FÖR PSYKIATRISK VIDAREUTBILDNING

Transkript

1 FÖR PSYKIATRISK VIDAREUTBILDNING ÅRGÅNG 18 NUMMER Hur låter Prozac? Serotonin i psykiatrin Historik i 12 korta kapitel Imaging genetics Nya möjligheter att belysa serotoninets roll vid uppkomst och behandling av ångest Hjärna, kön och ångest Serotoninet i vårt känsloliv en kausal betraktelse

2 3 Namnet SERiP är en förkortning av Serotonin i Psykiatrin. Det första numret av tidskriften utkom 1994 som en följd av det växande intresset för serotoninets funktion och roll vid psykiatriska sjukdomstillstånd. Så småningom blev det alltmer uppenbart att serotoninets funktion är svår att avgränsa, då det är involverat i de flesta psykiatriska störningar. Tidskriften har därför undan för undan fått en allmänpsykiatrisk karaktär med artiklar som belyser såväl den teoretiska som kliniska sidan av psykiatrisk problematik, gärna med anknytning till serotoninets roll i sammanhanget. INNEHÅLL Hur låter Prozac? Anders Lundin 4 Serotonin i psykiatrin: Historik i 12 korta kapitel Elias Eriksson 5 Imaging genetics: Nya möjligheter att belysa serotoninets roll vid uppkomst och behandling av ångest Tomas Furmark 10 Hjärna, kön och ångest Mats Fredriksson 14 Serotoninet i vårt känsloliv en kausal betraktelse Hans Ågren 18 Huvudredaktör: Anders Lundin, med. dr., Stockholm Redaktionsgruppen består av: Ewa Ahnemark, Pfizer AB, Eva Holmberg, Pfizer AB Christer Wendestam, med. dr., Psykiatriska Kliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Göteborg Herman Holm, öl, Psykiatrins akutmottagning, Malmö Utgivare: Pfizer AB Sollentuna Telefon Fax Produktion: Profilera BMC AB, Stockholm Tryck: Stjärntryck AB Författarna svarar själva för sina texter, vilka inte behöver återspegla Pfizers ståndpunkt.

3 4 5 Hur låter Prozac? När Seroxat och Cipramil lanserades tog förskrivningen raskt fart och inom loppet av några år hade SSRI blivit årtiondets storsäljare och börjat bana väg för en omvälvning inom psykiatrin, inte bara när det gällde behandling utan också i synsättet på psykisk sjukdom. Även kollegor utanför psykiatrin förstod snart läkemedlets potential och blev intresserade av att anamma psykiatrins behandlingsmetoder. SSRI lanserades som ett antidepressivt preparat men kom snart att användas för allt fler tillstånd. Optimismen var enorm och serotoninbrist blev förklaringsmodellen för dagen, omfamnad av både psykiatriker och patienter. Depressiva tillstånd, ångestsyndrom, irritabilitet, impulskontrollstörningar och humörssvängningar vid mens allt kunde behandlas med SSRI. Peter Kramer, amerikansk psykiater, publicerade 1993 boken Listening to Prozac (Lyssna till Prozac 1996) där han visade att SSRI inte bara botade psykisk sjukdom utan också förändrade personligheten. Den blyge blev modigare. Kuvade tjänstemän slog näven i bordet och begärde löneökning och tystlåtna, hunsade hemmafruar satte gränser mot påflugna svärmödrar. Den kosmetiska farmakologin var född! Men det som Kramer kritiserade och varnade för blev i själva verket avstamp för ännu en indikationsvidgning man behövde inte ens vara psykiskt sjuk för att med hjälp av SSRI må bättre än bra. Tidskriften SERiP, Serotonin i Psykiatrin, startades 1994 och är ett barn av denna epok. Uppmärksamheten på signalämnet serotonin och möjligheten att selektivt påverka det med läkemedel födde nya kunskaper och nya frågor. Det fanns behov av en tidskrift som fångade upp och diskuterade serotoninrelaterade frågor som följde med den nya eran. Rubrikerna i gamla nummer se sista sidan i detta nummer av SERiP ger en historik i fickformat över denna utveckling. Och i författarregistret återfinns flera av de mest betydelsefulla forskarna på området. Men varför, frågar sig vän av ordning, skulle läkemedel med så många indikationer kallas just antidepressiva? Är det inte lika vilseledande som att säga att stämningsstabiliserande läkemedel vid bipolär sjukdom är antiepileptiska eller att migrän kan behandlas med blodtryckssänkande mediciner? Är det inte dags att för SSRI anamma den mekanismbaserade termen serotoninförstärkande läkemedel? I år är det 20 år sedan den antidepressiva revolutionen började skjuta fart. I SERiP-redaktionen tycker vi att det är dags att se tillbaka och sammanfatta perioden. Dels har det senaste årtiondet sett framväxten av helt andra läkemedel för de indikationer där SSRI på 90-talet var det självklara förstahandsvalet. Under 2000-talet har diagnostik och behandling förändrats med ökat fokus på kognitiva funktioner som uppmärksamhet, koncentration och minne mer än emotionella funktioner som stämningsläge och ångest. Vi frågar oss vad som blev kvar av den antidepressiva revolutionen? Vilka förväntningar infriades, vilka kom på skam? Hur lyckliga blev vi av lyckopillren? Vi som på 90-talet lyssnade till Prozac vad var det egentligen vi hörde? För att få en uppsummering och kritisk genomgång av aktuell kunskap kring serotonin och serotoninförstärkande läkemedel har vi låtit några forskare i psykiatri komma till tals i detta nummer av SERiP. Elias Eriksson ger en historisk återblick och beskriver framväxten av de nya indikationerna. Tomas Furmark skriver om funktionell hjärnavbildning och genetik med fokus på serotoninrelaterade gener och ångest. Mats Fredriksson redogör för könsskillnader i serotonerga system och vilken betydelse det kan ha för psykisk sjukdom och avslutningsvis summerar Hans Ågren några av serotoninepokens milstolpar och avslutar med att peka ut psykiatrins terra incognita, den patientnära forskningen, som det kommande årtiondets viktigaste utmaning. Anders Lundin. huvudredaktör Serotonin i psykiatrin: Historik i 12 korta kapitel Elias Eriksson Professor Institutionen för fysiologi och neurovetenskap Sahlgrenska Akademin 40 år har gått sedan Astra fick patentet godkänt på den första av en grupp läkemedel som skulle komma att bli bland de mest förskrivna någonsin: de selektiva serotoninåterupptagshämmarna (SSRI). I det följande ges en kort historik över de händelser som föregick och följde på detta genombrott. 