Ärftliga hjärtsjukdomar hos barn och ungdomar

Transkript

1 Ärftliga hjärtsjukdomar hos barn och ungdomar Eva Rudd Klinisk genetik, Karolinska Universitetssjukhuset Gunnar Sjöberg Barnhjärtcentrum, Astrid Lindgrens Barnsjukhus

2 Innehåll Klinisk översikt över ärftliga hjärtsjukdomar Kardiomyopatier Arytmisjukdomar Genetisk utredning Kaskadscreening

3 Varför är det viktigt att känna till genetik vid hjärtsjukdomar? Farliga sjukdomar Risk för plötslig hjärtdöd Prevention Kan förebyggas med betablockad alternativt ICD (intrakardiell defibrillator) Vid Lång QT-sjukdom även genom att undvika läkemedel som förlänger QT-tiden

4 Causes of sudden cardiac death in the young (0 40 years). Christopher Semsarian et al. Eur Heart J 2015 Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. The Author For permissions please journals.permissions@oup.com.

5 Ärftliga hjärtsjukdomar muterade gener Hershberger, R. E. et al. (2013) Dilated cardiomyopathy: the complexity of a diverse genetic architecture Nat. Rev. Cardiol. doi: /nrcardio

6 Figure 1 Shown Are the Genes That Have Been Linked to Human Inherited Cardiomyopathy Those genes responsible for HCM are in pink, and for DCM in blue. There are a number of genes that cause both HCM and DCM (purple). Mutations in genes encoding desmosomal... Elizabeth M. McNally, David Y. Barefield, Megan J. Puckelwartz The Genetic Landscape of Cardiomyopathy and Its Role in Heart Failure Cell Metabolism, Volume 21, Issue 2, 2015,

7 Schematisk översikt över kardiomyopatityperna. Luís R Lopes, and Perry M Elliott Heart 2014;100: Copyright BMJ Publishing Group Ltd & British Cardiovascular Society. All rights reserved.

8 AHA klassificering av kardiomyopatier Contemporary Definitions and Classification of the Cardiomyopathies: An American Heart Association Scientific Statement From the Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Groups; and Council on Epidemiology and Prevention. Maron, Barry; MD, Chair; Towbin, Jeffrey; MD, FAHA; Thiene, Gaetano; Antzelevitch, Charles; PhD, FAHA; Corrado, Domenico; MD, PhD; Arnett, Donna; PhD, FAHA; Moss, Arthur; MD, FAHA; Seidman, Christine; MD, FAHA; Young, James; MD, FAHA Circulation. 113(14): , April 11, DOI: /CIRCULATIONAHA American Heart Association, Inc. Published by American Heart Association. 2

9 ESC klassificering av kardiomyopatier Elliott P et al. Eur Heart J 2008;29: The European Society of Cardiology All rights reserved. For Permissions, please journals.permissions@oxfordjournals.org

10 Epidemiologi kardiomyopatier: Incidens: 0-18 years 1,3 / years 8.3 / years 0,7 / Dilaterad Hypertrof Restriktiv + Arytmogen HK Lipshultz et al, N Engl J Med 2003:348, 1647

11 Dilaterad kardiomyopati (DKM) Incidens ca 0,6/ Incidens barn <1 år: 4/ Ärftligt i ca 1/3 av fallen Autosomalt dominant Autosomalt recessivt X-bundet Mitokondriell nedärvning

12

13 Hypertrof kardiomyopati

14 Sarkomerens funktion

15 HKM - diagnostik Ekokardiografi EKG (patologiskt i 90-95%) 24 timmars EKG Arbetsprov Genetisk analys Metabol undersökning Hos barn tänk på Noonan Uteslut sekundär hypertrofi (coarctation, högt BT, idrottshjärta) Utred förstagångssläktingar med eko och EKG

16 HKM - symptombild Ofta asymptomatiska Hjärtklappning Bröstsmärta Yrsel, Synkope Plötslig död Debuterar oftast före 20 års ålder Upptäcks hos barn oftast pga blåsljud

17

18 ARVC Arytmogen kardiomyopati Prevalens Ärftlig i ca 50% av fallen Diagnostik Poängdiagnos Panel: CTNNA3, DES, DSC2, DSG2, DSP, JUP, LDB3, LMNA, PKP2, PLN, RYR2, TGFB3, TMEM43, TTN Diagnostic yield på ~43%

19 LQTS 1/ Autosomalt dominant Allt fler patienter med låg risk diagnostiseras Ca barn med säkerställd diagnos på ALB

20 Långt QT syndrom Lång QT-tid med risk för TdP och plötslig död Vanliga triggers: simning, fysisk aktivitet, emotionell stress JLN- recessiv form- (med hördelnedsättning) mycket ovanligare

21 LQTS- hur ställs diagnos? < 1 poäng = låg 1,5-3 poäng = intermediär > 3 poäng= hög sannolikhet för LQTS-diagnos

22 Behandling och uppföljning Familjeutredning Betablockerare- Propranolol Kontraindicerade läkemedel Årliga kontroller- arbetsprov/holter Restriktioner

23 Diagnos? Polymorf katekolaminerg kammartakykardi (= CPVT) Mutation i calciumkanaler (RYR2- Calsequestrin) Oftast autosomalt dominant Hög dödlighet Betablockerare ( aldrig >130 HF) Utreda släktingar!

