Klinisk Gene.k Människans Sjukdomar

Transkript

1 Klinisk Gene.k Människans Sjukdomar Malin Kvarnung Varje människa består av celler; hudceller, nervceller, muskelceller osv. Varje cell innehåller hela vår arvsmassa. Arvsmassan är lokaliserad.ll cellens kärna. DNA molekylen Arvsmassan består av en lång sträng av DNA (deoxyribonukleinsyra) DNA är uppbyggt av fyra olika typer av byggstenar (baser) som ligger på rad; adenin, cytosin, guanin och tymin 3 miljarder baser (x2) à 2 meter lång Kromosom TäQ packad tråd av DNA Kromosom = Färgbar kropp 1

2 Mitos =Celldelning DNA- replika.on Inför celldelning fördubblas DNA- strängen à två iden.ska kopior bildas. Normal kromosomuppsäqning 46 kromosomer, 23 par Kvinna Man Ideogram Nomenklatur Gen Gen En gen = eq avsniq av DNA molekylen som innehåller beskrivningen av eq protein (eller en funk.onell RNA molekyl). Varje kromosom innehåller i medeltal ca 1000 gener Varje cell innehåller ca gener (i dubbel uppsäqning) 2

3 DNA A T G G C C A C A G C G C C C A C A T A C C G G T G T C G C G G G T G T Transkrip<on ion mrna A U G G C C A C A G C G C C C A C A Aminosyra- sekvens Transla<on ion Met Ala Thr Ala Pro Thr hqp:// and- transla.on Insulin Mål: Iden.fiera samtliga gener Bestämma sekvensen på de 3 miljarder baser som utgör vår arvsmassa Lagra deqa i databaser Klart 2003! Gene.sk varia.on Hur ärvs våra gener? Två individers arvsmassa är iden.sk.ll 99,5% 0,5% är variabel à varje människa unik SNP = single nucleo.de polymorphism 0,1% CNV = copy number varia.on 0,4% Epigene.k 23 kromosomer från pappan 23 kromosomer från mamman 3

4 Gene.sk sjukdom sjukdom som orsakas av gene.ska förändringar 100% Miljö Blixtnedslag Mässling Tuberkulos Spina bifida Cancer Hjärtkärl sjukdom Diabetes Cys<sk fibros Downs syndrom 100% Gene<sk Gene.ska förändringar Kons.tu.onell Finns medföq i alla kroppens celler Ex. Down syndrom Förvärvad Uppstår någon gång under livet i en cell (som sedan kan dela sig och bilda flera celler) Ex. cancer Gene.ska sjukdomar Gene.ska sjukdomar Kromosomavvikelser Monogena sjukdomar Mul.faktoriella sjukdomar Kromosomavvikelser Monogena sjukdomar Mul.faktoriella sjukdomar 4

5 Kromosomavvikelser Numeriska kromosomavvikelser Numeriska - avvikelser i antalet Strukturella - avvikelser i struktur Monosomi (45 kromosomer) Trisomi (47 kromosomer) Tetrasomi (48 kromosomer) Trisomi 21 Trisomi 21 Årligen föds ca 130 barn med Down syndrom Trisomi 21 orsak? Normal bildning av ägg o spermier Ägg (vanligast) eller spermie innehåller två stycken kromosom 21, mao en för mycket. Orsaken är onast (95%) slumpmässig felfördelning vid bildning av könscellerna. 5

6 Felak.g bildning av ägg o spermier Trisomi 21 Sannolikheten aq få eq barn med Down syndrom ökar med moderns ålder Robertsonsk transloka.on 5% av Down syndrom beror på annan mekanism Robertsonsk transloka.on Ej slumpmässig, hög upprepningsrisk Hur vanligt med fel antal kromosomer? Vanligt!! Leder nästan all.d.ll missfall % av befruktade ägg leder.ll missfall och i mer än hälnen av fallen är orsaken fel antal kromosomer. (Onast innan kvinnan ens noterat graviditeten.) Trisomi 13 och 18 Svårt sjuka barn med flera missbildningar. Avlider onast inom första levnadsdagarna mån år. 6