1. Enteramin = serotonin = 5-hydroxytryptamin 1935 kunde en ung italiensk farmakolog vid namn Vittorio Erspamer demonstrera att ett ämne som bildas i magtarmkanalsens enterokromafina celler kontraherar glattmuskelceller. Han kunde snart också visa att ämnet var en amin, som han gav namnet enteramin. Ungefär ett decennium senare identifierade de amerikanska blodtrycksforskarna Irvine Page och Maurice Rapport en substans i blod som var kärlsammandragande, och som de därför gav namnet serotonin. Och 1952 framkom det att enteramin och serotonin var olika namn för samma molekyl: indolaminen 5-hydroxytryptamin (5-HT). Page, liksom den engelska farmakologen John Gaddum, kunde vid samma tid också påvisa förekomst av serotonin i hjärnan. Men betydelsen av detta ämne för t ex depression kunde man förstås inte ana. Huruvida det alls förkom kemisk transmission i CNS hade till helt nyligen varit omtvistat, och man visste inget om vilka ämnen hjärnan använder som signalsubstanser. 2. LSD En indikation på att serotonin kan vara av betydelse för psykiska funktioner kan dock dateras redan till 1954, då Gaddum visade att LSD, t ex i uterus från råtta, antagoniserar effekterna av serotonin. Teorin att de hallucinogena effekterna av LSD berodde på en blockad av serotonerga receptorer kom så småningom dock att modifieras, såtillvida att hallucinogena droger visade sig stimulera snarare än blockera vissa serotonerga mottagarmolekyler. Att en stimulerare av serotonerga receptorer kan framkalla hallucinationer ledde till spekulationen att serotonin kan vara av betydelse för t ex schizofreni. Mot detta kan å andra sidan anföras att den typ av hallucinationer som psykedeliska droger framkallar är ganska olik de hallucinationer som är typiska för psykossjukdom. Likväl fick hypotesen att 5HT2-receptorer, vilka är de serotonerga receptorer som LSD framför allt stimulerar, spelar en roll vid psykos senare ett uppsving, såtillvida att många atypiska antipsykotiska farmaka visades blockera denna receptortyp. Huruvida detta är av betydelse för medlens antipsykotiska effekt är dock fortfarande ovisst. 3. Reserpin 1955 publicerades i Science en artikel med rubriken Evidence that serotonin has a role in brain function. Författarna var amerikanske farmakologen Bernard Brodie och medarbetare, och det fynd de rapporterade var att det antipsykotiska naturmedlet reserpin påverkar den spontana motoriken hos försökdjur, dels sänker hjärnans nivåer av serotonin 1.

4 6 7 Hypotesen att det var effekten av reserpin på serotonin som gjorde djuren orörliga var dock felaktig. Samma år som Science-artikeln publicerades hade Brodie besök av Arvid Carlsson från Lund, som väl hemkommen kunde visa att reserpin också tömmer nivåerna av dopamin och noradrenalin i hjärnan, och att man genom att återställa nivåerna av dopamin kan normalisera djurens beteende. Den av Brodie identifierade effekten på serotonin var alltså inte ansvarig för djurens hämmade rörlighet. Likväl var upptäckten att reserpin sänker nivåerna av serotonin viktig, inte minst mot bakgrund av att detta medel senare kunde visa sig framkalla depression som biverkan. För den antipsykotiska effekten är dock medlets antidopaminerga effekter sannolikt viktigare. 4. MAO-hämning Det var också under 50-talets första år som läkemedelsföretaget Hoffman-la-Roche började testa ett preparat som man hoppades skulle fungera mot tuberkulos, och som schweizaren Zeller kort senare kunde visa hämmade enzymet monoaminoxidas (MAO). Att denna substans skulle kunna vara till nytta för behandling av psykisk sjukdom hade ingen förutsett. Men kort efter att den började användas vid sanatorier i Europa och USA dök de första rapporterna om potentiella antidepressiva effekter upp. Det har tvistats om vem som bör tillskrivas äran för att ha upptäckt denna effekt, men den som marknadsförde observationen med störst frenesi var den färgstarke amerikanske psykiatern Nathan Kline. Men faktum är att fransmännen Jean Delay och Pierre Deniker, annars mest omtalade som upptäckarna av den antipsykotiska effekten hos klorpormazin, hade rapporterat om ipronizaids antidepressiva egenskaper redan 1952, dvs samma år som de upptäckte klopromazinets effekt vid schizofreni. Genom att hämma enzymet MAO framkallar ipronizaid och besläktade preparat en ökning av nivåerna av alla de tre monoaminerga signalämnena dopamin, noradrenalin och serotonin. Om det var effekterna på katekolaminerna dopamin och noradrenalin, eller effekten på serotonin, som ledde till en antidepressiv effekt, var en fråga som skulle komma att diskuteras intensivt, och som ännu till del är olöst. 5. Återupptagshämning Upptäckten av klompromazins antipsykotiska effekter hade inspirerat läkemedelsföretaget Geigy till att försöka utveckla ett eget neuroleptikum. En av de molekyler man tog fram, vars strukturformel var snarlik klorpromazinets, testades av den schweiziske psykiatern Ronald Kuhn, som gav det till ett stort antal patienter oavsett diagnos ett försöksupplägg som Läkemedelsverket och de etiska nämnderna numera knappast skulle godkänna, men som i detta fall skulle visa sig vara just rätt metod för att möjliggöra en stor upptäckt. Ty vad Kuhn fann var att imipramin ty så kom substansen att kallas saknade antipsykotisk effekt, och inte heller var särskilt sederande, men att deprimerade patienter helt oväntat blev remarkabelt förbättrade efter några veckors behandling 2. Denna observation, som skulle visa sig vara en av de viktigaste i psykiatrins historia, presenterades första gången, inför en publik om 12 personer, vid andra psykiatriska världskongressen Den antidepressiva effekten av imipramin kunde snabbt bekräftas av andra, och det dröjde inte länge förrän medlet började användas kliniskt. Dessutom syntetiserade läkemedelsföretagen en rad liknande (tricykliska) molekyler som visade sig ha antidepressiva effekter. Härmed hade grunden lagts för dagens behandling av depression. Hur de nya medlen utövade sina effekter hade man dock ingen aning om förrän den amerikanske farmakologen Julius Axelrod, som börjat sin bana som laboratorieassistent hos ovan nämnde Brodie, 1962 kunde visa att imipramin hämmar återupptaget av noradrenalin från synapsklyftan till den presynaptiska nerven 3. Denna observation, tillsammans med vetskapen om att de antidepressiva MAO-hämmarna höjer nivåerna av dopamin och noradrenalin, medan det depressionframkallande ämnet reserpin sänker dessa nivåer, fick amerikanska psykiatrer att konkludera att depression beror på brist på katekolaminer. Härmed svalnade deras intresse för serotonin. Nästa genombrott inträffade dock kort senare 1968 då Arvid Carlsson och medarbetare kunde visa att de tricykliska medlen faktiskt blockerade också återupptaget av serotonin. Härmed framstod serotonin tyckte Carlsson som potentiellt minst lika viktigt som katekolaminerna för depressionssjukdomen: alla de argument som anförts till stöd för en inblandning av katekolaminer kan ju också mobiliseras till stöd för en serotonerg hypotes: reserpin sänker nivåerna också av serotonin, MAO-hämmarna höjer dessa nivåer etc. Inom europeisk psykiatri fanns stor beredskap att diskutera betydelsen av serotonin för depression: t ex holländaren van Praag och engelsmännen Coppen och Ashcroft hade redan förfäktat en teori med denna innebörd, och mobiliserat stöd för den genom att påvisa en antidepressiv effekt av försubstansen till serotonin, tryptofan, ochgenom fyndet - vars möjlighet att replikera dock har ifrågasatts - att metaboliten av serotonin, 5-HIAA, är sänkt i ryggmärgsvätskan hos deprimerade. Men i USA förblev intresset för serotoninets roll vid depression länge svagt. 