Mellansvenskt läkemedelsforum 6 7 februari 2013 i Örebro. Hans Ågren. professor emeritus i psykiatri

Transkript

1 Mellansvenskt läkemedelsforum 6 7 februari 2013 i Örebro Hans Ågren professor emeritus i psykiatri

2 WHO: Ten leading causes of burden of disease, World, 2004 and 2030

3 Det finns inga objektiva tester för psykisk sjukdom. Psykiatriska symtom och tecken definieras fenomenologiskt. Det fungerar! Vår diagnostiska reliabilitet är god, men någon neurobiologisk validering har ännu inte kunnat omsättas i praktiken. Psykiatrisk neurovetenskap är rik på kunskap, men till någon enkel orsak-och-verkanförklaring för någon psykisk sjukdom har vi inte nått.

4 Begreppet Depression Medicinsk störning/sjukdom som diabetes eller hypertoni Rekurrent och/eller kronisk (i 75%)

5 Effekter av återkommande depressioner Hospitalisering Arbetsoförmåga Problem för social funktion, föräldraskap, parrelationer Suicidtanker / suicidhandlingar Ökad risk för kardiovaskulär eller respiratorisk sjukdom BÖRDA FÖR F R INDIVIDEN PROBLEM FÖR F R FOLKHÄLSAN LSAN

6 Nödvändiga [necessary] orsaker... Tuberkulos; HIV; trauma som triggar PTSD Är stress nödvändig för depression??? Tillräckliga [sufficient] orsaker...???

7 Riskfaktorer: Proxies, överlappande, oberoende, medierande, modererande

8 Typologi vs. dimensionalitet Traditionella medicinska sjukdomsenheter är typer Psykologiska skalor är dimensioner

9 Egentlig depression enl. DSM-IV Ett egentligt depressionssyndrom definieras av kriterium A nedan. A. Åtminstone fem av följande symtom har förelegat under en och samma tvåveckorsperiod och inneburit en förändring av individens tillstånd; minst ett av dessa symtom är antingen (1) nedstämdhet eller (2) brist på intresse eller glädje. (1) nedstämdhet... (2) påtagligt minskat intresse för eller minskad glädje av alla, eller så gott som alla, aktiviteter... (3) avsevärd viktnedgång (utan avsiktlig bantning) eller viktuppgång (d v s mer än 5% av kroppsvikten under loppet av en månad)... (4) sömnlöshet eller hypersomni... (5) psykomotorisk agitation eller hämning... (6) känsla av trötthet eller minskad energi... (7) känslor av värdelöshet eller överdrivna eller inadekvata skuldkänslor... (8) minskad förmåga att tänka eller att koncentrera sig, eller obeslutsamhet... (9) återkommande tankar på döden... B. Symtomen åstadkommer ett påtagligt lidande eller en påtaglig nedsättning av den sociala eller yrkesmässiga funktionsförmågan eller annan viktig aspekt av densamma. C. Symtomen beror ej på några direkta farmakologiska faktorer (t ex missbruksdroger, medicinering) eller en allmänmedicinsk sjukdom (t ex hypotyreos). D. Tillståndet inträffar inte inom 2 månader efter förlust av en närstående person (såvida det inte samtidigt föreligger en uttalad funktionsnedsättning, sjuklig upptagenhet med egen värdelöshet, självmordstankar, psykotiska symtom eller psykomotorisk hämning).

10 En katt bland surikaterna? Courtesy of Siegfried Kasper

11 Vad är viktigt i en diagnostisk formulering? Det unipolära/bipolära mönstret Enstaka episod eller recidiv Svårighetsgrad Psykotiska drag Stämningskongruens/stämningsinkongruens Melankoliska/ somatiska drag Atypiska drag Samtidig annan sjukdom

12

13 Planering sedan 15 år. Förslag hittas på Godkänt av American Psychiatric Association januari 2013 för officiell lansering i maj. Hur ser det ut? Validering av spektrumstörningar Både kategorier och dimensioner (skattningsskalor) Kliniska mått på funktionsnedsättningar Uttrycksvariationer för genus och kultur. Variationer i utvecklingen över hela levnadsloppet

14 Bättre diagnostik för specifika behandlingar Använda subdiagnoserna: Atypisk depression Melankolisk depression (psykomotorisk avvikelse) Bipolär depression Säsongbunden depression

15 Kan vi finna kliniskt/diagnostiskt användbara biomarkörer? Ingen biologisk operator kommer att finnas i DSM- 5 nu 2013, men kanske i DSM-6/7/8?

