Neuropatologi vid normalt åldrande och demens Neuroutbildarna Arne Brun. Nervcellens åldrande

Transkript

1 Neuropatologi vid normalt åldrande och demens Neuroutbildarna 2019 Arne Regionala särdrag av betydelse för skadefördelningen Åldrande: frontalt i vit substans > bark Alzheimer: bakre delar. FTD främre delar CVD slumpmässigt. Den regionala utmognadsordningen, här illustrerad av myeliniseringen, går parallellt med ökande vulnerabilitet. Nervcellens signalvägar Nervcellens åldrande Hjärnans funktion = signaltrafik använder komponenter (neurit, synaps, receptor, dendrit) som finns i stort överflöd och som är förnybara och ständigt repareras och kompletteras vid behov! men som i långa loppet reduceras av åldrandet tfa. slitage och förlångsammad reparation. Degeneration av signalsystemet (dendriter, synapser och neuriter) med plackbildning Cellskelettet degenererar Nervceller krymper snarare än förloras. Slaggansamling Ingen kvalitativ men kvantitativ skillnad mellan AD och åldrande. Var går gränsen? Minnescentrum (hippocampus) på hjärnans undersida, tidigast skadad vid åldrande och AD Nervcellernas nätverk med kontakter, sugkopparna och blåsor med transmittorer 1

2 Normal förlust av synapser med åren i de sex barklagren Finns i överflöd = reservkapacitet. Åldrande: Begynnande förlust av förgreningar på nervcellsträdet Kompenseras länge av reservkapaciteten Amyloid, variationer och funktion Aktivitet ökar amyloid, receptorer och synapser Liksom tress ökar amyloid Sömn har motsatt effekt. Mängden amyloid fluktuerar under dygnet, hos friska med 2-4 ggr. Tidpunkt för kvantitering av amyloid? C Cerelli et al m. fl. När nervcellerna i den grå substansen åldras minskar de bara lätt i antal och volym men samlar på sig sopor, de gula kornen i nervcellerna t hö. som stör funktionen. Normala, unga Åldrade Stress ökar amyloiden, en mekanism vid Alzheimer? Då amyloid även befordrar cellmigration, neuronutveckling samt intracellulär transport m. m., kan störning av amyloidgener ha djupgripande effekt från utveckling till underhåll och funktion av neuron från konceptionen och framåt! Alzheimer medfödd? Enstaka tangles Begynnande åldersreaktion Jfr normal cell. Plack (P) kring nervcell (N) Normalt P N Abn 2

3 Den sammanlagda grovmorfologiska konsekvensen av förändringarna vid åldrandet blir en viss hjärnskrumpning som leder till vidgning av ventrikelsystemet från barn till åldring Finare kärl med härdformig amyloidos. (röd, men gulgrön i Polariserat ljus.) Väggförsvagning med vidgning till följd av inlagringen, Funktionella implikationer Arterioloscleros i små kärl i vit substans stör funktion och autoregulation Normalt kärl Normal åldring. Multipla små skador, ljusa fläckar i vit substans (V) under barken (B). Mycket vanligt, i 11% tysta! B V Åldrande och Summationsdemens Det normala åldrandet går med individuellt olika uttalade men oundvikliga förändringar såsom allmän hjärnatrofi spec. frontalt och i hippocampus, slaggupplagring i nervcellerna, skada på nervcellsmembran och cellskelett, strödda plack oc tangles förlust av kontaktpunkter och nervcellsskrumpning förlust. Men även vanliga men ej obligata skador som smärre ffa inkompletta vitsubstansinfarkter och traumatiska skador. Dessa förändringar är var för sig tysta och kan svårligen påvisas men ger som sammanläggningseffekt reducerad reservkapacitet eller om mera uttalade: åldrat beteende - MCI - senilitet Avslöjas av högre krav på prestationer från omgivningen, I svårare fall ger smålesionerna ensamma en summationsdemens. eller snabbare genomslag och förlopp för tillstötande demenssjukdom -11 Centra förbättras och förstoras av användning. Tex: Hippocampus hos taxichaufförer i London Hörselvindlingar hos musiker Vänstra lillfingrets representation hos violinister. Bakre språkcentrum hos flerspråkiga Gäller inte bara för musiker och taxichaufförer men alla som tränar hjärnan! Träning av äldre hjärnor ger förbättring som är mätbar ännu efter 5 år! 3