6. Hjärnans serotonerga transmission Indikationerna på att serotonin kunde spela roll för psykisk sjukdom stimulerade prekliniska forskare att under 60-talet och följande decennier försöka öka kunskapen om hjärnans serotonerga transmission. Också i detta arbete spelade svenska forskare en central roll, inte minst histologen Nils-Åke Hillarp som utvecklade en immunohistokemisk teknik för visualisering av monoaminerga neuron, liksom dennes elever, Kjell Fuxe och Annica Dahlström, som med denna metod kartlade de serotonerga neuronens utbredning i CNS. Man började också studera inflytandet av serotonin på försöksdjurs beteende. Dessa studier utgjorde dock ingen omedelbar bekräftelse av hypotesen att depression beror på en brist på serotonin, såtillvida att försöksdjur hos vilka man stängde av den serotonerga transmissionen inte tedde sig deprimerade, men däremot uppvisade andra beteendemässiga avvikelser, som t ex ökad sexuell aktivitet, ökad aggressivitet och ökat födointag. Under 60-talet började man också intressera sig för vilka receptorer för serotonin som förekommer i hjärnan. Det var dock först under 70-talet i och med introducerandet av den s k radioligandbindningstekniken som man fick klart för sig att antalet serotonerga receptorsubtyper var stort, och först ännu senare, då man började kunna klona genen för receptorer, som man kunde fastslå att det finns (minst) 13 olika subtyper. 7. Biologiska markörer Till följd av den psykofarmakologiska forskning som pekade ut serotonin som ett signalämne med möjlig betydelse för depression blev det under 60- och 70-talet populärt att på olika mer eller mindre primitiva sätt försöka mäta den serotonerga transmissionen hos patienter och kontroller. Förutom att mäta 5-HIAA i ryggmärgvätskan kom man härvid att utnyttja det faktum att blodets trombocyter uttrycker vissa serotonin-relaterade proteiner, som t ex serotonintransportören, 5HT2-receptorer och MAO, vilka ansågs indirekt kunna spegla hjärnans serotonerga transmission. Några robusta stöd för att depression är associerat med en avvikande serotonerg funktion kunde man inte mobilisera, men många studier talade för ett samband mellan de studerade variablerna och andra aspekter på beteende, som t ex personlighetsdrag och suicidbenägenhet. Också inom detta område gjorde svenska forskare viktiga insatser, som t ex Lars Oreland (MAO) 4 och Marie Åsberg (5-HIAA) SSRI Det var den 28 april 1971 som patentet på världens första selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRIpreparat) godkändes. Det var Arvid Carlsson ivrig att bekräfta betydelsen av serotonin vid depression som i samverkan med Astra hade utvecklat denna substans, vars antidepressiva egenskaper snart kunde bekräftas i studier genomförda t ex av Jan Wålinder och medarbetare, och som introducerades i bl a Sverige Detta svenska preparat, zimelidin, drogs ju dock efter viss tid tyvärr tillbaka, pga en ovanlig Guillain-Barré-liknande biverkan, men det fick snabbt en rad efterföljare, av vilka fluoxetin (Prozac) var den första. SSRI-medlen är inte mer effektiva än de tricykliska medlen; vid vissa former av depression är de tvärtom sannolikt mindre effektiva, vilket kan bero på att någon eller några av de andra effekter som de tricykliska preparaten utövar bidrar till dessas antidepressiva effekt. Men genom sina lindrigare biverkningar kom ju likväl SSRI att innebära ett formidabelt genombrott, såtillvida att introduktionen av dessa medel ledde till att man inom primärvården började behandla också medelsvåra och lindriga depressioner, varför antalet individer som blev föremål för antidepressiv behandling mångdubblades. Och i Göteborg gick CG Gottfries i bräschen för användandet av dessa medel hos äldre patienter. 9. De icke-depressiva indikationerna Medan introduktionen av SSRI-preparaten inte innebar något stort genombrott vad avser möjligheten att behandla depression denna sjukdom kunde man ju redan behandla kom de däremot att revolutionera behandlingen av en rad andra psykiatriska tillstånd, för vilka de flesta tricykliska antidepressiva inte fungerar, eller fungerar sämre. Eftersom många av dessa tillstånd är vanliga, kroniska och plågsamma, och eftersom det för de flesta av dem tidigare inte funnits någon användbar behandling, kom denna oväntade konsekvens av SSRI-medlens uppdykande faktiskt att utgöra ett viktigare framsteg än att det faktum att dessa medel också kom att förfina behandlingen av depression. Äran för detta genombrott kan dock inte enbart tillskrivas SSRI-medlen, eftersom ett av de tricykliska preparaten klomipramin utövar en ovanligt stark serotoninåterupptagshämmande effekt, och härmed också har gynnsam effekt vid dessa icke-depressiva

5 8 9 indikationer. Men eftersom dessa sjukdomar ofta är kroniska, och härmed tarvar långvarig behandling, får likväl utvecklandet av SSRI-preparaten, med sina lindriga biverkningar, ses som en faktor av avgörande betydelse. Ett av de första icke-depressiva tillstånden som kom att behandlas med serotoninåterupptagshämning var tvångssyndrom. Efter att klomipramin hade introducerats som antidepressivt medel började det således dyka upp rapporter om att detta medel kan ha effekter också vid OCD, bland annat från fransmannen Guyotat och spanjoren Lopez-Ibor. Men en av de viktigaste studierna avseende effekterna av klomipramin vid tvångssyndrom utfördes i Stockholm, av Thorén, Åsberg, Cronholm, Jörnestedt och Träskman, såtillvida att detta var första gången som det dokumenterades att klomipramin var mer effektivt än ett annat antidepressivum, nortriptylin 7, för denna indikation. Studien kom härmed att utgöra ett avgörande argument mot den av beteendeterapeuten Isaac Maarks förfäktade teorin att eventuella effekter av klomipramin vid tvång enbart är sekundära till en effekt på depressiva symptom. Att