Östrogen och progesteron i CNS

Transkript

1 Innehåll Östrogen och progesteron i CNS Charlotte Hellgren Post-doc, Inst. för kvinnors och barns hälsa, Uppsala universitet Östrogen och progesteron genom livet Endogena och exogena östrogener Östrogenreceptorer Östrogen och depression Paus Endogena och exogena gestagen Progesteronreceptorer Neurosteroider (allopregnanolon) Menscykeln, p-piller och CNS Neuroendokrinologi-kön-genus Östrogen och progesteron genom livet hos en schematisk man Östrogen och progesteron genom livet - hos en schematisk kvinna progesteron pmol/l östradiol pmol/l Organiserande vs. aktiverande effekter Endogena östrogener + Vomeronasal input Sinnesintryck Östrogen och progesteron = östrogenpåverkan E1 östron E2 östradiol E3 östriol E4 östetrol Bild (modifierad) från Margaret M. McCarthy, Physiological Reviews 2008, 88,

2 Östrogener i kliniken Östradiol, E2 Det kroppsegna östrogenet Huvudsakligen postmenopausal behandling Nya p-piller Östriol Ovesterin (vaginalkräm) Enda användning sköra slemhinnor Etinylöstradiol = EE Syntetiskt östrogen för p-piller Strukturskillnad etinylöstradiol och östradiol HO OH C CH Etinylestradiol (EE) Typdos mg HO OH Estradiol (E2) Typdos 1-2 mg EE binder mer gärna, hårdare och under längre tid till östrogenreceptorerna än E2 Biologisk transport Bärarproteiner binder upp och transporterar hormoner: Albumin SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) E2 binds upp till albumin och SHBG. Endast 1-3% E2 finns i fri form och kan binda till östrogenreceptorerna. EE binder till albumin men inte till SHBG Enzymatisk nedbrytning E2 bryts ner av 17 β-dehydrogenas EE är resistent mot nedbrytning av 17 β-dehydrogenas EE är aktivt betydligt längre tid mera obundet, aktivt EE Sammanfattning EE vs E2 EE påverkar kroppen mer än E2 eftersom: EE binder hårdare till östrogenreceptorerna än E2 EE binder i mindre utsträckning än E2 till kroppens bärarproteiner, en större del av det som ges är aktivt EE bryts ner långsammare än E2 och är aktivt längre tid i kroppen Östrogenreceptorer ER och ER GPR30 E2 är mindre potent och påverkar kroppen mindre Weatherman, 2006, Nature Chemical Biology 2

3 ER och ER : två olika gener men likartad uppbyggnad ER Homology (%) 30 ER 1-1- DNA binding Nuclear signal Dimerization Ligand binding Transcription activation A/B C D E/F DBD LBD Östradiolreceptorer i CNS ER Amygdala och hypothalamus. Lägre nivåer i sublenticulära amygdala, cortex cererbri, och hippocampus. Reproduktion, sexualitet Österlund et al., Neuroscience 95, 2000, ER Hippocampus, claustrum, och cortex cerebri. Mindre i subthalamiska kärnor och thalamus. Låga nivåer i hypothalamus och amygdala. Kognition och depression? Österlund et al., J Clin Endocrinol Metab 85, 2000, Östrogen är neurotrofiskt Reglering av BDNF Ett estrogen response element (ERE) finns på BDNF- genen Östradiol påverkar plasticitet - Sprouting i hippocampus Scharfman & MacLusky 2006, Front Neuroendocrinol. Mc Ewen et al, PNAS 2001; 98: Hormonstörande substanser i CNS Mer hyperaktivt beteende hos 2-åriga flickor ju högre nivå av bisfenol-a i moderns urin under graviditeten, pojkar påverkades ej. Yolton et al Neurotoxicol. Teratol. Mindre maskulint lekbeteende hos 5-åriga pojkar ju högre nivå av ftalater i moderns urin under graviditeten, flickor påverkades ej. Swan et al Int J. Androl. Expressen 2004: Här är alla alternativen till östrogen Ät rätt: soja, sojamjölk, tofu, linser, kikärter, vitlök, selleri, grovt mjöl, broccoli, morötter, ärter, bönor, sallad, kål, alfagroddar, äpplen, plommon och rödvin. Fytoöstrogener ej övertygande bevis för verkan mot svettningar och vallningar (Lethaby et al. Cochrane Database Syst Rev. 2013) 3