4 Fallskada vanligt bland äldre. Skada på pannlobernas undersida, främst med personlighetsstörning MOTVERKA ÅLDRANDET SKÖT CIRKULATIONEN MOTVERKA OXIDATION STÖD REPARATIONEN (FÖDOÄMNEN) UNDVIK STRESS OCH ISOLERING FYSISK OCH MENTAL AKTIVITET: BYGGER UPP RESERVKAPACITET SOM FÖRDRÖJER DEMENS -06 Barken avskalad på undersidan med röd ärrvävnad. Vita substansen skadad diffust! Hjärnkapacitet åldrande - skador Astrocyt (grön) härbärgerar stora delar av neuronen Är tio gånger vanligare än neuron Omvälvande nya fynd Evolutionen har adderat inte bara nya nervceller men ffa nya och annorlunda gliaceller, astrocyter. Dessa bildar ett syncytium som assisterar nervcellerna Inklusive synapserna och registrerar den totala aktiviteten i hjärnan och Integrerar neuronal aktivitet och hyser därför tankarna, medvetandet och minnet, the mind Medger global snabb spridning av aktivitet och epigenetisk information Innehåller de flesta av transmittorerna. Denna organisation är ny och finns inte hos mus och råtta som därför är tveksamt adekvata modeller för human neuroforskning! men för vidare studier av dessa djurs sjukdomar! Vi måste sannolikt tänka om radikalt kring gamla forskningsresultat och räkna med att astrocyterna kan gömma orsaken till neurodegeneration! A nov

5 Dominerande demensformer Alzheimer Vaskulär demens Pannlobsdemens Övriga LBD (med Park/AD) 50% 20 25% 8 20% 10% 8-14% Åldrandets nedgång och summationsdemens? Individuella skillnader en orsak till olikheter i symptom, fynd, förlopp, och behandlingsresultat vid Alzheimer Personlighetstyp Medfödd kapacitet Förvärvad kapacitet Grad av åldrande vid debut Presenil senil variant Mutation: 1, 14, 21; 3, 10, 12, 19 Individuella genomvariationer Regional predominans Regional variation i intensitet Grad av amyloidos inkl i kärl Variation i predominans av plack vs. tangles Lewy body-typ. Andra sjd: infarkt, parkinsonism, infektion, trauma Livsstil: alkohol, tobak, medicinering, kost 3 stadier av Alzheimer, nyss redovisade av L Gustafson Tidigt stadium Långsam utveckling Trötthet, koncentrationssvårigheter Sviktande minne Försämrad språkförståelse Försämrad orienteringsförmåga Ängslan, självosäkerhet Depression Senare i förloppet. Försämrat när- och fjärrminne Försämrad orienteringsförmåga Svårighet att känna igen Relativt bevarad personlighet Svårigheter med tal och skrift Hallucinationer Tillfälliga försämringar vid miljöförändring kroppslig sjukdom, olämplig medicinering Sent stadium Oföretagsamhet Stort omvårdnadsbehov Stel motorik, lutande kroppshållning Epileptiska anfall Inkontinens L Gustafson 2010 Alzheimer. Plack, snusbruna korn, utströdda i barken Neuron plack (P) P P 5

6 Signalsubstansproducerande (ACh) kärnor i främre hypothalamus, NbM, skadas av AD Cellkontakt signalering Hämmas av förlust av dendriter, synapser, receptorer och inlagring av amyloid. Blockering av spalten? NbM Nervcellsskrumpning vid Alzheimer Var går gränsen för regeneration? Alzheimer, tidig, med degeneration mest i ytliga lager, uppluckrade. Alzheimer, avancerad, med degeneration av barkens hela djup Alzheimer: Grova tangles fyller nervcellskroppen. (Area erh.) Förlust av kontaktpunkter i pann- och hjässlob vid Alzheimer resp. pannlobsdemens 6

7 Normal --- Alzheimer Utbredning av förändringar vid Alzheimers sjukdom förklarar symtomen. I slutstadier mer generell skada A Alzheimer. Amyloid (röd) i kärl, finare > grova Amyloid inte bara i plack men även i kärlväggarna. Effekt? Störd kärlreglering? Dubbelsidiga inkompletta infarkter i vit substans (ljusa områden, IINF) Vanligt vid Alzheimer. IINF A Bn A Alzheimeretiologihypoteser Amyloid/oligomer är toxisk och orsakar sjukdomen Amyloid extracellulärt är sekvestrerad och inaktiv, intramembranöst stör den kolesterolhomeostasen och intracellulärt inducerar den cytoskelettskada. Kolesterol orsakar amyloiddeposition och därmed AD? Men: Amyloid är en normal CNS peptid, en skyddsfaktor för nervceller under utveckling och vid membranskada, speciellt för kolesterolmodulering och vid antioxidation Amyloid ökar med neuronalt arbete men vädras ut vid sömn Kolesterol, en väsentlig byggsten i alla membraner, bildas och levereras av bl a glia, stimulerar dendrit-synapsbildning, förankrar membran-signalprotein Astrocyterna roll ännu knappast övervägd! A 2010 ApoE viktig gen för AD With normal cognition amyloid positivity was common approximately at 40 years for APOE ε4ε4 carriers, and later for other APOE-genotypes. Amyloid positivity was more prominent in highly educated Willemijn Jansen et al JAMA The Journal of the American Medical Association 05/2015; 313(9): Amyloid har en normal roll vid utveckling och senare reparation i CNS. Om orsaken till Alzheimer är amyloid och denna är genetiskt störd skulle det betyda att AD kan ses som medfödd! 7