16 Genetisk sårbarhet (t.ex. variation i serotonintransportör-genen) Funktionell monoaminerg svaghet Dysreglerade cirkadianska (24-timmars) rytmer Bristande stimulation av neurontillväxt, tidigt och sent i livet Inflammatoriska processer Störd psykoendokrin reglering (e.g., för mycket eller för litet kortisol ute i kroppen)

17 Strukturella och funktionella hjärnförändringar vid egentlig depression Rot et al. CMAJ 2009;180(3): Canadian Medical Association Journal,

18 Vilken användbarhet har dimensionella svårighetsskalor? Mild depression Moderat / medelsvår depression Svår depression Meta-analyser visar att inte bara medelsvåra/svåra egentliga depressioner svarar på antidepressiv läkemedelsbehandling. Melander H, Salmonson T, Abadie E, van Zwieten Boot B: A regulatory apologia a review of placebo controlled studies in regulatory submissions of new generation antidepressants. Eur Neuropsychopharmacology 2008; 18:

19

20 Differentialdiagnos av somatisk sjukdom med möjliga sekundära psykiska symtom Hypothyreos Hyperthyreos Hyperparathyreoidism S-TSH S-T3, S-T4 S-Ca ++, S-PTH Addisons sjukdom S-elektrolyter (Na +, K + ) Cushings sjukdom Neurologiska sjukdomar Parkinson nervstatus Creutzfeldt-Jacob nervstatus du-cortisol, DST, CRH-belastningstest Epilepsi EEG

21

22 Behandling av depressiva störningar Terapeutiska principer Kognitiv beteendeterapi Interpersonell psykoterapi (stödsamtal) Uppmuntran & träning av sociala färdigheter Stöd från socialarbetare Kontakter med anhöriga Arbetsterapi Farmako- terapi Psyko- terapi Socialt stöd

23 Behandling av depressiva störningar Förlopp av behandlingar med läkemedel Akut behandling, underhållsbehandling, profylax respons remission relaps frisk återfall healthy depressed spontant förlopp Akutbehandling Underhållsbehandling och profylax 3 6 mån 6 12 mån år Kupfer, 2005: The pharmacological management of depression. Dialogues in Clinical Neuroscience 7, Kupfer et al., 1991: Long-term treatment of depression. Journal of Clinical Psychiatry 52 Suppl,

24 Evolutionen av antidepressiva: trender i utvecklingen Bredspektrummedel (multipla verkningar) Mer selektiva medel ( enkla verkningar) Nya medel som påverkar specifika multipla mål Imipramin Klomipramin Nortriptylin Amitriptylin Desipramin Fenelzin Isokarboxazid Tranylcypromin Maprotilin Amoxapin Trazodon Fluoxetin Sertralin Paroxetin Fluvoxamin Citalopram Bupropion Nefazodon Mirtazapin Venlafaxin Milnacipran Duloxetin Escitalopram Agomelatin Quetiapin

25 En familj av monoaminförstärkande antidepressiva läkemedel TCA TriCyclic Antidepressants Gamla klassiker MAOI MonoAmine Oxidase I nhibitors Fenelzin... RI MA Reversible I nhibitors of MAOA Moklobemid SSRI Selective Serotonin Reuptake I nhibitors Moderna klassiker SNRI Serotonin & N oradrenaline Reuptake I nhibitors Venlafaxin NARI Selective N oradrenaline Reuptake I nhibitors Reboxetin NDRI Noradrenaline & Dopamine Reuptake I nhibitors (Bupropion) SARI Serotonin (5HT2) Antagonists & Reuptake I nhibitors Nefazodon NaSSA Noradrenargic a nd Specific Serotonergic Antidepressants (Mianserin) Mirtazapin

26 Riktlinjer för farmakologisk behandling Ett tjugotal olika läkemedel är godkända mot depression. Förhållandet mellan effekt och biverkningar bestämmer användbarheten. Förstahandsmedel SSRI har den gynnsammaste biverkningsprofilen. Andrahandsmedel Tricykliska medel har möjligen en bättre effekt än SSRI men samtidigt biverkningar som är svårare att tolerera. Amitriptylin, nortriptylin. SNRI medel är bredare men har fler biverkningar än SSRI. Antipsykosmedel (fr a quetiapin) har antidepressiv effekt vid både bipolär och unipolär depression. Metabola problem. I tredje hand fysiska behandlingar: Elektrokonvulsiv behandling (ECT). Snabb effekt och mycket effektiv vid rätt indikation. Ibland livräddande. Bestående minnesluckor??? Fysisk aktivitet kan vara ett alternativ för en lindrigt deprimerad patient. Ljusbehandling har tveksamt bevisad effekt. Effekten vid årstidsrelaterad depression granskad av SBU Transkraniell magnetstimulering (TMS) kan inte ersätta ECT. Deep brain stimulation (DBS) intressant forskningsområde.

27

28

29 Effektstorlekar för läkemedel inom psykiatrin är likvärdiga med den övriga medicinens! Leucht S, et al.: Putting the efficacy of psychiatric and general medicine medication into perspective: review of meta-analyses. Br J Psychiatry 2012; 200: 97.