antidepressiva kan fungera också vid andra tillstånd än depression noterade också amerikanske psykiatern Donald Klein i början på 60-talet 8. Han hade testat imipramin ungefär som Kuhn gjort några år tidigare, dvs förskrivit medlet till i princip alla de patienter, oavsett diagnos, som var inlagda på den psykiatriska allmänavdelning för vilken han ansvarade, och informerades efter en tid av nattpersonalen att de patienter som regelbundet brukade uppsöka sköterskeexpeditionen nattetid, för plötsligt påkommande ångest, hade upphört med detta beteende. Och i intervjuer med de intagna bekräftades att de patienter som i sin sjukdomsbild uppvisade plötsliga ångestattacker ofta svarade gynnsamt på den givna behandlingen. Kleins slutsats blev dels att imipramin har effekt mot panikattacker, vilket sedermera kunde bekräftas, och dels att den ångestsjukdom som präglas av sådana bör betraktas som en specifik diagnostisk entitet. Länge förutsattes effekten av imipramin vid paniksyndrom vara medierad av en effekt på noradrenalin, men den svenska farmakologen och psykiatern Kjell Modigh noterade att klomipramin tycktes än mer effektivt än imipramin vid behandling av paniksyndrom, och kunde ges i betydligt lägre doser. Han kunde i en placebokontrollerad studie bekräfta att denna klomipramins överlägsenhet 9, och lyckades övertala CIBA-Geigy att låta registrera detta farmakon för denna indikation i Europa. Fram till SSRIpreparatens genombrott förblev klomipramin det mest använda medlet för panikångest i Europa. Senare har en gynnsam effekt av klomipramin och/ eller SSRI-preparat påvisats också vid andra sjukdomar, som t ex social fobi, generaliserat ångestsyndrom och premenstruell dysfori. De två tillstånd för vilka effekten är allra bäst vad avser hur stor procent av patienterna som svarar på behandlingen, eller magnituden på symptomreduktionen, är sannolikt paniksyndrom och premenstruell dysfori. Den dramatiska effekten av SSRI och klomipramin vid en rad andra sjukdomar än depression framtvingade en gradvis förändring av synen på detta signalämne inom den psykiatriska forskningen. Medan man tidigare spekulerat i att just depression skulle vara effekten av serotoninbrist i hjärnan hade man nu plötsligt att förklara varför SSRI-medel fungerar också vid en rad andra sjukdomar, och härvid ofta utövar en mer imponerande effekt än de gör vid depression. 10. Molekylär genetik Kartläggningen av det mänskliga genomet under tidigt 2000-tal möjliggjorde sökandet efter de genvarianter som förmedlar risken att drabbas av ärftliga sjukdomar. Inom psykiatrin blev förstås gener som kodar för proteiner av betydelse för den serotonerga transmissionen snabbt föremål för särskilt intresse, och otaliga är de studier i vilka man studerat sambandet mellan polymorfismer i sådana gener och olika potentiellt serotonin-relaterade psykiatriska sjukdomar. Särskild uppmärksamhet väckte en studie i Science av Caspi och medarbetare enligt vilken negativa livshändelser ökar risken för depression, men endast om man bär på en viss variant av den gen som kodar för den serotonerga transportören 10. Caspis resultat bör tolkas med viss försiktighet, men är av intresse, inte minst som samma genetiska variant visats vara associerad med vissa ångestrelaterade personlighetsdrag, liksom till hur mycket amygdala aktiveras när man utsätts för ett test som går ut på att man betraktar bilder på omväxlande neutrala och hotfulla ansikten. Något starkt stöd för att serotonin skulle spela en viktig roll för uppkomsten av de sjukdomar som svarar på SSRI, inklusive depression, har dock studier av serotonin-relaterade gener ännu ej inneburit. 11. Fotografering av hjärnans serotonerga aktivitet En självklar åtgärd om man tror att en sjukdom är associerad med en avvikelse i hjärnans serotonerga transmission är att försöka visualisera denna hos patienter och kontroller. För de sjukdomar för vilka dopamin är av betydelse har denna typ av PET-baserade studier kommit att spela stor roll, men vad gäller serotonin har utvecklingen varit trögare, såtillvida att det funnits få användbara serotoninrelaterade ligander tillgängliga. Nyligen har dock ett flertal ligander med vars hjälp man kan mäta densiteten av serotonergt viktiga proteiner i humanhjärna utvecklats, och förhoppningsvis kan man snart också mäta mängden frisatt serotonin i humanhjärna. Inte minst PET-gruppen i Stockholm, under ledning av Lars Farde, är aktiv inom detta område. Ännu kan inte hävdas att man med PET-studier kunnat besvara frågan huruvida de olika SSRI-indikationerna faktiskt är förenade med en avvikande serotonerg transmission, men det börjar dyka upp studier som talar för att så faktiskt kan vara fallet. Gissningsvis kommer PET-studier att dominera 2010-talets psykiatriska serotoninforskning på samma sätt som de genetiska studierna varit i fokus under 2000-talet. 12. Obesvarade frågor Så vad vet vi då om sambandet mellan serotonin och psykisk sjukdom? Vi vet att SSRI-medel utövar antidepressiv effekt, som dock sannolikt är något mindre uttalad än den som utövas av t ex vissa tricykliska preparat. Vi vet också att SSRI-preparaten har effekt, och ibland dramatisk effekt, vid en rad andra psykiatriska sjukdomar, som t ex tvångssyndrom, paniksyndrom, premenstruell dysfori, generaliserat ångestsyndrom och social fobi. Vi vet inte om den serotonerga transmissionen avviker vid de sjukdomar som svarar på SSRI. Vi vet inte varför den gynnsamma effekten av SSRI vid alla tillstånd utom premenstruell dysfori och ejaculatio praecox kräver lång tids behandling för att effekten skall ta skruv. Många tror att detta beror på att vissa gynnsamma effekter av dessa medel är sekundära till plastiska förändringar i hjärnans struktur, men detta är ännu ej fastslaget. Och även om vi vet att dessa medels primära effekt är att hämma den serotonerga transportören vet vi faktiskt inte om detta på sikt leder till en förstärkning eller hämning av den serotonerga transmissionen. Och vi vet inte var i hjärnan SSRI-medlen utövar sina gynnsamma effekter, eller via vilka de postsynaptiska receptorer dessa medieras. Vi vet att serotonin i en rad djurslag utövar hämmande effekt på aggressivitet och sexuellt beteende. Men vi vet inte vilket sambandet är mellan de fysiologiska effekterna av serotonin och SSRI-preparatens kliniska effekter. De enda kliniska effekter av SSRImedel som låter sig väl förklaras mot bakgrund av vad vi vet om de fysiologiska effekterna av serotonin är dels de sexuella biverkningarna och dels den gynnsamma effekten vid pemenstruell dysfori, dvs de två effekter som har det gemensamt att de inträder kort efter att behandlingen har inletts. Många frågor återstår alltså att besvara, och någon kunskapsutveckling i det tempo som präglade sent 50-tal och 60-tal kan vi nog inte hoppas på. Förhoppningsvis skall vi dock snart börja skönja en förklaring till det stora och intressanta mysteriet: dvs hur det kan komma sig att en läkemedelsgrupp, som till skillnad från t ex antipsykotiska och anxiolytiska preparat bara utövar blygsam effekt på friska människors emotioner och beteende, kan utöva så dramatiska effekter vid en lång rad sinsemellan disparata psykiatriska tillstånd. Referenser 1. Brodie BB, Pletscher A, Shore PA. Evidence that serotonin has a role in brain function. Science. 