8 Amyloiden behöver ej vara orsaken till Alzheimer men snarare ett delfenomen, med patogenetisk effekt, då störda presenilinfunktioner, pga. mutationer på presenilingener, som ses vid AD men även FTD, ger degeneration, med amyloidackumulation vid AD men ej vid FTD. Shen et al Ett otal nya mekanismer kan tänkas på basen av nya fynd såsom gliaevolutionen, utbredd aneuploidi, BBBinkompetens m m Behandling av Alzheimer? Förutsättning: Tidig diagnos och behandling, efter blodprov, som visar störning 6 år före symtom Individuellt anpassad hjärnträning Bättre bromsmediciner, som nu hjälper ca 40% De med inkompletta infarkter får mindre lindring Hypotetiskt: Omega-3/6 o a födoämnen preventivt? Anti TNF-a? Antihistamin? Progranulin? Motverka fosforylering av tau Vaccinering mot amyloid eller blockering? Stamceller? Genmodifiering, syntetisk gen? Abn Vad händer i hjärnan vid Alzheimer Nervcellsskelettet degenererar och bildar tangles transporter i cellen försämras Mottagande antenner med kontaktpunkter förtvinar liksom inkommande ledningar från andra nervceller Plack bildas av dessa komponenter + amyloid. Nervcellerna krymper men bara en del dör bort Amyloid lagras in även i kärlväggarna Vanligt med inkompletta vitsubstansinfarkter Resultat: hjärnan krymper mest i bakre delar, kontaktstörning med minskad signaltrafik Behandlingen vid Alzheimer symtomatisk. Men om man kunde gå till en hjärnaffär också. Fördelningen av hjärnsjukdomar som ger demens Utsnitt: pannlobsdemens Frontotemporal demens, FTD (pannlobsdemens) Vanligast i årsåldern orsakar 10 % av demenser i alla åldrar men ca 20 % i åldersgruppen Ärftliga, familjära och sporadiska former med något olika utbredning och abnorma substanser. Frekvensen är troligen underskattad. Svår att diagnostisera i tidigare skeden och svårt att kliniskt särskilja de olika formerna 8

9 Pannlobsdemens Störning av intellekt och tankeliv Försämrad planeringsförmåga Nedsatt kreativitet och koncentration Bristande insikt i den egna situationen Omdömeslöshet Sexuell överaktivitet Emotionell avtrubbning och bristande känslokontroll Minskande talförmåga förlust Härmande. Användarbeteende Ätstörning, glupskhet. Nedsatt arbetsminne Men intakt talförståelse, orientering och långtidsminne. Kombinerat med Parkinsonism eller ALS A Subtila tecken vid pannlobsdemens: Distraherbar, vacklande omdöme, pilskare Förändringar i barken vid pannlobsdemens (FLD) jämfört med normalt (N): I de tre yttre lagren förlust av synapser och nervceller med uppluckring samt ärrbildning med gliaceller ( sjöstjärnor gröna). De djupa barklagren är föga förändrade. FTD Pannlobsdemens. Uppluckring av främre pannlobens yttre barklager med mild ärrbildning (glios) och förlust av nervceller. Prefrontal bark. Ärrbildning (glios) i ytliga barklager, brunt (GFAP). Obs även uppluckringen A Bn 9

