AD-vitamin. Klinisk kemi och farmakologi Akademiska sjukhuset. EQUALIS Användarmöte Endokrinologi 26 september 2011

Transkript

1 AD-vitamin - från torskleverolja till D-droppar Håkan Melhus Klinisk kemi och farmakologi Akademiska sjukhuset EQUALIS Användarmöte Endokrinologi 26 september 2011

2 Nattblindhet Xeroftalmi

3 1 portion = 30 ggr dagsbehovet > 9 mån reservlager

4 En back-up i växtriket

5 Vitamin A brist globalt 190 miljoner barn < 5 år 5 miljoner har ögonsymtom barn/år blir blinda

6 Mild vit. A-brist ökad mortalitet Sommer et al. Lancet 1983 Aceh studien, Indonesien Morta alitet 34% Placebo Vit A Sommer et al. Lancet 1986

7 > barn i kliniska prövn. Meta-analysis 1993: Minskad mortalitet Fawzi et al. JAMA WHO: Vit A-tillskott till barn 6-60 mån Nationella riktlinjer i 60 länder en av de mest kostnadseffektiva medicinska behandlingarna någonsin

8 Laktasmutation

9 Nya svenska ord Nattblindhet 1807 Xeroftalmi 1863 Kolera 1750 Scharlakansfeber 1755 Skrofler 1769 Rakitis 1782 Tyfus 1795 Smittkoppor 1804 Tuberkulos 1839 Öroninflammation 1847

10

11 Tuberkulos Paris: dödsorsak 40% Rakit England: > var 3:e barn

12 Krokiga barn Puckelrygg 1787 Rakitis 1782

13 Vad orsakade tbc och rakit? Ärftligt? Infektion? Viss kroppsbyggnad? Kosten? Brist på frisk luft och sol? Behandling: Kraftigast möjliga föda, frisk luft o god hygien Levertran, hälsovatten, huskurer

14 Varför rakitepidemier i Europa men inte Asien?

15 Nya jobb

16 Varför fick inte eskimåerna rakit? Back-up: Fet fisk, mjölk, smör, ägg, lever

17 Två nya uppfinningar Margarin 1869/1885 Separatorn 1878/1879 Mjölken var båd gul och blå smöret smakte jag aldrig

18 Tuberkelbacillen 1892 Vitamine-teorin 1912/1914 Accessoriska faktorer ml mjölk

19 1917 Bloch, Köpenhamn 50 fall xeroftalmi, kraftig undernäring Kost: Skummjölk + havregrynsgröt Beh: Torskleverolja, mjölk el. grädde 1918: 16 barn helmjölk 1918: 16 barn helmjölk 16 barn skummjölk + margarin

20 Bloch, CE J Dairy Sci 1923;7:1-10

21 Fat-soluble A Water-soluble B Antiberiberi vitamine Vitamine A och vitamine B

22 Vitamin i A 1915 Smör, äggula, torskleverolja lj Vitamin D 1922 Torskleverolja P Møller

23 Kampen för att stärka det svenska skelettet 1920-talet: 1930-talet: talet: 1960-talet: Torskleverolja AD-berikning av margarin och skummjölk Torskleverolja skyddsläkemedel AD-droppar AD-berikning av lättmjölk, välling och bröstmjölksersättning Multivitamintabletter

24 Resultat: 1950-talet t höftfrakturer 1980-talet Vanligaste pat. på ortopedavd

25 Riskfaktorer som kan förklara ökningen? Hög ålder Låg fysisk aktivitet Rökning Kortisonbehandling

26 Höftfraktur-incidens i 12 europeiska länder Kvinnor Män 1. Sverige Danmark Island Irland Schweiz England Finland Nederländerna Tyskland Jugoslavien Malta Polen Johnell et al Osteoporosis Int 1992; 2:

27 För lite vitamin D? Lips P J Steroid Biochem & Mol Biol 2007;103:620-5

28 Steroid/thyroid hormonfamiljen nukleära receptorer Glukokortikoid Thyroid Östrogen Vitamin D Androgen Vitamin A

29 Hypervitaminos A Collazo JA et al. Klin Wochschr 1933;12:1768

30 Hypervitaminos A Ökad benresorption Hypervitaminos A Förtunning av rörben Förtjockat periost Kontroll Förtunning av cortex Prematur epifyssslutning Rodahl K. Norsk Polarinstitutts skrifter 1950; 95

31 Hypervitaminos A och skeletteffekter in vitro Fell & Mellanby J Physiol 1952; 116:320-49

32 Effekt av vitamin A på benresorption in vitro 45 Kalc kontroll tning (% av iumfrisätt l) nm Kontroll all-trans RA 9-cis RA