24 Kardiogenetik Intrafamiljär varians Nedsatt penetrens Arytmierna Samma gen kan ge olika sjukdomar Autosomalt dominanta sjukdomar undantaget: - CPVT (CASQ2) -Jervell Lange-Nielsen syndrom Hypertrof kardiomyopati Samma gen kan ge olika sjukdomar Autosomalt dominant, recessivt, X-bundet, mitokondriell nedärvning

25 Ärftliga hjärtsjukdomar muterade gener Hershberger, R. E. et al. (2013) Dilated cardiomyopathy: the complexity of a diverse genetic architecture Nat. Rev. Cardiol. doi: /nrcardio

26 HCM Prevalens 1:500, bärarskap 1:200 (?) Ca. 60% av patienterna med HCM tros ha en genetisk bakomliggande orsak - mutationer i gener som kodar för sarkomerproteiner - metabola sjukdomar - mitokondriella sjukdomar - neuromuskulära sjukdomar - syndrom - vissa endokrina sjukdomar (acromegali, feokromocytom) Diagnos 15mm väggtjocklek i vänster kammare 13mm väggtjocklek i vänster kammare vid positiv familjehistoria Risk för plötslig död pga VF, stroke (FF) och svikt är ca. 1-2%.

27 HCM MYBPC3, MYH7,TNNI3, TNNT2 TPM1 svarar för 60% av fallen. 30% träff vid isolerade fall Hos 5% ser man homozygota/compound heterozygota förändringar. Antalet VUS:ar (Variants of Unknown Significans) i kontrollpopulationen är 5%. Nymutationer ovanligt

28 Prevalens ca 1: LQTS 85% nedärvda LQT 1, 2, 3 svarar för majoriteten av mutationerna LQT 4-13 svarar för 10% 60% penetrens, 4% risk för plötslig död 40% förblir asymtomatiska Ref: Cardiology. 2012;122(4): Congenital long and short QT syndromes.brenyo AJ, et al

29 LQTS 2 foundermutationer i Sverige KCNQ1 Y111C (1:4000-1:7000) KCNQ1 R518X (1:2000-1:4000) Troligtvis har mutationerna uppstått i älvdalarna i samband med att övre Norrland koloniserades i början av 1600-talet. Milda fenotyper.

30 BMC Cardiovasc Disord Feb 19;14:22. Phenotype, origin and estimated prevalence of a common long QT syndrome mutation: a clinical, genealogical and molecular genetics study including Swedish R518X/KCNQ1 families. Winbo A et al

31 CPVT Medelålder vid onset är 7-9 åå. 30% av probanderna har en positiv familjehistoria med anamnes på stressrelaterad synkope, plötslig hjärtdöd eller EP Panel: ANK2, CALM1, CASQ2, KCNJ2, RYR2, TRDN RYR2 i 65% av fallen

32 Plötslig hjärtdöd med ett strukturellt normalt hjärta 10-30% kan bero på jonkanalsdefekter (LQT, CPVT, Brugada, SQT) KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1, KCNE2, RYR2 täcker in 80% av LQT, 25% av Brugada och 50% av CPVT 274 pats 13,5% hos spänbarn <1åå 19,8% av resten Ref: Wang et al /Forensic Science International 237 (2014) 90-99

33 Genetisk familjeutredning Kan bli aktuell om följande kriterier är uppfyllda: probandens diagnos är säkerställd släktingarna förväntas ha nytta av undersökningen plötslig oförklarlig död eller allvarlig hjärtrytmrubbning i släkten Om sjukdomsorsakande genvariant identifieras bör förstagradssläktingar erbjudas genetisk rådgivning och anlagsbärartest.

34 Paneler Core cardiomyopati (72 gener) Pan cardiomyopati (103 gener, syndrom) CPVT (6 gener) ARVC (14 gener) LQTS (16 gener) Arytmi (47 gener)

35 Genetisk familjeutredning Om sjukdomsorsakande genvariant inte identifieras bör förstagradssläktingar erbjudas klinisk screening (EKG, aekg, UKG, MR)