30

31 Melatoninspåret: Agomelatin PVN Anatomi för hjärnans cirkadianska klocksystem Lateral preoptic Nucleus Median preoptic Nucleus PVN Posterior Nucleus Ventromedial Nucleus Anterior Nucleus SCN Corpus callosum Thalamus Third ventricle Pineal gland PVN Optic chiasm SCN Pituitary Spinal cord SCN: suprachiasmatic nucleus PVN: paraventricular nucleus

32 Melatonerga receptorer Två subtyper av melatonerga receptorer hos däggdjur: MT 1 MT 2 Högst täthet av melatonerga receptorer finns i den suprakiasmatiska kärnan, den «biologiska klockan«. Agomelatin Stimulerar MT 1 -ochmt 2 -receptorer Blockerar 5HT 2 -receptorer (som kan ge en dopaminerg stimulering). Ingen direkt effekt på serotonin eller noradrenalin. Första icke-monoaminerga antidepressivumet!

33 Agomelatins biverkningar liknar placebos Vanligaste «Treatment Emergent Adverse Events» Headache Nausea Dizziness (exc. vertigo)* Dry mouth Somnolence Diarrhea Fatigue Abdominal pain upper Nasopharyngitis Insomnia Short term placebo controlled studies in MDD * significantly different from placebo; Data on file Patients experiencing at least one TEAE (%) Valdoxan mg N= Placebo N= Men kontrollera transaminaser!

34 Neuroleptikaspåret J Clin Psychopharmacol 2006;26:

35

36 Glutamatspåret Glutamatreceptormoduleraren ketamin

37 Price et al.: Effects of intravenous ketamine on explicit and implicit measures of suicidality in treatment resistant depression, Biological Psychiatry 2009; 66(5):

38 Suicidrisklarmet Fallrapporter under 2000 talet att behandling med SSRI hos unga människor kan leda till risker för impulsiva handlingar och suicidtankar eller suicidala handlingar? Journalistisk aktivitet. FDA: Varningstext på burkar för antidepressiva läkemedel. Resultat: Minskning av förskrivningar till unga Ökning av faktiska suicidtalet hos unga mot slutet av årtiondet.

39 Internationell consensus: Obehandlad depression är den största bakomliggande orsaken till suicidalt beteende. Depression är mycket vanlig i allmänläkarpraxis. Igenkännande och adekvat behandling av depression i primärvården är stadd i förbättring men är fortfarande suboptimal. Ökad kunskap inom allmänläkarvård är effektiv för att reducera suicidalitet. Ökad kunskap hos allmänheten viktig.

40 Suicide Risk During Antidepressant Treatment Rates of Suicide Attempts During the 3 Months Before and 6 Months After Initial Prescription Highest risk of serious suicide attempt seen in month BEFORE starting treatment Simon, G.E. et al. Suicide Risk During Antidepressant Treatment.Am J Psychiatry; 163:1, Jan 2006

41

42 Antidepressant Treatment and Suicide Rates Angst et al.: Suicide in 406 mood disorder patients with and without long term medication: a 40 to 44 years follow up. Arch Suicide Res 2005; 9(3):

43

44 Kliniska presentationer av kronisk depression Symtomatisk svårighetsgrad: Antecedent dysthymia MDE MDE MDE MDE Time (years) Dysthymia Depressed mood persistent for most of the time of at least 2 years duration Chronic major depression Major depression of at least 2 years duration Double depression Major depression superimposed on dysthymia of at least 2 years duration MDD without complete interepisode recovery Recurrent episodes of major depression without full recovery between episodes Från Keller MB, et al. Am J Psychiatry, 152: , 1994.

45 Escitalopram depression relapse study 1.0 Time to relapse Proportion remaining well p = ESC Placebo Days Rapaport et al, 2001

46 Vem bör ges underhållsbehandling? 3 unipolära episoder 2 unipolära episoder + risk (familjehistoria, äldre vid första episoden, svår depressionsepisod, suicidalitet, etc.)

47 Försvagning av antidepressiv effekt vid pågående underhållsbehandling: Att tänka på Förändring i sjukdomens patogenes Ökning av sjukdomens svårighetsgrad Oupptäckt rapid cycling Otillräckliga läkemedelshalter i blodet Ouppklarad psykosocial situation Ackumulering av en skadande metabolit Farmakologisk tolerans Profylaktisk ineffektivitet

48 Optimering av antidepressiv behandling Öka specificitet för (sub)fenotyp vid behandling Melankoliska drag TCA? ECT? Patienter som saknar drive DA återupptagshämning? Patienter med cirkadianska problem Agomelatin? Inslag av bipolaritet Atypiska neuroleptika? Antiepileptika? Litium? Mix med ångest SSRI? Agomelatin? Psykotiska drag ECT? Atypiska neuroleptika? Aktiv suicidalitet ECT? Ketamin? Kronisk depression KBT? Fysisk träning? TNS? DBS? Aldrig ge upp!