1955;122: Kuhn R. The treatment of depressive states with G (imipramine hydrochloride). Am J Psychiatry. 1958;115: Axelrod J, Whitby LG, Hertting G. Effect of psychotropic drugs on the uptake of H3-norepinephrine by tissues. Science. 1961;133: Oreland L. Monoamine oxidase activity and affective illness. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1980;280: Åsberg M, Träskman L, Thorén P. 5-HIAA in the cerebrospinal fluid. A biochemical suicide predictor? Arch Gen Psychiatry. 1976;33: Wålinder J, Åberg-Wistedt A, Jozwiak H, von Knorring L, Nyström C. The safety of zimeldine in long-term use in depressive illness. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1983;308: Thorén P, Asberg M, Cronholm B, Jörnestedt L, Träskman L. Clomipramine treatment of obsessive-compulsive disorder. I. A controlled clinical trial. Arch Gen Psychiatry. 1980;37(11): Klein DF, Fink M. Psychiatric reaction patterns to imipramine. Am J Psychiatry. 1962;119: Modigh K, Westberg P, Eriksson E. Superiority of clomipramine over imipramine in the treatment of panic disorder: a placebo-controlled trial. J Clin Psychopharmacol. 1992;12: Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington H, McClay J, Mill J, Martin J, Braithwaite A, Poulton R. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science. 200;301:386-9 För fullständig referenslista aspx

6 genetic variation and the response of the human amygdala. Science 2002;297: Furmark T, Appel L, Henningsson S, Åhs F, Faria V, Linnman C, Pissiota A, Frans Ö, Bani M, Bettica P, Pich EM, Jacobsson E, Wahlstedt K, Oreland L, Långström B, Eriksson E, Fredrikson M. A link between serotonin-related gene polymorphisms, amygdala activity, and placebo-induced relief from social anxiety. Journal of Neuroscience 2008;28: Imaging genetics: Nya möjligheter att belysa serotoninets roll vid uppkomst och behandling av ångest Ångest uttryckt i hjärnan Ångest är en normal reaktion i situationer som kan vara hotfulla och det finns knappast någon som aldrig har känt sig ångestfylld eller rädd. Men många människor besväras av ångestkänslor så ofta och så intensivt att lidande och begränsningar i livet uppstår. Det har då blivit ett kliniskt problem, ett ångestsyndrom, som kan uttrycka sig på flera sätt som fobier, generaliserad ångest, posttraumatisk stress, tvångs- eller paniksyndrom. Ångestsyndrom sammanhänger med avvikelser i hjärnans funktion och struktur 1. Det är sedan många decennier känt att amygdalakärnorna i tinningloberna har en viktig roll då vi uppfattar hotsignaler i omgivningen, t.ex. då vi ser en orm i gräset. Hos människor som lider av ångest verkar känsligheten i amygdala vara förhöjd, så att tröskeln för att reagera emotionellt i olika situationer blir alltför låg 2. Patienter med social fobi, som lider av att vara i uppmärksamhetens fokus, har exempelvis en markant högre aktivitet i amygdala då de stressas av ett muntligt anförande, jämfört med en kontrollgrupp, se figur 1. En minskad hjärnvolym i amygdala och en del andra områden finns också beskriven vid vissa ångestsyndrom. Amygdala är inte den enda igångsättaren av ångest utan ingår i ett nätverk i hjärnan där flera subkortikala och kortikala områden samverkar. Områden i pannloben, som främre cingulum, orbitofrontala och dorsolaterala prefrontalkortex kan dämpa, inhibera, aktiviteten i amygdala och därmed reglera känsloreaktionen. Möjligtvis är det sådana processer som Tomas Furmark Professor Institutionen för psykologi, Uppsala universitet ligger bakom att psykologiska behandlingar, som kognitiv-beteendeterapi (KBT), fungerar. Fungerar gör även behandling med selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) som idag betraktas som förstahandsvalet när det gäller läkemedel. De positiva behandlingseffekterna av SSRI ger en tydlig vink om att serotoninet spelar en viktig roll för rädsla och ångest. Behandling med SSRI-preparat, liksom KBT, dämpar aktiviteten i amygdala och andra relevanta hjärnområden. Har ångest genetiska förklaringar? Ångest verkar gå i familjer, d.v.s. sannolikheten för att vara ängsligt lagd ökar om även mor, far, syster eller bror har sådana drag. Man kan således misstänka att genetiska faktorer bidrar till ångestproblem. Detta har också bekräftats i jämförande undersökningar av ångestsjukdomar hos en- och tvåäggstvillingar. Vid flera ångestsyndrom verkar problematiken åtminstone till % kunna förklaras av ärftliga faktorer 3. Betydande ärftlighet har också visats för personlighetsdrag som förknippas med ångest och negativa känslor. Men miljön har också stor betydelse och det är troligt att det i orsakskedjan finns ett samspel mellan arv och miljö så att en individ med medfödd sårbarhet får kraftigare reaktioner på stressande händelser i livet och därigenom löper större risk att utveckla ångestsyndrom. Forskarna har emellertid haft svårt att hitta specifika sårbarhetsgener som ligger bakom de komplexa problem som ångest innebär. Troligen är många genvarianter inblandade i samspel med miljöfaktorer. Figur 1. PET-undersökning av social fobi. Hjärnaktiviteten mäts här under ett ångestväckande muntligt anförande vilket ger en ökad aktivering i amygdala (höger i bilden) hos patientgruppen jämfört med en kontrollgrupp. Känsligheten i amygdala dämpas av behandling. Figur 1. PET-undersökning av social fobi. Hjärnaktiviteten mäts här under ett ångestväckande muntligt anförande vilket ger en ökad aktivering i amygdala (höger i bilden) hos patientgruppen jämfört med en kontrollgrupp. Känsligheten i amygdala dämpas av Serotonintransportörgenen behandling. När man söker efter kandidatgener försöker man utgå från vad som tidigare är känt om genens position eller funktion, t.ex. dess