Farmakogene*k/genomik

Transkript

1 Farmakogene*k/genomik HT Jonas Melke Ins2tu2onen för neurovetenskap och fysiologi Sek2onen för farmakologi Göteborgs universitet

2 Översikt Introduk*on Defini2oner Gene2sk varia2on. Farmakogene*k: Vad testar man? Metaboliserande enzymer Måltavlor för farmaka Andra proteiner/gener, idiosynkra2ska reak2oner Klinisk praxis idag? Exempel Forskning och fram*d?

3 Introduk)on Farmakogene*k / farmakogenomik UtnyBjande av pa*entens arvsanslag för: AB välja räb preparat AB välja räb dos av preparatet AB undvika överkänslighetsreak*oner

4 Introduk)on Dåligt läkemedelssvar/biverkningar Skräddarsydd läkemedelsbehandling Minskade kostnader för samhället: Mindre kostnader för behandlingen Mindre kostnader för biverkningar BäSre hälsa i samhället Bra för pa2enten BäSre effekt av behandlingen Färre biverkningnar Lägre kostnader

5 Introduk)on Gene*sk varia*on 1 Mänsliga genomet 3 miljarder baser gener - > proteiner 99,9 % iden2skt mellan två individer

6 Introduk)on Gene*sk varia*on 2 Polymorfism = ovanligaste allelens frekvens > 1% SNP (single nucleo*de polymorphism) Inser*oner / dele*oner Repe**oner Strukturella avvikelser (copy number varia*on)

7 Farmakogene)k Vad testar man? Metaboliserande enzymer (CYTOKROM P450) - > DOSANPASSNING Måltavlor för farmaka (farmakodynamisk varia*on) - >VAL AV PREPARAT Andra proteiner (idiosynkra*ska reak*oner) - >VAL AV PREPARAT

8 Farmakogene)k: läkemedelsmetabolism LÄKEMEDELSMETABOLISM Utan dos-anpassning FÖR LÅNGSAM NORMAL FÖR SNABB För hög plasmanivå Ev biverkningar OK För låga plasmanivåer Ingen effekt

9 Farmakogene)k: läkemedelsmetabolism LÄKEMEDELSMETABOLISM Med dos-anpassning FÖR LÅNGSAM NORMAL FÖR SNABB Genotyp: a/a A/a A/A

10 Farmakogene)k: läkemedelsmetabolism Metaboliserande enzymer FAS I: Oxidation, reduktion m.m. CYP-enzymer FAS II: acetyleringtion, metylering m.m Konjugerande enzymer

11 Farmakogene)k: läkemedelsmetabolism CYP- beroende metabolism av läkemedel Beta blockare Antidepressiva Neuroleptika Dextrometorfan Kodein Tramadol CYP2D6 CYP2C9 Warfarin NSAID CYP2C19 CYP2E1 CYP1A2 CYP2A6 Cyclofosfamide Teniposide Omeprazol Klozapin Ropivacaine CYP3A4/5/7 Cyclosporin Taxol Tamoxifen Tacrolimus Amprenavir Amiodarone Cerivastatin Erythromycin Metadon

12 Farmakogene)k: Farmakodynamisk varia)on Farmakodynamisk varia*on Test av gener som kodar för: Receptorer ADRB1 - Response to β- blockers for trea2ng hypertension and heart disease DRD2- Response to an2psycho2c medica2ons Membrantransporörer SERT respons av SSRI Enzymer Angiotensin converting enzyme (ACE) Response to ACE-inhibitors for treating hypertension

13 Farmakogene)k: övriga gener/proteiner Andra farmakogene*ska exempel LKM Behandling Effekt Frekvens Gen Abacavir HIV Hypersensi2vitet 1-3 % HLA- B Carbamazepine An2epilep Hypersensi2vitet 1-3% HLA- B Azatioprin Immunsupp. Benmärgsdep 10 % TPMT Irinotecan Cancer Toxicitet 5-10 % UGT1A1 Hercep2cin Bröstcancer Respons 25 % HER2 Iressa Lungcancer Respons 10% EGFR

14 Farmakogene)k: läkemedelsmetabolism Några kliniska exempel Metaboliserande enzymer ffa retrospek2vt vid uppkomst av allvarliga biverkningar CYP2C9 vid warfarin- behandling CYP2C19 vid omeprazol (Losec) stora etniska skillnader CYP2D6: många vanliga läkemedel (SSRI, neurolep2ka, β-blockad) stor gene2sk varia2on (>50 olika alleler) Måltavlor för farmaka (farmakodynamik) HER2 vid beh med Trastuzumab (Hercep2n) mot bröstcancer EGFR: vid beh med Gefi2nib (Iressa) vid lungcancer. Tiopurinmetyltransferas Andra proteiner An2virala medel (ex Abakavir) vid HIV. Överkänslighetsreak2on beror på en specifik HLA allel.

15 Avslutning De flesta läkemedel som beta- blockare, neurolep2ka, an2depressiva, sta2ner etc har endast % responders. Kan vi med gene2sk profilering förutsäga behandlingen och öka andelen responders? Läkemedel orsakar biverkningar hos många pa2enter. Kommer gene2sk testning förutsäga vilka pa2enter som tolererar preparatet?

16 Avslutning Inte bara gene*k påverkar respons och uppkomst av biverkningar för eb läkemedel? Gene2k Kön Ålder Diet Omvärldsfaktorer Andra läkemedel Andra sjukdomar m.m.