Könssteroider och hjärnan. Ett nytt arbetsfält för gynekologer

Transkript

1 Könssteroider och hjärnan. Ett nytt arbetsfält för gynekologer Torbjörn Bäckström Umeå Neurosteroid Research Center, Institutionen för klinisk vetenskap, obstetrik och gynekologi, Umeå Universitet Kvinnokliniken, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå.

2 Symptom mönster relaterat till hormon variationer under menstruationscykeln Bäckström et al 1983

3 Mönster 1 Symtom orsakade av estrogens direkt effekt i CNS eller andra organ. Mönster 2 Symtom orsakade av progesteron och/eller progesteron metaboliter, GABA-A receptor modulerande steroiders (GAMS), direkt effekt i CNS eller andra organ. Mönster 3 Symtom orsakade av abstinens efter en toleransutveckling mot CNS aktiva progesteron metaboliter, GAMS.

4 Genomiska och Non- Genomiska mekanismer av steroider i hjärnan Direct genomic Non-genomic Putative Mechanisms of Estrogen Action Oxidative stress Glutamat ER G protein PKA, PKC, MAPK/ERK, CREB, NF B, c-fos, c-jun ERER ERE CRE SRE AP1 Transcriptional effects Indirect genomic ER Putative Mechanisms of Progesterone Action Direct genomic Indirect genomic PR SRC PRPR CBP/p300 SRC PRPR PRE PR Birzniece 2004 GABA-A via metabolites (allopregnanolone) Transcriptional effects G protein

5 Epileptiska durladdningar på EEG hos en patient med fokal epilepsy efter 40 mg premarin (estrogen) I.V. A B C A, Basal mätning B, 5 min. efter C, 15 min efter Logothetis et al 1959

6 Synthes av neuroaktiva Steroider 17-OH Progesterone 11-deoxycortisol Cortisol Testosterone 3 5 -cortisol 5α-DHT Androstanediol

7 GABA A receptorn GABA systemet hjärnans huvudsakliga inhiberande system GABA A receptor är en klorid kanal och är mål receptor för: - GABA - neurosteroider GABA steroids - barbiturater - benzodiazepiner - etanol Anatomical distribution of GABA A receptor subclasses, e.g. Amygdala Bäckström et al Annals of the New York Academy of Sciences, 2003; 1007: Emotional center memory center motor center

8 Dose for deep anesthesia Dose for deep anesthesia Neurosteroids är anestetiska Korkmaz & Wahlström 1997 Dos hastighet mg/kg/min

9 Svar i en GABA- synaps. Ativiering med GABA och modulering med GABA-steroiden Allopregnanolon (ALLO, 3 - OH-5 -pregnan-20-one). 3b-OH-5 -pregnan-20-one har ingen egen effekt, Strömberg et al Neuroscience 2006

10 Exempel på tillstånd med hög produktion/halt av GABA-A receptor modulerande steroider Fetma Stress Graviditet Steroid behandling Hepatisk encefalopati Progestagen behandling Polycystiskt ovariesyndrom Lutealfasen under menstruationscykeln

11 Astma Auto-immuna sjukdomar Diabetes Exem Ödem Traumatiska skador Gastrointestinala problem Lever sjukdomar Lungfunktion Neurologiska sjukdomar Psykiatriska sjukdomar Urin produktion / inkontinens

12 Premenstruellt dysforiskt syndrom PMDD, PMDS, PMS

13 Symptom och hormon under menstruations cykeln hos patienter med PMDS Bäckström et al 1983

14 Cykliciteten försvinner i anovulatoriska cykler jämfört med i ovulatoriska cykler hos samma patienter med PMS (n=8) Hammarbäck et al, Acta Endocrinol 1991; 125:

15 Humör symtom kommer vid progesteron administrering till postmenopausala kvinnor Progesteron men inte placebo framkallar negativ humörpåverkan hos behandlade postmenopausala kvinnor som får estrogen / progesteron eller placebo Negative mood score Estradiol, 2 mg/day 1 Progesterone 400 mg/day / placebo Day of treatment cycle Andreén et al, Psyconeuroendocrinol 2005

16 Epilepsi

17 Kvinnor med Katamenial partiell epilepsi Bäckström et al, Acta Neurol Scand. 1976; 54:

18 Epileptiska anfall hos en postmenopausal kvinna med estradiol variationer Bäckström 1976

19 Estradiol, pg/ml Progesterone, ng/ml Epileptic activity min. / 24h Absencies no./ 24h Anfallsfrekvens hos en kvinna med Petit mal epilepsi. Bäckström et al Days of menstrual cycle

20 Migrän

21 Migraine in women (n=55) related to day of menstrual cycle. MacGregor 1996

22 Incidence of headache solid line = migraine with aura; large dashes = migrain without aura; dashed line = tension headache.

23 ÖVERÄTNING

24 Distribution of food cravings and PMS symptoms in 76 women. 17 premenstrual cravings only, 10 menstrual cravings only, 28 cravings + mood symptoms, 21 no cyclical cravings. Bancroft et al 1988

25 Balans

26 PMS symptoms and Postural sway (Balance) among subjects with PMS (cyclic) and without PMS (non-cyclic). Bars in right picture indicates 95% confidence interval Fridén et al PMS No-PMS

27 Distribution of Ligament injuries related to menstrual cycle in 36 female athletes Slauterbeck et al 2002

28 DIAGNOS / Utredning

29 Cyclicity Diagnoser For diagnosis of PMDD/PMS Bäckström 1996

30 PMDD Pure PMS Hammarbäck et al 1989

31 Premenstrual exacerbations Hammarbäck et al 1989

32 No PMS Hammarbäck et al 1989

33 Behandling Symtomatisk behandling Ovulations inhibition Blockera effekten av provokatör

34 Behandling Symtomatisk behandling Anpassa behandling efter svårighetsgrad SSRI cykliskt för PMDS Spironolakton cykliskt vid fysiska symtom, svullnad och bröstspänning Öka migrän medel profylaktiskt under menstruationen Medvetande göra överätare om cyklisiteten i aptit och mättnad

35 Ovulations inhibition Behandling Kombinerade p-piller. Vid PMDS fungerar Yaz bäst. Andra P-Piller fungerar sämre. Balans variationer kan kuperas. Kontra indicerat vid Akut intermittent porfyri. Högdos gestagen, Depo-provera, Oral MPA kan också fungera t.ex. vid Catamenial epilepsi. Biverkan: Viktökning, blödningstrassel och risk för skeletturkalkning GnRH agonist med ad back. Bäst fungerar GnRH agonist injektabile en gång per månad med estrogen/gestagen plåster eller livial som ad back. Biverkan: klimakteriebesvär och skeletturkalkning om ej ad back ges. Få/inga biverkningar med ad back. Ad back kan ge tillbaka symtom och måste dosanpassas.

36 Behandling Blockering av provokatör Ny behandling utprovas som blockerar effekten av faktorn från corpus luteum som provocerar mentala symtom vid PMDS/PMDD/PMS.

37 Tack för uppmärksamheten