10 Skadans lokalisation avgör symtomen: Individuellt varierande start, progress och utbredning simulerar olika former. Därtill olika former med olika äggviteinlagringar: TDP43 och Tau. Funktionernas lokalisation Degeneration vid pannlobsdemens Utbredning av degenerationen vid Alzheimer jämfört med Pannlobsdemens Skillnaden förklarar varför symtomen är helt olika. Konvexiteten: störd styrning av mentala processer t.ex. analys, kritik och sortering av distraherande intryck, på olika sätt stört eller minskande tal och/eller arbetsminne Mittensidan: bristande kontroll av emotioner, initiativlöshet, aspontanitet, apati Undersidan: störning av personlighet; bekymmerslös, distanslös, utagerande, ohämmad, härmade Snitt genom frontalloberna Förlust av kontaktpunkter (synapser) vid pannlobsdemens. Barklager 1 6 normalt vid svår pannlobsdemens Metoder att under livet påvisa diagnostiska drag Datortomografi av hjärnan Normalt FTD frontal barkatrofi och främre ventrikelvidgning Datortomografi för att visa lokal atrofi eller röntgenmetoder för att visa amyloid och tau, ändrad syrsättning eller blodflöde i olika regioner eller störning av signalsubstanser Kemiska undersökningar av substanser i liquor och blod såsom progranulin 10

11 Regionalt relativt hjärnblodflöde normalt, vid Alzheimer och vid pannlobsdemens rött > grönt Flödesmätning upprepad under 4 år hos patient med FTD Fortskridande nedsättning, till att börja med asymmetriskt. Inkluderar temporalpol, pannlob, främre Gy. Cing. men ej bakre; bevarat flöde i centralbarken. Individuellt spridningssätt för degenerationen med asymmetri simulerar olika kliniska former under förloppet. En form av stadieindelning. J Risberg Vi måste bli bättre på att se bakom fasaden och ställa rätt diagnos, helst tidigt, för att kunna pröva behandlingsmetoder Astrocyternas nätverk det nyaste kända steget i evolutionen, förberett för behovet! Ytterligare okända etablerade steg eller flera steg i beredskap? Pannlob. Nya gliaceller (astrocyter, grönt), mångdubbelt fler än nervcellerna, bildar ett kommunicerande nätverk som vårdar nervcellerna. De läser av inkommande meddelanden från alla sinnesorgan vilket ger en total uppfattning om det aktuella läget, dvs. medvetandet, (tankar, självinsikt, the mind, vårt jag, själen ).. Även andra typer av gliaceller misstänks medverka. Systemet finns knappt hos apa och ej hos försöksdjuret råtta, vilket kastar tvivel över forskningsresultat på dessa! Är Alzheimer o a degen. neuronsjukdomar i stället primärt astrocytsjukdomar? Microglia producerar cytokiner som gör astrocyterna aggressiva och dödar neuron vilket orsakar olika neurodegenerativa sjukdomar. (eller genom att underlåta att vårda neuronen?!) Activated microglia induce A1 astrocytes by secreting Il-1α, TNF and C1q cytokines. A1 astrocytes are abundant in various human neurodegenerative diseases including Alzheimer's, Huntington's and Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis and multiple sclerosis. Taken together these findings strongly suggest that A1 astrocytes contribute to the death of neurons and oligodendrocytes in neurodegenerative disorders, and provide opportunities for the development of new treatments for these diseases. Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia. Liddelow SA et alnature Jan 18. doi: /nature [Epub ahead of print] Kärldemens kallas även vaskulär demens eller vaskulär kognitiv försvagning, och beror på infarkter, också kallade slaganfall eller stroke. vanligen många och slumpvis fördelade, varför symtomen blir mycket olika från fall till fall. Ofta trappstegsvis utveckling men smygande vid inkompletta infarkter. Arne Lund 11

12 Demens pga. kärlsjukdom, vaskulär demens. Med stopp i kärl: Storkärlsdemens: få stora kompletta infarkter. Småkärlsdemens: många små kompletta infarkter. Komplett infarkt: hål i hjärnan, omgivet av inkomplett infarkt Utan stopp men otillräckligt flöde: enbart inkompletta infarkter, i vit substans. Inkomplett infarkt: enbart uttunning av vävnaden med mer eller mindre reducerad funktion. Hjärnan har en rik kärlförsörjning. När ett hinder uppstår kan blodet ofta ta alternativa vägar. Aktivitet påkallar rikligare lokalt flöde Och autoregulationen balanserar flödet vid tryckändringar Hjärnans kärl (Mikroangiogram av frontallob) med långa sårbara penetranter i vit substans Arterioloskleros i kärlväggen med förtjockning, förstyvning och förträngning. Försämrar autoregulationen Normala kärl i Två huvudtyper av infarkt (stroke): komplett och inkomplett Komplett infarkt: Förlust av alla neuronkomponenter med bildning av kavitet eller ärr (av glia) och förlust av all funktion Inkomplett infarkt: Partiell förlust av neronkomponenter i lättare eller högre grad utan kavitet men med ärrbildning (glia) och mer eller mindre nedsatt funktion Omger även komplett infarkt (i svält- eller penumbrazonen) men förekommer ofta ensam, spec. i vit substans (SIVI) Vä hemisfär frontallob Komplett infarkt,( INF), några veckor gammal, insjunken och gulbrunt missfärgad, här i området för talet och hö handens rörelser. INF 73 12