betydelse för en viss process som man tror är kritisk för sjukdomen. För ångest kan det gälla känsligheten, reaktiviteten, i amygdala eller olika serotoninfunktioner. Stort forskningsintresse har ägnats åt genen SLC6A4 för serotonintransportören, det protein som styr återtransporten av serotonin över det presynaptiska membranet. Det är just transportörproteinet som är måltavla för SSRI-läkemedlen, och transportörgenen har i sin promotorregion en funktionell polymorfism, där korta respektive långa alleler (repetitionssekvenser) svarar mot olika aktiveringsgrader hos transportören. I litteraturen använda Imaging genetics förkortningen 5-HTTLPR (5-hydroxytryptamine linked polymorphic region). Den korta allelen är förknippad med lägre aktivitet hos transportörproteinet och därmed sämre återtransport, jämfört med den långa. I mitten av 1990-talet lyckades en tysk-amerikansk forskargrupp visa att personer som hade korta allelen skattade högre grad av neuroticism på personlighetsformulär. Man hade, med andra ord, kanske hittat en gen som ligger bakom ångestbenägenhet. Efterkommande studier har dock gett mer blandade resultat vilket kan ha metodologiska orsaker, t.ex. variationer i de mätinstrument som används. Svenska forskare kunde några år senare visa att personer som har den korta allelen är mer lättbetingade, dvs. de verkar ha en ökad förmåga att utveckla rädsla för olika situationer genom associationsinlärning. Detta tyder på att genens effekt på ångest uppstår i samspel med miljöfaktorer. Avshalom Caspi och hans forskarkollegor rapporterade därefter, i en mycket uppmärksammad studie, att individer med den korta allelen löper en ökad risk att drabbas av depression, men bara om han eller hon dessutom utsatts för stark stress från omgivningen 4. Personer som har två långa alleler klarade sig däremot från att utveckla depression även om de utsatts för stressande livshändelser. Studien gav starkt stöd för en gen-miljö interaktion och resultaten passade som hand i handske med en stress-sårbarhetsmodell för depression. Även här har efterkommande studier gett blandade resultat, men anmärkningsvärt många forskargrupper har oberoende av varandra kommit fram till samma sak som Caspi-studien. En annan viktig upptäckt gjordes av amerikanen Ahmad Hariri och kollegor som år 2002 publicerade den första imaging genetics studien på serotonintransportörgenen i tidningen Science. Imaging genetics försöker, som namnet antyder, kombinera molekylärgenetiska analyser med neuroimaging, dvs. funktionell hjärnavbildning exempelvis med postitronemissionstomografi (PET) eller funktionell magnetkameraundersökning (fmri). Hariri kunde visa att personer som bar på den korta allelen hade förhöjd aktivitet i amygdala då de i magnetkameran betraktade bilder på rädda och arga ansikten jämfört med neutrala kontrollstimuli 5. Resultaten har sedan replikerats i ett tämligen stort antal studier 3. Det är således tänkbart att serotonintransportörgenen är en sårbarhetsgen för lättväckt amygdalarespons eller ett överkänsligt emotionellt nätverk i hjärnan, som tillsammans med miljöfaktorer kan öka risken för ångestsjukdom och/eller depression.

7 12 13 Imaging genetics har därefter varit ett snabbt växande forskningsfält. Flera andra serotoninrelaterade gener har knutits till aktivitetsgraden i amygdala 3. En sådan gen är exempelvis serotonin-1a receptorgenen. Ångestpatienter, t.ex. patienter med social fobi, har i PET-studier visat sig ha nedsatt antal serotonin-1a receptorer i amygdala och flera andra hjärnområden. Man vet sedan tidigare att möss som saknar serotonin-1a receptorer har mer lättbetingade rädsloreaktioner och beter sig mer ängsligt i olika experiment. Farmakologisk behandling som stimulerar serotonin-1a receptorn (t.ex. Buspar) har också visat ångestdämpande effekter. Ytterligare en mycket intressant kandidatgen är tryptofanhydroxylas-2 (TPH2) genen som spelar en central roll för serotoninsyntesen i hjärnan då den kodar för enzymet som omvandlar aminosyran tryptofan till serotonin. Variation i TPH2 genens promotorregion (G-703T polymorfismen) har knutits till aktivitetsgraden i amygdala i fmri-studier där individer som är bärare av T alleler har visat högre reaktivitet vid emotionella stimuleringar jämfört med personer som har två G alleler 3. Imaging genetics studier av social fobi Nästan alla av de ovan nämnda imaging geneticsstudierna har använt sig av friska frivilliga försöksdeltagare och experimentella uppgifter som inte väcker särskilt mycket ångest. Hur ser resultaten ut för ångestpatienter och då man använder sig av mer emotionellt belastande experiment? Vid institutionen för psykologi i Uppsala har vi i en serie PET-studier undersökt hur variation i serotoninrelaterade gener påverkar hjärnaktiviteten hos patienter som lider av social fobi. Nästan alla som har den diagnosen tycker att det är mycket ångestladdat att tala inför en grupp, se figur 1. Patienter som har riskvarianten av serotonintransportörgenen, dvs. minst en allel med den korta repetitionssekvensen, visade sig ha den högsta aktiviteten i amygdala under ett stressande muntligt framträdande och de hade dessutom den svåraste fobin enligt olika ångestskalor. Liknande resultat har rapporterats för patienter med panikångest. I en annan studie av serotonintransportör- och TPH2 polymorfismerna undersöktes hjärnaktiviteten under lägre ångestnivåer då patienter med social fobi, och diagnosfria kontrollpersoner, exponerades för ansiktsbilder. Aktiviteten i amygdala var generellt sett högre för arga jämfört med neutrala ansiktsbilder och särskilt för personer som bar på de ovan nämnda riskallelerna. Dessutom, hos patienter som hade dubbla riskvarianter, dvs. både den korta allelen och T allelen, fick aktiviteten i amygdala en extra skjuts uppåt då de betraktade de arga ansiktena. Här fanns det, med andra ord, stöd för en gen-gen interaktion. Totalt sett var variationen i de serotoninrelaterade generna den viktigaste förklaringen till känsligheten i amygdala t.o.m. viktigare än ångestdiagnos. Kontrollpersoner med högriskalleler hade högre aktivitet i amygdala än patienter med lågriskvarianterna. Farmakogenetik och hjärnavbildning Ovanstående tyder på att relationen mellan gener och ångestdiagnos är komplex. Kanske finns det en tydligare koppling mellan gener och behandlingseffekt? Farmakogenetisk forskning syftar till att knyta individers genetiska profil till behandlingseffekt och risk för biverkningar. Förhoppningen är att detta skall