physiological Psychology, Vol 49(4), Aug 1956, Klüver-Bucy syndrom Heinrich Klüver Paul Bucy Following lesions to the amygdala and medial temporal pole or control lesions in the inferior temporal convexity or sham operations, the following behavioral effects of amygdalar lesions were noted: (1) increased tameness and lessening or disappearance of previously acquired fear responses, (2) more rapid extinction of conditioned avoidance, the response having been established preoperatively, (3) no differences in retention of avoidance behavior, but a slower acquisition rate which they shared with the temporal control animals. "It is suggested that the effect of amygdalectomy is to make it difficult for animals to identify reinforcing stimuli 1

2 Neurotoxiska amygdalalesioner Specifika amygdalakärnor har en kritisk roll vid emotionell reglering (speciellt rädsla) hos apor Mor:mer Mishkin Amygdalalesioner hos människa: T.ex. Vid Urbach-Wiethes sjukdom Försämrad förmåga att: Känna igen rädsla i ansiktsuttryck Lära in betingad rädsla Oräddhet (?) Fear conditioning Amygdala har en kritisk betydelse då rädsla lärs in genom klassisk betingning Michael Davis Joseph LeDoux Dorsolaterala prefrontalkortex, dlpfc Kognitiv emotionell reglering dlpfc Positronemissionstomografi (PET) AMYGDALA: HJÄRNAVBILDNING Funktionell magnetresonanstomografi (fmri) vmpfc Amygdala Ventromediala prefrontalkortex, vmpfc Extinktion Delgado et al, Neuron,

3 Hyperreaktivitet vid ångest EMOTIONELLA ANSIKTEN Aktiverar amygdala i neuroimaging studier Etkin & Wager, Am J Psychiatry, 2007 ANSIKTEN AKTIVERAR AMYGDALA EMOTIONELL PERCEPTION Furmark et al., J Psychiatry Neurosci, 2009 Emotionell ansiktsperception vid social fobi AMYGDALAREAKTIVITET TILL ARGA ANSIKTEN - = Harsh (angry, contemptuous) vs. happy faces Stein et al., Arch Gen Psychiatry (2002) Social fobi n=34 Kontroller n=18 Soc fobi vs. kontroller 3

4 IMAGING GENETICS: Kombinerar hjärnavbildning och genanalyser 5-HTTLPR OCH AMYGDALA Serotonin transporter linked polymorphic region Ökad amygdala reaktivitet till negativa ansikten hos personer som bär kort allel (s/s or s/l) jämfört med homozygota för lång allel (ll) s allel = riskallel Hariri et al., Science, 2002 TRYPTOFANHYDROXYLAS-2 (TPH2) G-703T POLYMORFISMEN TPH2 genen kodar för serotoninsyntes i hjärnan T allelen = riskallel, associerad med hög aktivitet i amygdala under emotionell stimulering Furmark et al., J Psychiatry Neurosci, 2009 AMYGDALA OCH SEROTONERG GENETISK VARIATION Dubbla högriskalleler (s/t) associerat med högsta amygdalareaktiviteten hos personer med social fobi - = Brown et al., Mol Psychiatry, 2005 AMYGDALA OCH SEROTONERG GENETISK VARIATION ATT ÖKA PÅ DEN EMOTIONELLA INNEBÖRDEN Emotionell perception.. Social fobi med högriskalleler (s,t) > Kontroller med lågriskalleler (ll,gg).. vs. ångestprovokation Kontroller med högriskalleler (s,t) > Soc fobi med lågriskalleler (ll,gg) Furmark et al., J Psychiatry Neurosci,

5 PET UNDERSÖKNING AV SOCIAL ÅNGEST Varsågod nu kan du börja prata! SOCIAL ÅNGEST Ökad aktivering av höger amygdala hos personer med social fobi jämfört med kontrollgrupp AMYGDALA OCH SEROTONINGENER: ÅNGESTPROVOKATION Höger amygdala: Δ tala ensam vs. inför publik n.s. p<.05 Long-short Short-Short Tillfors et al. Am J Psych, 2001 Furmark et al., Neurosci Lett., 2004 BEHANDLING AV SOCIAL FOBI 1. SSRI (Selektiva serotoninåterupptagshämmare) 2. Psykoterapi - Kognitiv beteendeterapi (KBT): exponering, kognitiv omstrukturering 5

