Genetik vid HOCM (eller HCM)

Transkript

1 Genetik vid HOCM (eller HCM) Stellan Mörner Centrum för Kardiovaskulär Genetik NUS, Umeå Inga intressekonflikter

2 Diagnoskriterier HCM Sporadiska fall: 15 mm väggtjocklek Hereditära fall: 13 mm väggtjocklek eller EKG som vid vänsterkammarhypertrofi Ingen annan orsak Cll hypertrofi, t.ex. hypertoni eller aortastenos HCM är alltså en exklusionsdiagnos! McKenna WJ, et al. Heart 1997; 77: WHO/ISFC task force, Circulation 1996; 93:

3 HCM Heterogen, både i genotyp och fenotyp Prevalens ca 1/ , relacvt vanlig ORa symtomfasg Upptäcks ora först i vuxen ålder Vanlig orsak Cll plötslig död hos idroware.

4 E1ologi ORast ärrlig, drygt hälren av fallen. Även sporadiska fall utan känd orsak Uteslut hypertoni och klaffel, ej HCM Syndrom med HCM; Noonan, Friedreich Inlagringssjukdomar; amyloidos, Fabrys sjukdom, hemokromatos mm. RestrikCva kardiomyopacer kan likna HCM

5 Nedärvningsmönster Autosomalt dominant är absolut vanligast, alla sarkomergener, TTR amyloidos, Noonan: RelaCvt hög frekvens av posicva genfynd (>60%). Könsbunden, t.ex. Fabrys sjukdom, Danon Autosomalt recessiv, Friedreich, Pompe disease. Mitokondriell, (maternell), ovanlig vid HCM

6 Vilka? Varför? Vem? Hur? Guidelines? Framtiden? En kvart!

7 Genetik är så enkelt monogenetisk

8 caagttcactcttcccaacaaccctgctcaa tatgggtctctcctccaccttgcaggtgatat atgccactggggcactggccaaggcagtg tatgagaggatgttcaactggatggtgacg cgcatcaatgccaccctggagaccaagc agccacgccagtacttcataggagtcctgg acatcgctggcttcgagatcttcgatgtgagt tgggacccctgggagtgggagaacaatc actcactcgctcccacat

9 Reven raskar över isen

10 "Han kom som ett yrväder en aprilafton och hade ett höganäskrus i en svångrem om halsen. August Strindberg, Hemsöborna Svenska alfabetet: 28 bokstäver, 1-130? bokstäver/ord GGC TGC GCC CGC CTG CTG CCG ACC AAC CAA CCC GCA CTG GGC DNA-alfabetet: 4 bokstäver, alltid 3 bokstäver / aminosyra Nordöstersjökustartilleriflygspaningssimulatoranläggningsmaterielunderhållsuppföljningssystemdiskussionsinläggsförberedelse arbeten

11 Stavfel med olika betydelse Han kom som ett yrväder en aprilafton och hade ett höganäskrus i en svångrem om halsen Polymorfi Han köm som ett yrväder en aprilafton och hade ett höganäskrus i en svångrem om halsen Missense Hon kom som ett yrväder en aprilafton och hade ett höganäskrus i en svångrem om halsen Insertion Han kor mso met tyrväde re naprilafto noc hhad eet thöganäskru s ie nsvångre mo mhalse n Nonsense Han kom som.

12 Spirito P. Et al, N Engl J Med. 1997; 336(11):

13 Remisspat. 54 år

14 Hereditet: Mycket hjärtsjukdomar på faderns sida, pappan dog 63 år gammal och hade haft såväl hjärtinfarkt som CVS och diabetes. Fadern hade 8 syskon där samtliga dog i hjärt/ kärlsjukdom i års åldern. Dock inga tidiga dödsfall eller kardiomyopati i släkten. En syster född 1955 har pacemaker, sannolikt någon retledningsrubbning. En bror född 1962 som är frisk. Två söner 16 och 19 år gamla som är hjärtfriska.

15 Aktuellt: yrsel och obehag i samband med ansträngning. Hänger inte med Arbets-EKG: Cyklar 110 W Normal blodtrycksreaktion. Eko: Septum 16 mm. LVOT-gradient 4 m/s i vila Tidigare sjd: Diabetes sedan 1 år, tablettbehandlad. Kraftig övervikt. Hypertoni sedan cirka 8 år tillbaka som tablettbehandlas. Lipider u a.

16 Status: Kraftigt överviktig. Strävt systoliskt blåsljud av ejektionskaraktär grad III hörbart över hela precordiet. Möjligen något mer längs vänster sternalrand. Andra tonen hörbar. BT 120/80 mmhg. LM: Trombyl 160 mg x1, Bisoprolol 5 mg x1, Glykobay 50 mg x1 till kvällen. Primolut 5 mg ½x1, Atacand 8 mg x1.