leda till bättre individualiserad behandling där den genetiska informationen vägs in vid valet av läkemedel och dos. När det gäller ångest finns det en del intressanta farmakogenetiska fynd, t.ex. att den ångestdämpande effekten av SSRI-behandling tycks bli sämre hos patienter med social fobi som bär på den korta 5-HTTLPR allelen. Hjärnavbildningsmetoder kan här bidra med ytterligare information om de neurobiologiska processer i hjärnan som förmedlar genetiska effekter på behandlingssvar. För att undersöka detta analyserade vi data på gener och hjärnaktivitet från två dubbel-blinda randomiserade prövningar av social fobi och tittade särskilt på patienter som hade fått placebo. Alla patienter fick, som tidigare, hålla en ångestväckande muntlig presentation i PET-kameran före och efter en 8 veckor lång behandling. Det visade sig att god ångestdämpande effekt av sockerpillret svarade mot större dämpning av aktivitetsnivån i amygdala men denna effekt sågs inte hos patienter som hade högriskvarianterna, korta alleler respektive T alleler i serotonintransportör- och TPH2 polymorfismerna 6 se Figur 2. Vidare analyser visade att variation i framförallt TPH2 genen kunde förutsäga, inte bara dämpningen av amygdala, utan även ångestlindringen dvs. den kliniska placeboeffekten. Det fanns statistiskt stöd för den förväntade orsakskedjan där genens effekt på ångestlindringen gick via dess påverkan på amygdala. Genetik och psykoterapi Inom farmakogenetiken tänker man sig att den genetiska informationen kan komplettera andra patientuppgifter såsom behandlingsindikation, övriga sjukdomar, ålder, andra förekommande läkemedel, och njurfunktion. På motsvarande sätt har psykoterapiforskare ägnat stort intresse åt s.k. klientfaktorer som kan förklara variation i behandlingsutfall. Bland sådana faktorer märks t.ex. kön, ålder, svårighetsgrad, och motivation. Men förvånande nog har genetisk information hittills bemötts med nästan totalt ointresse inom psykoterapifältet. I en nyligen avslutad studie ville vi undersöka om serotoninrelaterade gener påverkade behandlingsutfall vid Internetbaserad psykologisk behandling (KBT). I analyserna ingick 202 personer med diagnostiserad Figur 2. Förändringar i cerebralt blodflöde (rcbf) i vänster och höger amygdala efter placebobehandling. En större minskning av blodflödet i amygdala vid muntliga presentationer observerades efter placebobehandling hos (A) homozygota bärare av l-allelen (ll) jämfört med bärare av s-allelen av serotonintransportör-genen, (B) homozygota bärare av G-allelen jämfört med bärare av T-allelen av tyroxinhydroxylas-2-genen samt (C) homozygota bärare av både l- och G-allelen jämfört med bärare av s- och/eller T-allelen (ll/t, s/gg eller s/t) Journal of Neuroscience. social fobi som randomiserades till Internet-KBT eller kontrollgrupp. När behandlingsresultaten delades upp efter genotyp visade det sig att personer som var homozygota för G-allelen av TPH2-polymorfismen hade förbättrats signifikant mer i förhållande till de som var bärare av riskvarianten (T-allelen). Samma polymorfism som tidigare knutits till placeboeffekten påverkade således även den ångestdämpande effekten av KBT. Möjligen är aktiveringsgraden i amygdala en mellanliggande förklarande faktor, men detta undersöktes inte. Studierapporten föreligger ännu så länge endast som en psykologexamensuppsats och en konferenspresentation, men resultaten visar att genetisk variation kan ha betydelse även för effekten av psykoterapi. Precis som inom farmakogenetiken kan genetisk information leda till ökad kunskap om hur psykologisk behandling skall skräddarsys för den enskilde individen. Imaging genetics kan här lägga till ytterligare en dimension då detta ger fördjupad förståelse för neuropatologin och verkningsmekanismerna i behandling. Referenser 1. Shin LM, Liberzon I. The neurocircuitry of fear, stress, and anxiety disorders. Neuropsychopharmacology 2010;35: Etkin A, Wager TD. Functional neuroimaging of anxiety: a meta-analysis of emotional processing in PTSD, social anxiety disorder, and specific phobia. American Journal of Psychiatry 2007;164: Domschke K, Dannlowski U. Imaging genetics of anxiety disorders. NeuroImage 2010;53: Caspi A, Sugden, K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington H, McClay J, Mill J, Martin J, Braithwaite A, Poulton R. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science 2003;301: Hariri AR, Mattay VS, Tessitore A, Kolachana B, Fera F, Goldman D, Egan MF, Weinberger DR. Serotonin transporter genetic variation and the response of the human amygdala. Science 2002;297: Furmark T, Appel L, Henningsson S, Åhs F, Faria V, Linnman C, Pissiota A, Frans Ö, Bani M, Bettica P, Pich EM, Jacobsson E, Wahlstedt K, Oreland L, Långström B, Eriksson E, Fredrikson M. A link between serotonin-related gene polymorphisms, amygdala activity, and placebo-induced relief from social anxiety. Journal of Neuroscience 2008;28:

8 14 15 Hjärna, kön och ångest Mats Fredrikson Professor Inst för psykologi, Uppsala universitet Det finns könsskillnader i hjärnans anatomi och funktion. Också mentala problem skiljer män och kvinnor åt. Kvinnor har oftare ångest och depression men utvecklar mer sällan drogberoende. Förutom för unikt kvinnliga problem som premenstruella spänningar och postpartumdepressioner, existerar bara lite systematisk kunskap om det neurobiologiska underlaget för könsskillnader i emotionella störningar. De diagnostiska systemen DSM och ICD är heller inte könsspecifika. Frågan om vad som förklarar könsskillnader har fått en ny aktualitet genom ett strategiskt beslut från National Institute of Health (NIH) att utveckla nya diagnostiska kriterier, som bygger på nya sätt att klassificera störningar baserat på observerbara beteenden och neurobiologiska markörer som hjärnfunktioner och gener. Dessa Research Domain Criteria (RDoC) kommer sannolikt att styra forskningen från dagens deskriptiva diagnoskriterier, som tenderar att avgränsa likartade syndrom från varandra till funktionella markörer som förenar symtom över diagnoser. Teorier om etiologi och neurobiologiskt grundade uppkomst- och vidmakthållande mekanismer kommer då att få ökad betydelse. Mekanismer, inte kategorier hamnar i centrum. Låt oss ta ångest som ett exempel på hur dessa tankar kan tillämpas. Ångest och personlighet Ångest drabbar kvinnor ungefär dubbelt så ofta som män, se tabell 1. Förklaringarna sträcker sig allt ifrån att kön är en social konstruktion och ett socialt betingat fenomen