4 Djurstudier, depression och ERβ Estradiol decreases rat depressive behavior by estrogen receptor beta but not alpha: no correlation with plasma corticosterone. Yang et al. Neuroreport. 25(2): , January 22, Rått- och musstudier visar att ER, inte ER, verkar mediera östradiols antidepressiva och anxiolytiska effekter Knock-out-möss för ERα och ERβ Selektiva agonister för Erα och ER Aktiverar ERα Aktiverar ERβ Rocha et al. (2005) Psychopharmacology 179: Hughes et al. (2008) Neuropharm 54: Walf et al (2004) Pharmacol Biochem Behav 78: Walf and Frye (2005) Neuropsychopharmacology 30: Walf and Frye (2007) Pharmacol Biochem Behav 86: Walf and Frye (2008) Steroids 73: Fig. 1. Behavioral effects produced by different treatment measures in the open field. Values represent mean+/-sem (bar). Comparisons vs. the vehicle group, ***E2, estradiol; PPT, propyl pyrazole triol; DPN, diarylpropionitrile; VEH, vehicle Wolters Kluwer H ealth Lippincott Williams & Wilkins. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 2 Selektiva ER agonister Är det möjligt att komma åt östrogenets positiva effekter utan att få de negativa effekterna på köpet? Flera substanser i klinisk prövningsfas Östrogen ökar generellt serotonerg signalering, ökar serotoninbindning i frontalloben Östrogenbrist misstänks bidra till sårbarhet för depression efter förlossning och i menopaus. Fungerar östrogen mot depression i kliniken? Östradiol vid postpartumdepression Östradiol vid perimenopausal depression Authors Design Intervention n duration outcome Authors Design Intervention n duration outcome Gregoire 1996 RCT Transderm. E2 200 mg vs. placebo Ahokas 2001 Observation Sublingual E2 4.8 mg/day 61 6 months Estradiol superior 80 % response by three months 23 8 weeks 83% response by 2 weeks Obs! - icke-ammande - beh. upp till 18 mån efter partus - 43% resp. 37% samtidigt på antidepressiva i grupperna. Schmidt 2000 RCT Cross-over E2 50 mg vs. placebo weeks E2 superior 82 % partial/full response Soares 2001 RCT E2 100 mg vs. placebo 32 8 weeks E2 superior 68% response Morgan 2005 RCT CEE mg + SSRI vs. placebo + SSRI 17 6 weeks CEE + SSRI superior CEE: conjugated equine estrogens Obs: Endast östrogen, ej studerats i komb. med progesteron 4