17 Bed: Hyperton hjärtsjd eller HOCM? Åtg: Genetisk provtagning + klinisk kaskadscreening + beh. av obstruktion

18 Familjeutredning vid HCM börjar all1d med en proband

19 MolekylärgeneCsk Utredning Screening av förstagradssläkcngar

20 Familjescreening HCM EKO EKG Klinisk us

21

22 Svar: Mutation Ala430Glu i MYH7 exon 14

23 Vilken typ av stavel är det? Hela utredningen står och faller med det? Bioinformatik!!!!!!!! Mutation Ala430Glu i MYH7 exon 14 Cardiogenomics databas: SEQUENCE exon 14 nucleotide change A>C nucleotide pos. in gene UCSC Golden Path position amino acid change Ala>Glu charge change -1 codon change GCA>GAA transcript change missense translation change substitution

24 FAMILJEMOTTAGNING CKG Primär utredning av indexfall Identifierad mutation Familjemottagning KLINISK GENETIKER VUXENKARDIOLOG BARNKARDIOLOG KOORDINATOR samla familjemedlemmar genetisk vägledning samlad information råd och behandling planerad utredning / provtagning INFORMATION ANAMNES PROVTAGNING

25 DNA Har förmodligen sjukdomen Vill ej testa sig DNA DNA MYH7 c.1289c>a, p.a430e 10/1369D DNA N c.1289c>a, p.a430e 11/0574D /6663D MYH7 c.1289c>a, p.a430e 10/6660D DNA MYH7 c.1289c>a, p.a430e 10/6664D

26 Utgångspunkt Hur borde jag ha gjort?

27 Charron et al, European Heart Journal, sept 2010 Ackerman et al, Heart Rhythm, Vol 8, No 8, August 2011 Circulation.2011; 124: e783-e831

28 Circulation.2011; 124: e783-e831

29 Genetic Testing Strategies/Family Screening Recommendations Class I 1.Evaluation of familial inheritance and genetic counseling is recommended as part of the assessment of patients with HCM. (Level of Evidence: B) 2.Patients who undergo genetic testing should also undergo counseling by someone knowledgeable in the genetics of cardiovascular disease... (Level of Evidence: B) Circulation.2011; 124: e783-e831

30 Genetic Testing Strategies/Family Screening Recommendations Forts Class I 3. Screening (clinical, with or without genetic testing) is recommended in first-degree relatives of patients with HCM. (Level of Evidence: B) 4. Genetic testing for HCM and other genetic causes of unexplained cardiac hypertrophy is recommended in patients with an atypical clinical presentation of HCM or when another genetic condition is suspected to be the cause. (Level of Evidence: B) Circulation.2011; 124: e783-e831

31 Genetic Testing Strategies/Family Screening Recommendations Forts Class IIa 1.Genetic testing is reasonable in the index patient to facilitate the identification of firstdegree family members at risk for developing HCM. (Level of Evidence: B) Class IIb 1.The usefulness of genetic testing in the assessment of risk of SCD in HCM is uncertain. (Level of Evidence: B) Circulation.2011; 124: e783-e831

32 Genetic Testing Strategies/Family Screening Recommendations Forts Class III: No Benefit 1.Genetic testing is not indicated in relatives when the index patient does not have a definitive pathogenic mutation. (Level of Evidence: B) 2.Ongoing clinical screening is not indicated in genotype-negative relatives in families with HCM. (Level of Evidence: B) Circulation.2011; 124: e783-e831

33 Genotype-Positive/Phenotype-Negative Patients Recommendation Class I 1. In individuals with pathogenic mutations who do not express the HCM phenotype, it is recommended to perform serial electrocardiogram (ECG), transthoracic echocardiogram (TTE), and clinical assessment at periodic intervals (12 to 18 months in children and adolescents and about every 5 years in adults), based on the patient s age and change in clinical status. (Level of Evidence: B) Circulation.2011; 124: e783-e831

34 Charron et al, European Heart Journal, sept 2010

35 KEY MESSAGE 8: Molecular analyses and appropriate interpretation. 1. Genetic testing should be performed in certified diagnostic laboratories, whose connections with expert multidisciplinary centres in cardiomyopathies result in appropriate molecular analyses and correct interpretation. 2. Detailed phenotypic and family assessment should be available to permit appropriate molecular analyses and correct interpretation. Charron et al, European Heart Journal, sept 2010

36 KEY MESSAGE 9: Organization of genetic counselling. 1. Genetic counselling is recommended for all patients with a cardiomyopathy, unless an acquired cause of the cardiomyopathy is demonstrated. Genetic counselling is also appropriate in the family of those patients. 2. Genetic counselling should be performed by professionals trained for this specific task. 3. Genetic counselling should take place in the context of multidisciplinary management, ideally in a centre specialized in inherited cardiomyopathies, especially when genetic testing is discussed in complex situations such as predictive or prenatal testing Charron et al, European Heart Journal, sept 2010

37 Vilka? I princip alla HCM-patienter med korrekt diagnos och deras familjer

38 Varför? Hitta riskindivider Följa genpositiva Släppa/lugna gennegativa Hälsoekonomi Hitta atypiska fall

39 Vem? Intresserad kardiolog i samarbete med barnkardiolog och klinisk genetiker I Umeå = CKG

40 Hur? Multidisciplinär utredning Molekylärgenetisk och Klinisk utredning

41 Framtiden?

42

43 Familjär aortasjukdom Plötslig hjärtdöd <40 år Familjär kardiomyopati Långt QTsyndrom Familjär amyloidos med polyneuropati Familjär hyperkolester olemi

44

45

46 Utgångspunkt TACK!

47