33 Hypervitaminos A och skeletteffekter på människa Josephs 1944: Tunn bencortex (barn) Toomey 1947: Periosteal förtjockning Gerber 1954: Osteopeni, periosteal förtjockning (vuxen) Pease 1962: Prematur epifysslutning Persson 1965: Tunt skallskelett Jowsey 1968: Ökad benresorption

34 Har vitamin A och D antagonistiska effekter? Randomiserad dubbelblind crossover studie 9 friska individer 1. Placebo 2. Vit. A (15 mg retinylpalmitat) 3. Vit. D (2 μg 1,25 (OH) 2 D 3 ) 4. Vit. A+D

35 Vitamin D A+D Placebo Vitamin A

36 Estimated Prevalence Ratio for Birth Defects Related to the Cranial Neural Crest, According to Retinol Intake during the First Trimester of Pregnancy Rothman K et al. N Engl J Med 1995;333:

37 Vitamin A- och retinoidtoxicitet är kumulativ LD 50 Singel-dos etretinate Dagligen i 10 dagar >4000mg/kg 50mg/kg Frakturer mg/kg/dag Fraktur inom dagar 3 mg/kg/dag /d Fraktur efter 5-6 månader

38 Kan subklinisk hypervitaminos A orsaka benskörhet på råtta? 2.7 mg/d i 3 mån Inga kliniska symptom Rörben 10% mindre tvärsnittsyta och 10 % lägre hållfasthet

39 Det har gått utför med karoten 1 molekyl betakaroten = 2 molekyler retinol 2 μg betakaroten = 1 μg retinol 10 IU betakaroten = 3.33 IU vitamin A aktivitet = 1 μg retinol 6 μg betakaroten = 12 μg 2:a karotenoider = 1μg RE 12 μg betakaroten = 24 μg 2:a karotenoider = 1μg RAE

40 Enzymet som klyver beta-karoten regleras av vitamin A status Beta-karoten Retinal Retinoic acid

41 ATBC Study CARET Study Beta-karoten 20 mg 30 mg Ökning lungcancer 18% 28% Ökad mortalitet 8% 17%

42 Höftfrakturstudie ff 1998 Retinolintag OR för höftfraktur mg/d 10( 1.0 (ref) ( ) ( ) > ( ) Kont per mg 1 68( ) Kont., per mg 1.68 ( ) Beta-karoten påverkar ej risk

43 Nurses Health Study 2002 Retinol > mg/d ökar risken för höftfraktur Beta-karoten påverkar inte frakturrisken Multivitaminer största retinolkällan Vår studie OR=1.68 / mg NHS OR=1.66 / mg

44 Serum retinol och frakturrisk, N Engl J Med 2003

45 Hur mycket vitamin A behöver man?

46 Hur mycket vitamin A behöver man? FAO/WHO Expert Group WHO Technical Report Series, 1967 Rekommenderat intag, vuxna: 750 μg

47 MRC-studien män + 3 kvinnor, 16 vit A-brist bi kost + 7 kontroller mån Efter 8 mån inga bristspt, efter 18 mån 3 nattblindhet μg retinol botade nattblindhet μg beta-karoten ej OK, men bra på 1560 μg 3. Mildare bristspt, prompt bra på 1560 μg Slutsats: findings too scanty to justify a precise estimate...

48 Report FAO/WHO expert consultation 1988 Sauberlich et al 1974: 8 män, år, kg Mörkeradaptation: μg/d Plasmakonc, ERG, hyperkeratos: 300 μg/d

49 FAO/WHO 1988 Basal requirement 300 μg män 270 μg kvinnor Safe level of intake 600 μg män 500 μg kvinnor

50 RDA/RDI i USA och Norden Män Kvinnor 900 μg 800 μg

51 Var vitamin A intaget för högt? Basalbehov = 270 μg RE/d för kvinnor RDI = 800 μg RE/d i Norden Mjölk = 40 μg/dl Torskleverolja Grädde = 340 μg/dl = 1000 μg / tsk 900 μg/tablett Smör = 670 μg/100g g ( μg) AD-droppar = 300μg/ 5 drp

52 AD-berikning i Sverige Margarin, bordsfetter 900 μg/100g Smör 670 μg/100 Lätt- o mellanmjölk 45 μg/dl Standardmjölk 25 μg/dl Lättfil, lättyoghurt m.m. m

53

54 Vad har hänt sedan 2003? Mängden retinol har sänkts i multivitaminpreparat både i USA och inom EU. RDI för kvinnor har sänkts från 800 till 700 μg/d. Retinolhalten i torskleverolja har sänkts med 70%. Retinolhalten i lättmjölk, lättfil etc. har sänkts från 45 till 25 μg/dl. /

55 Paracelsus ( ): Alle Ding sind Gift, und nichts ohn Gift, allein die Dosis macht, daß ein Ding kein Gift ist. Allt ä ift h i t t t ift Allt är gift och intet utan gift, endast dosen gör att något inte är gift.