5 Östradiol och SSRI vid postmenopausal depression Östradiol vid depression i klimakteriet Authors Design Intervention n duration outcome Berlanga 2003 RCT Fluoxetine + tibolone vs. fluoxetine + placebo Nagata 2005 RCT CEE 0.3 mg vs. CEE 0.3 mg + fluvoxamine Dias 2006 RCT Venlaflaxine + CEE + MPA+ testo vs. CEE + MPA vs. testosterone vs. placebo Rasgon 2007 RCT Sertraline + E2 100 mg vs. Sertraline + placebo 31 8 weeks No difference 42 8 weeks CEE + SSRI superior weeks No difference weeks No difference Verkar endast fungera hos kvinnor som fortfarande menstruerar (perimenopausala) Gestagentillägg behövs för att skydda mot risk för endometriecancer Effekten av östrogen + gestagentillägg ofullständigt utredd CEE: conjugated equine estrogens Effekter av hormoner beror av behandlingsregim Effekter av hormoner beror på målorganet Östrogen stimulering Bröst Störst bröstcancerrisk Progesteron hämning Hypofys Gestagen- endogent progesteron, exogena progestiner Progestagen = gestagen Kroppseget progesteron Progestiner = syntetiska C-21 progestiner 19-nortestosterone Spironolactone Drospirenone Pregnanes Estranes Gonanes Medroxyprogesterone Dienogest Norgestrel acetate Norethindrone Levonorgestrel Megestrol acetate Cyproterone acetate Norethisterone acetate Norgestimate Ethynodiol diacetate Desogestrel Trimegestone Lynestrenol Norethynodrel Gestodene Progestiner i kliniken Tidiga gestagener - Medroxyprogesteron, Northindron, Norgestrel Andra generationen Levonorgestrel, Noretisteron, Lynestrel Tredje generationen Norgestimat, Desogestrel, Drospirenon, Dienogest, Cyproteronacetat 5

6 Intracellulära progesteronreceptorer isoformer från samma gen Membranbundna progesteronreceptorer mprα, β, γ Progesterone membrane receptor component 1 (PMRC1) Snabba effekter, ex. akrosomreaktion Men P binder också till: Mineralkortikoidreceptorer Androgenreceptorer Neurosteroider binder till GABA A receptorn Påverkar: Sömn/trötthet Anestesi Epilepsi Ångest, depression Stress Smärtkänslighet Minne, inlärning Neuroprotektion efter traumatisk hjärnskada Menscykelbunden epilepsi Herzog & Frye 2003 Allopregnanolone bättre än SSRI? (för råttor) Evans et al. 2012, Neuropharmacology: -Social isolering (SI) ger depression - Depression innebär bl.a. novelty supressed feeding - Både SSRI och allopregnanolon minskar novelty suppressed feeding Vad märker vi av menscykeln? Koordination bättre i lutealfas (endast en studie) Sämre spatiell förmåga under mittlutealfas Bättre omedvetet (implicit) och semantiskt minne i mittlutealfas Finmotorik - inkonklusiva fynd Koncentrationsförmåga - inkonklusiva fynd Övriga minnesfunktioner (episodiskt minne, korttidsminne) opåverkat (emotionella minnen? Se Cahill) Ingen skillnad i flygsimulator 6

7 PMS? PMS? - Upp till 90% uppger PMS i retrospektiva studier - 6 av 41 gjorda prospektiva studier hittade PMS (Romans et al. 2012, Gender Medicine) - Flera olika cyklicitetsmönster har lanserats Rossi & Rossi 1977, Soc. Sci. Res. Svåra premenstruella besvär (PMDS) Irritabilitet, nedstämdhet, ångest 1-2 veckor före mens. 3 5 % av alla kvinnor Behandling cyklisk SSRI (1-2 veckor före mens) vissa p-piller GnRH-agonister Humörbiverkningar av p- piller Förekommer hos 4-10 % av alla användare Nedstämdhet, irritabilitet Vanligaste anledningen till avbrytande Oklart kunskapsläge, placebo-kontrollerade studier saknas Placebokontrollerade studier Kvinnor som tidigare slutat med kombinerade p-piller pga humörbiverkn. får symptom efter 3 v. Gingnell et al 2013 Psychoneuroendocrinology Ny studie pågår på KBH om biverkn. på humör och sexuell lust. E2, P och narkotikaeffekter Administration of estradiol during the early follicular phase increases the subjective effects of D- amphetamin, such as euphoria, desire, increased energy, and intellectual efficiency. Justice & de Wit Neuroendocrinol Estradiol increases and progesterone decreases repeated self-administrati on of cocaine. Review: Quinones-Jenab & Jenab, Hormones. and Behavior