6 SEROTONIN OCH ÅNGEST SSRI dämpar reaktiviteten i amygdala vid negativ emotionell stimulering hos friska frivilliga försöksdeltagare SEROTONIN OCH ÅNGEST SSRI dämpar ångestnivåer och reaktiviteten i amygdala hos patienter med social fobi SSRI 1 SSRI 2 Harmer et al., Biol Psychiatry, 2006 Furmark et al., Biol Psychiatry, 2005; Furmark et al. Arch Gen Psychiatry, 2002 ÅNGESTLINDRING: Minskad aktivitet i amygdala efter behandling AMYGDALA: GEMENSAMT VERKNINGSOMRÅDE VID EFFEKTIV BEHANDLING AV SOCIAL FOBI Psykologisk Behandling (KBT) Farmakologisk Behandling (Citalopram) SSRI 1 SSRI 2 Substans P antagonist Läkemedelsbehandling Furmark et al. Arch Gen Psych, 2002 Psykologisk behandling KBT SEROTONINRELATERADE GENER PÅVERKAR AMYGDALA n..men är amygdalareaktiviteten relaterad till behandlingsframgång? n är serotoninrelaterade gener associerade med behandlingsframgång? AMYGDALAREAKTIVITET OCH BEHANDLING n fmri-studie: Patienter med GAD (n=15) vs. kontroller (n=15) n Reaktivitet till rädda ansikten n Pat. behandling med venlafaxin (Efexor) i 8 veckor n Lägre initial reaktivitet i amygdala bättre behandlingseffekt Whalen et al., Biol Psychiatry,

7 AMYGDALAREAKTIVITET OCH BEHANDLING Bryant et al., Psychol Medicine, pat med PTSD behandlades med KBT i 8 veckor fmri: Maskerade bilder på rädda vs. neutrala ansikten Resultat: Non-responders (n=7) visade högre initial reaktivitet i amygdala och främre cingulum än responders (n=7) GENOTYP OCH BEHANDLING Stein MB et al., Psychopharmacology, 2006: n 32 pat med generaliserad social fobi n 12 veckors SSRI behandling n Genotypning: Serotonintransportörgenen n Resultat: Kort allel ( riskallelen ) associerad med sämre SSRI-respons PLACEBOEFFEKTEN VID SOCIAL FOBI n Två dubbel-blinda RCTs n Studie 1: 1/3 chans att få placebo (N=36) Studie 2: 1/6 chans att få placebo (N=72) n PET-bestämning av rcbf vid tal inför grupp dag 0 (pre) samt dag 56 (post) n Genanalyser: TPH2, 5-HTTLPR Furmark et al., J Neurosci, 2008 RESULTAT: Kliniska utfallsmått RESULTAT: regionalt cerebralt blodflöde (rcbf) Responders vs. nonresponders P corr <.05 P uncorr <.05 7

8 RESULTAT Furmark et al., J Neurosci, 2008 forts. RESULTAT Furmark et al., J Neurosci, 2008 forts. Serotonintransportörgenen: lång/lång (ll) allel vs. kort (s) allel Tryptofanhydroxylas-2 genen: GG vs. T allel PREDIKTION AV KLINISK PLACEBORESPONS (CGI-I) n Logistisk regression (TPH2, 5-HTTLPR, amygdala dag 0) n TPH2 predicerade CGI-I respons (p=.04) Genetisk variation (G-703T) Tryptofanhydroxylas-2 genen GG homozygota invidider Dämpad reaktivitet i amygdala Gen Hjärna n 8 av 9 genotypade placeboresponders var GG homozygota n Path-analys: Stöd för att TPH2 genens effekt på klinisk respons gick via amygdala Ångestlindring av placebo Furmark et al., J Neurosci, 2008 Beteende IMPLIKATIONER FÖR PSYKOTERAPI? TPH2 GENEN: GG homozygota visar bättre KBT-effekt Furmark et al., in preparation Påverkas KBT-responsen av genotyp? Data tyder på att SSRIresponsen liksom placeboresponsen kan göra det n=59 n=42 Linjär trendinteraktion Genotyp x Tid: F(1,99)=4.42, p=.038 8