7 Avvikande antal av X- och Y- kromosomerna Monosomi X - Turner syndrom Monosomi X - Turner syndrom 45 kromosomer Monosomi X - Turner syndrom Incidens 1/2000 Utseende Kortvuxenhet (c:a 20 cm under normal medellängd) Bred nacke Hos nyfödda - svullna hand- och fotryggar Underutvecklade äggstockar utebliven mens, infer.litet 20% njurmissbildningar 60% hörselnedsäqning Normal intelligens!!! Behandling: Könshormoner + GH 47,XXY Klinefelter syndrom 47,XXY Klinefelter syndrom Incidens 1/700 Utseende Medellängd över genomsniqet, ev gynecomas. Små tes.klar (< 5ml) azoospermi, infer.litet GenomsniQlig IQ inom normalintervall, men något lägre jämfört syskon. Dyslexi. Vanligare med skolsvårigheter. Obs! Många upptäcks aldrig pga mkt sub.la symptom 7

8 Kromosomavvikelser Numeriska - avvikelser i antalet Strukturella - avvikelser i struktur Strukturella kromosomavvikelser Avvikelse i kromosomernas struktur, tex aq det saknas en bit på någon kromosom (dele.on) eller aq en eller flera bitar siqer på fel plats (transloka.on). a b c b c Dele.on Terminal Inters..ell Syndrom =sjukdom som består av flera olika symptom Wolf- Hirschhorn syndrom 4p- Cri du chat syndrom 5p tillväxthämning grav mental retardation dysmorfa drag kluven läpp/gom hjärt/ hjärnmissbildningar hypotoni microcefali microgna. bred näsrot lågt siqande öron hypotoni mental retarda.on "jamande skrik"

9 Mikrodele.onssyndrom Williams syndrom del (7)(q11.23) 1/ / Supravalvulär aorta stenos SVAS 50% Hyperkalcemi Försenad motorisk utveckling, hypotoni Navel och ljumskbråck Hes röst Kortväxthet,.dig pubertet IQ , ojämn begåvningsprofil Pratglädje, allmän kontaktglädje, musikalitet Koncentra.onsstörning, hyperak.vitet, ängslighet, au.sm Annual Reviews 22q11 dele.on syndrom DiGeorge syndrom, Velo- cardio- facialt syndrom, Shprintzen syndrom, Conotruncal anomaly face syndrome, CATCH 22 CATCH 22 C = Cardiac anomalies A = Abnormal facies T = Thymic aplasia/hypoplasia C = Clen palate H = Hypocalcemia 22 = 22q11 dele.on q11 dele.on syndrom 1/3000-1/4000 Hjärxel Gomdefekter Immunologiska problem Kalkbrist Inlärningsproblem, beteendeavvikelser, koncentra.onssvårigheter Utvecklingsförsening, IQ median 75 Karaktäris.skt utseende Oskarsdottir et al. Läkartidningen 44, vol 96, 1999 DiGeorge syndrom/ CATCH22 dele.on 22q11 FISH fluorescent in situ hybridisering 9

10 Transloka.on En eller flera kromosombitar har flyqat Spelar ingen roll så länge räq mängd kromosommaterial Problem vid bildningen av ägg o spermier. Blir ona fel mängd kromosom material à ökad risk aq få eq barn med eq syndrom (10-15%) samt ökad risk för missfall Reciprok transloka.on Gene.ska sjukdomar Kromosomavvikelser Monogena sjukdomar Mul.faktoriella sjukdomar Gene.ska sjukdomar Kromosomavvikelser Monogena sjukdomar Mul.faktoriella sjukdomar Monogena sjukdomar Orsakas av muta.oner i en gen, som nedärvs enligt Mendels lag Tydligt nedärvningsmönster - Autosomalt dominant - Autosomalt recessivt - X- bundet Ex. Akondroplasi, Cys.sk fibros, Duchennes muskeldystrofi 10