13 Tvärsnitt av frontallob vid infarktdemens Inkomplett infarkt i vit substans normal frontallob, den vita substansen är blåfärgad (myelinet) Stor vä-sidig komplett infarkt med omgivande inkomplett infarkt Utvecklas smygande och initialt ofta tyst Ger förlångsamning, MCI, pseudobulbära symtom. Kan imponera som progressiv degeneration (ex AD) Underminerar barken och simulerar barkskada Stör axonal transport av ex. signalsubstans i vit substans. Makroskopiskt vanskliga att se liksom mikroskopiskt på små snitt men uppenbara på storsnitt Visar MR eller CT fulla utbredningen inkl. mildare grader? Inkompletta infarkter är därför sannolikt underdiagnostiserade Akut insättande symtom med bortfall av olika funktioner och infarktdemenssjukdom vid upprepade infarkter. Omgivande inkompletta infarkter förstärker effekten Abn I akuta strokefasen bör trycket sannolikt hållas uppe för försörjning av den inkompletta infarktzonen (penumbran) liksom sannolikt även i efterförloppet! Tvärsnitt av pannloberna normalt och vid inkomplett infarkt i vit (den vita demensen) Normala pannlober. Den vita substansen med Dubbelsidig inkomplett infarkt i vit substans, sina fettskidorna är homogent blåfärgad. bleka områden (INK), utan komplett inslag. A INK INK A Orsak till inkomplett infarkt Tillfälligt bristande genomblödning tex. vid episoder av blodtrycksfall med defekt autoregulation beroende på förträngning av små kärl eller förstyvning av kärlväggar genom ärrbildning i kärlens väggar samt ev. amyloidinlagring eller annan sjukdom i småkärlen Av olika typer av vitsubstansceller (oligod.-glia) är de med impulsaktivitet särskilt känsliga för syrebrist? A Normal vit substans: tätt med ledningar åt olika håll Inkomplett infarkt: glest med nervskidor (och nervtrådar) Kärldemens är den enda av de stora demenssjukdomarna vars orsak och utveckling är känd. Därför är det dags att storsatsa på forskning och behandling för att lindra och förhindra. 13

14 Konklusion Cerebrovaskulära skador ger olika former av pareser, afasi, m m och ger och bidrar till huvudformerna av demens, Skadorna är av olika storlek och svårighetsgrad, en del tysta, andra små men ev. av strategisk betydelse. Inkompletta infarkter är vanliga och initialt tysta, underminerar barken och simulerar barksjukdom, i sh. som effekten kommer smygande De samspelar med annan samtidig hjärnsjukdom. Cerebrovaskulära skador kan därför vara svåra att diagnostisera och värdera. Två huvudtyper av infarkt (stroke): komplett och inkomplett Komplett infarkt: Med stopp i kärl: Storkärlsdemens: få stora kompletta infarkter. Småkärlsdemens: många små kompletta infarkter. Komplett infarkt: hål i hjärnan, omgivet av inkomplett infarkt Förlust av alla neuronkomponenter med bildning av kavitet eller ärr (av glia) och förlust av all funktion Inkomplett infarkt: (leukoaraios) Utan stopp men med otillräckligt flöde: enbart inkompletta infarkter, mest i vit substans. Enbart uttunning av vävnaden med partiell förlust av neronkomponenter, i lättare eller högre grad utan kavitet men med ärrbildning (glios) och mer eller mindre nedsatt funktion Omger även komplett infarkt (i svält- eller penumbrazonen) men förekommer ofta ensam, spec. i vit substans (SIVI) Inkomplett infarkt i vit substans Utvecklas smygande och initialt ofta tyst Ger förlångsamning, MCI, pseudobulbära symtom. Kan imponera som progressiv degeneration (ex AD) Underminerar barken och simulerar barkskada Stör axonal transport av ex. signalsubstans i vit substans. Makroskopiskt vanskliga att se liksom mikroskopiskt på små snitt men uppenbara på storsnitt Visar MR eller CT fulla utbredningen inkl. mildare grader? Inkompletta infarkter är därför sannolikt underdiagnostiserade I akuta strokefasen bör trycket sannolikt hållas uppe för försörjning av den inkompletta infarktzonen (penumbran) liksom sannolikt även i efterförloppet! Är det så det känns nu? Detta är inte demens, men nu är det äntligen slut! 14