till biologi och genetik, där neurofysiologiska mekanismer är centrala. Utifrån domänkriterierna är ett rimligt sätt att söka svar på frågan varför kvinnor drabbas i större utsträckning än män att studera neurobiologiska mekanismer genom vilka ångest och depression kan tänkas uppstå och vidmakthållas och om dessa uppvisar könsskillnader. I ett evolutionsperspektiv har ångest och rädsla varit viktiga för överlevnaden, både för individer och för arter. Det är därför rimligt att tro att rädsla Syndrom Förekomst (%) Huvudproblem Män Kvinnor Specifik fobi Rädsla för något avgränsat; djur (t.ex. spindlar, ormar), höjder, flygresor, trånga utrymmen, blod, injektioner Agorafobi Rädsla för att vara i trängsel eller utanför hemmet, t.ex. i folksamlingar, offentliga eller otrygga platser, bussar, tunnelbanan Social fobi Rädsla för att blir granskad eller hamna i fokus för uppmärksamheten, t.ex. vid muntliga framträdanden, möten, fester och umgängessituationer Paniksyndrom1 2 5 Återkommande panikattacker, d.v.s. en överväldigande ångestreaktion som kommer plötsligt, förekommer ofta tillsammans med agorafobi Posttraumatiskt stressyndrom Störande minnen och ångestreaktioner efter en extremt belastande händelse, t.ex. krigshändelser, rån, övergrepp, olyckor Generaliserat ångestsyndrom En uttalad spänning och oro inför vardagliga händelser, t.ex. ständig ängslighet för hälsan eller ekonomin Tvångssyndrom Återkommande, obehagliga tvångstankar och/eller tvångshandlingar som att tvätta händerna om och om igen eller upprepad kontroll av saker och ting Tabell 1. Förekomst av ångestsyndrom hos män och kvinnor i allmänbefolkningen. 1) USA; 2) Sverige styrs genetiskt. För de flesta ångesttillstånd är rädsla centralt och arvet förklarar 30-40% av de individuella skillnaderna. Rädslan uppväcks ofta av en avgränsad sak, eller situation som vissa djur, folksamlingar eller att hamna i fokus för uppmärksamheten. Skräcken är irrationell i den meningen att man vet att det man är rädd för är något i grunden ofarligt som t ex en bild på det man fruktar. En kontrollerad kognitiv reglering av emotionen saknas. Många ångeststörningar kan vara livslånga och kanske grundas de i vår personlighet? En sådan personlighetsrelaterad faktor, ångestkänslighet (anxiety sensitivity), innebär en rädsla för att tappa kontrollen vid stress och tanken på att kontrollförlust är ett tecken på mental störning. Den har en arvbarhet runt 45 %, och arvet betyder sannolikt mer för kvinnor än män. Detta tyder på en emotionellt betingad sårbarhet för kvinnor. Emotionskedjan Emotioner brukar beskrivas så att perceptionen av en situation ger upphov till en tolkning, nära knuten till en upplevelse associerad med vissa beteenden och givna neurofysiologiska förändringar. Frågan blir då var i kedjan irrationell ångest uppstår. Kanske redan perceptuella processer skiljer individer med och utan ångest åt. När kvinnliga smådjursfobiker betraktar rädsloframkallande bilder visar EEG-registreringar att reaktioner i synbarken till emotionella stimuli är förhöjda redan efter ett par hundra millisekunder jämfört med orädda kontroller. De förhöjda reaktionerna är dock inte specifika för fobiska stimuli utan förekommer till alla emotionella bilder. Detta kan tyda på en sårbarhetsfaktor, men förklarar inte varför vissa, men inte andra stimuli förmår utlösa reaktioner som är irrationella och bortom viljekontroll. Möjligen finns förklaringen att söka i emotionens senare komponenter, i beteenden och neurofysiologi? De beteenden som är knutna till rädslobeteenden som fight, flight or freeze är sannolikt styrda av neurofysiologiska förändringar i hjärnan. Där intar amygdala en central roll i ett rädslonätverk, som också inkluderar insulakortex liksom hippocampus, ventromediala prefrontalkortex (vmpfc) och anteriora cingulum. Hjärnans funktionsnätverk Medan amygdala och insula initierar emotioner reglerar, modulerar och kontrollerar hippocampus, och framförallt vmpfc emotioner. Här finns intressanta könsskillnader. Hippocampus är större och amygdala mindre hos kvinnor även med hänsyn taget till total hjärnstorlek. Kopplingen mellan strukturer i hjärnan är mycket konsistent mellan könen med undantag för vänster amygdala, där den strukturella konnektiviteten är högre mellan temporalkortex och amygdala för män men gyrus angularis för kvinnor. Det finns också funktionella skillnader så att amygdalas reaktivitet till emotionella stimuli är förhöjd i vänster hemisfär hos kvinnor och i höger hos män. Kvinnors bättre emotionella minne svarar mot amygdala mönstret. Amygdala aktiveringen är dock i viss mån ospecifik i relation till beteendet. Hur vi agerar när amygdala aktiveras, beror på läget. I en hotfull situation flyr vi om det är möjligt. Om det inte går stelnar vi till och söker på så sätt undvika upptäckt för att slutligen ta strid om hotet kommer närmare och blir övermäktigt. Att amygdala intar en central roll i fobisk rädsla stöds av behandlingsstudier, som visar att effektiv behandling med SSRI och KBT båda reducerar amygdalareaktiviteten. Ett överaktivt rädslonätverk hos kvinnor är en tänkbar kandidat för att förklara könsskillnader i ångestförekomst. Sannolikt kan inte skillnaderna reduceras till detta utan inbegriper också uppkomstmekanismer och neurokemiska processer. Betingning Rädslobetingning är en tänkbar etiologisk ångestmekanism. Denna sker lättare i luteal än follikelfasen och teoretiskt skulle fobier, givet att de avspeglar betingning, kunna uppstå oftare hos kvinnor än män på grund av förhöjd benägenhet för rädslobetingning under lutealfasen. Studier på människor och andra djur har också visat att betingning sker lättare, och kvarstår längre till fobiska stimuli som spindlar och ormar än neutrala som t.ex. svampar och blommor. Att betingning uppstår lättare till vissa stimuli har analyserats som exempel på en utvecklingsmässigt formad associationsförmåga, som underlättar rädsla inför evolutionärt formade farliga situationer. Detta implicerar att genetiska faktorer skulle vara viktiga. Rädslobetingning har också en genetisk komponent och skillnader i betingningsbenägenhet är till ungefär 40% genetiskt styrda. Det genetiska bidraget vid rädslobetingning är också större när ormar och spindlar fungerar som signalstimuli jämfört med neutrala som svampar eller blommor och tenderar dessutom att vara större för kvinnor än män. Det finns molekylära kandidatmekanismer beskrivna. En polymorfism i serotoninsystemet är relaterad till rädslobetingning.