9 GENER OCH KBT 45 pat med PTSD behandlades med KBT i 8 veckor Genotypning: Serotonintransportörgenen (5-HTTLPR) Resultat: Sämre effekt hos bärare av den korta (risk) allelen Hur skiljer sig egentligen effekten av SSRI och placebo i hjärnan 15 patienter med social fobi Signifikant dämpad (pre>post) stress-relaterad aktivitet i amygdala efter 6-8 veckors behandling med SSRI L amygdala: x-26 y-6 z-14, Z=4.54, p<.001??? R amygdala: x30 y0 z-18, Z=2.54, p<.05 Amygdala dämpning även hos SSRI nonresponders Furmark et al., opublicerat; PET-studie av patienter med social fobi, N=36 Amygdala medelaktivitet SSRI responders (n=20) vs. SSRI nonresponders (n=15) 1,58 Left amygdala 1,54 Right amygdala Amygdala rcbf 1,56 1,54 1,52 1,5 1,48 1,52 1,5 1,48 1,46 SSRI, Nonresponder SSRI, Responder 1,46 1,44 1,44 1,42 1,42 speech1amyl speech1postamyl 1,4 speech1amyr speech1postamyr Pre Post Pre Post State ångest nivå 9

10 AMYGDALAKOMPLEXET PET-studier: Social fobi n Tre dubbel-blinda placebo-kontrollerade RCTs: Studie 1: Citalopram 40 mg/dag vs. placebo, 6 veckor Studie 2: Paroxetin 20 mg/dag vs. placebo, 8 veckor Studie 3: Paroxetin 7.5 mg/dag vs. placebo, 8 veckor n Poolade data: SSRI (n=35) vs placebo (n=37) n PET-bestämning av rcbf tal inför grupp dag (pre post) n Psykiaterbedömning CGI-I (Clinical Global Impression 1 eller 2 = responders Improvement) Responders n=20 Placebo: responders < nonresponders Nonresponders n=15 L Amygdala x-16 y-6 z-16, Z=3.23, p<.001 basolateral amygdala nucleus n=11 n=26 Högre andel responders SSRI > placebo (p<.05) (57 % vs. 30%) SSRI: responders < nonresponders L Amygdala , Z=2.05, posterior cortical amygdaloid nucleus R Amygdala x28 y-2 z-26, Z=2.27, p<.05 uncorrected lateral amygdala, ventral Konjunktion: SSRI Λ Placebo, responders (Mask: placebo nonresponders) L Amygdala: x-16 y-8 z-16, Z=2.74, p<.05 basolateral amygdala nucleus R Amygdala x26 y-4 z-26, Z=2.12, p<.05 uncorrected lateral amygdala, ventral R Amygdala x28 y-2 z-26, Z=2.86, p<.05 lateral amygdala, ventral Korrelerar (p<.05) med ångestskalor 10

11 r=.42, p<.0005 r=.40, p=.0005 LSAS dlsas dstaispeech STAI-S , ,5-5 -2,5 0 2,5 danx L amy 5 7, ,5 Left basolateral amygdala nucleus , ,5-5 -2,5 0 2,5 danx L amy 5 7, ,5 Left basolateral amygdala nucleus Skillnad mellan SSRI och placebo responders? Behandlingseffekter i amygdala SSRI < Placebo: L Insula (p=.082) Placebo < SSRI: L Cerebellum (p=.056) Anxiolytisk effekt SSRI fysiologisk effekt Effekt av tid/mätningar avslutande frågor Ångestdämpning hur mycket av SSRI effekten är en psykologisk effekt (aktiv placebo)?? SSRI-neurofysiologi är placeboeffekten serotonerg?? Tid, Upprepad mätning KBT-effekten likaså? 11

12 Uppsala Affective Neuroscience Group: Fredrik Åhs, Vanda Faria, Mats Fredrikson, Clas Linnman, Åsa Michelgård Malin Gingnell, Thomas Ågren, Jonas Engman Tack för uppmärksamheten! 12