11 Hur många monogena sjukdomar finns det? 7000 sjukdomar finns beskrivna! varav 5000 sjukdomsgener har lokaliserats varav 3000 sjukdomsgener har känd DNAsekvens Vad är en muta.on? OMIM Antal År Förändring i sekvensen av baser! RäQ sekvens: A G G T C G T C A C A C T G Basutbyte: A G G T C T T C A C A C T G Dele.on: A G G T C T C A C A C T G Inser.on: A G G T C G G T C A C A C T G DNA mrna Aminosyra- sekvens A T G G C C A C A G C G C C C A C A T A C C G G T G T C G C G G G T G T Transkrip<on ion A U G G C C A C A G C G C C C A C A Transla<on ion Met Ala Thr Ala Pro Thr Konsekvenser av basutbyte TCC (Ser) missensmuta.on Muta.on TGC (Cys) GGC (Gly) TGT (Cys) missensmuta.on tyst muta.on Felak.gt/uteblivet protein TGA (stopp) nonsensmuta.on Sjukdom Konsekvenser av dele.on/inser.on Läsramsförskjutning (=frameshin) à ny aminosyresekvens samt för kort eller för långt protein 11

12 Ex Achondroplasi EXEMPEL PÅ SLÄKTTRÄD MED MONOGENT NEDÄRVDA SJUKDOMAR AUTOSOMALT DOMINANT SJUKDOM Muta.on AGC TAC GGG GT à AGC TAC AGG GT Glycin Arginin Felak.gt/uteblivet protein AUTOSOMALT RECESSIV SJUKDOM X-BUNDET RECESSIV SJUKDOM Sjukdom Autosomalt dominant sjukdom Autosomalt dominant sjukdom Båda könen drabbas lika ona Risken är 50% aq sjukdomen förs vidare.ll nästa genera.on?" Frisk" Sjuk heterozygot" Sjuk homozygot" Achondroplasi Autosomalt recessiv sjukdom Dvärgväxt Autosomalt dominant 80% nymuta.oner Orskas av muta.on i en gen som heter FGFR3. 1 på födda Frisk Anlagsbärare Sjuk HM 12

13 Autosomalt recessiv sjukdom Båda könen drabbas lika ona Risken för eq par där båda föräldrarna är anlagsbärare aq få eq sjukt barn är 25%. Cys.sk fibros Vanligaste recessiva sjukdomen i Sverige. Drabbar ca 1 per per 30 är anlagsbärare för cys.sk fibros. Orsakas av muta.oner i eq anlag som heter CFTR och som kodar för en kloridjonkanal i cellerna som finns på insidan av lunvägar, tarm, bukspoqkörtelns gångar och sädesledare hos män > mul.organsjukdom. Lungproblem (segt slem, återkommande infek.oner mm), svårigheter aq.llgodogöra sig föda (pga brist på bukspoq i tarmen), infer.litet (pga avsaknad eller defekta sädesledare) X- bunden recessiv sjukdom Kvinna Frisk Anlagsbärare Sjuk Man Frisk Sjuk X- bundet recessiv sjukdom Endast pojkar/män blir sjuka Risken för en anlagsbärande mor aq få eq sjukt barn är 25% (50% av sönerna blir sjuka) HM Blödarsjuka (hemofili) Drabbar ca 1 på 4000 födda pojkar X- bundet recessiv Orsakas av brist på proteinet faktor VIII som är en del av blodets koagula.onsmekanism. Gene.skt orskas hemofili av muta.oner i genen för faktor VIII. Olika svårighetsgrad beroende på typ av muta.on. Gene.ska sjukdomar Kromosomavvikelser Monogena sjukdomar Mul.faktoriella sjukdomar 13

14 DNA- tester på nätet Blixtnedslag Mässling Tuberkulos Spina bifida Cancer Hjärtkärl sjukdom Diabetes Cys<sk fibros Downs syndrom 100% Miljö 100% Gene<sk Dåliga gener Dåliga miljöfaktorer Bra gener Bra miljöfaktorer Vad kan sjukvården erbjuda? Fosterdiagnos.k Gene.sk vägledning Diagnos.k Konfirmera klinisk diagnos Anlagsbärardiagnos.k Screening Behandling/preven.on FostervaQenprov Moderkaksprov hqp:// ultrasound.net/amniocentesis.html 14

15 Fosterdiagnos.k för specifik sjukdom Tex Cys.sk fibros TACK! 15