Principer för rationell läkemedelsbehandling

Transkript

1 Hur väljer vi preparat? Principer för rationell läkemedelsbehandling Karin Söderberg-Löfdal, Specialistläkare, Med dr. Carl-Olav Stiller, Överläkare, Docent Eva Wikström Jonsson, Överläkare, Docent Klinisk farmakologi Karolinska Universitetssjukhuset Evidensbaserade riktlinjer Nationella riktlinjer - Socialstyrelsen, Strama, Läkemedelsverkets workshops Regionala riktlinjer - läkemedelskommitté Lokala riktlinjer - sjukhusövergripande policy Klinikriktlinjer Beprövad erfarenhet 2 Hur ska behandlingens effekt utvärderas Vilken dosering ska användas Individuella behandlingsmål Kommunikation Uppföljning Enligt FASS Individuellt anpassat Interaktioner Förutsättningar Organfunktion Ålder 3 4 Hur väljer vi dos? Hur väljs doserna i Fass? Standarddoser enligt Fass, behandlingsprogram etc. Återspeglar vanligen effekt på gruppnivå Vanligen adekvat om patienten är som folk är mest Individualiserad dosering Om dos-koncentration- eller koncentrations-effektsambandet avviker hos en enskild patient Ibland finns dosrekommendationer i Fass, ibland inte En dos som hellre är säker än effektiv? En dos som ger bättre effekt än konkurrenten? En dos som ger mindre risk för biverkningar än konkurrenten? En dos som passar alla? 5 Rätt dos 6 Rätt dos 6 Rätt dos 1

2 Effekt Koncentration Poisons in small doses are the best medicines; and useful medicines in too large doses are poisonous Dr. William Withering ( ) digitalis upptäckare Farmakologiska begrepp Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet Dos-koncentrationssamband Farmakodynamik Vad läkemedlet gör med kroppen Koncentrations-effektsamband Dos Koncentration 7 Rätt dos 7 Rätt dos 8 Rätt dos Dose-ranging Farmakokinetik: Absorption Födointag Mat kan öka eller minska absorptionen konsultera FASS Dosen 40 mg ger full effekt, medan 80 mg bara ger mer biverkningar (?), men gäller detta för alla patienter? Ändrad tarmmotorik / sjukdomstillstånd Förlångsammad absorption vid gastropares Minskad absorption vid diarré Minskad absorption vid avancerad hjärtsvikt Ödem i tarmslemhinnan 9 Rätt dos 10 Farmakokinetik: Absorption Status post GI-kirurgi Kort tarm Överviktskirurgi Läkemedelsinteraktioner Komplex (chelat)-bildningar med försvårad absorption Kalcium- eller järninnehållande läkemedel Tetracyklin Ciprofloxacin Levotyroxin Farmakokinetik: Distribution Fettlösliga läkemedel kan ackumuleras och få längre halveringstid Hos obesa Hos äldre (procentuellt högre andel fett)

3 Fysiologiska förändringar med stigande ålder: Procentuellt ökad mängd kroppsfett Fettlösliga läkemedel får en större distributionsvolym: tex diazepam, lidokain Fettlösliga läkemedel får en längre halveringstid Effekten för CNS läkemedel sitter i längre Risk för ansamling av läkemedel över tid Proteinbindning Åldersförändringar Minskat serumalbumin Ökad alfa1-glycoprotein Exempel på läkemedel: Naproxen: Den fria och farmakologiskt aktiva koncentrationen hos äldre var dubbelt så hög som hos yngre. Valproat Warfarin Farmakokinetik: Läkemedelsmetabolism Fas I Enzymsystemet cytokrom P-450 i hepatocyter Viktigaste hepatiska systemet för nedbrytning av läkemedel och andra substanser Fas II Gör molekylen mer hydrofil för att möjliggöra utsöndring glukuronidering, sulfatering, metylering, acetylering Farmakokinetik: Metabolism forts. CYP= isoenzymer i P-450 Stor interindividuell variation (alla CYP:ar) Genetisk polymorfism (ex. CYP 2D6, 2C9, 2C19) Inducerbara ex. CYP 3A4 Induktion t.ex. vissa antiepileptika Hämning, t.ex. konazoler, erytromycin CYP2C9 CYP2D6 Leverenzym som bl.a. metaboliserar S-warfarin, NSAID och vissa diabetesläkemedel Variant Aktivitet CYP2C9*1 100% CYP2C9*2 12% CYP2C9*3 <5% Leverenzym som metaboliserar en rad läkemedel, t.ex. många psykofarmaka 7% av svenskarna saknar helt genen för CYP2D6 eller har förändringar i genen som gör CYP2D6 inaktivt (långsamma metaboliserare, PM) 92% har en eller två fungerande alleler (snabba metaboliserare, EM) 1% har extra genkopior, vilket gör att de producerar stora mängder CYP2D6 (ultrasnabba metaboliserare, UM) 17 Rätt dos 18 Rätt dos 3

4 CYP2D6 forts. CYP2D6 forts Långsamma metaboliserare får ofta höga koncentrationer av CYP2D6-substrat, med ökad risk för biverkningar Ultrasnabba metaboliserare kräver å andra sidan mycket höga doser för att få effekt av läkemedlen. Detta tolkas ofta felaktigt som bristande ordinationsföljsamhet. 19 Rätt dos 20 Rätt dos Läkemedel och amning: Risken för ett friskt fullgånget barn anses vara låg vid enstaka doser. Om upprepade doser ges bör barnet observeras avseende opioidbiverkningar såsom sedering, obstipation och andningsdepression. Bakgrund Passerar över till bröstmjölk. Baserat på data från nio kvinnor kan den relativa barndosen beräknas till max 8% (1,2). Plasmakoncentrationer på max 4,5 ng/ml kodein och 2,2 ng/ml morfin uppmättes hos 11 ammade barn (2). Inga negativa effekter har rapporterats hos 73 ammade barn (3,4). Apné (10st) (5,6), CNS-depression (17 st) (3), somnolens (5st), irritabilitet (1st), förstopppning (2st) (4), bradykardi (6st)(6,8) och cyanos (6st) (6) har rapporterats hos ammade barn. Barnen som fick biverkningar hade ammats av mödrar som fått högre doser och behandlats längre än de mödrar vars barn inte fick några biverkningar. En fallrapport beskriver misstänkt, fatal morfinintoxikation hos ett 13 dagar gammalt spädbarn, vars moder medicinerade med kodein sedan förlossningen och var ultrasnabb metaboliserare (och därför Metabolism fler exempel där man kan förvänta sig avvikelser Leversjukdom (ffa uttalad cirros) Minskad första-passagemetabolism (FPM) Porta-blod shuntas förbi levern Störst betydelse vid Höggradig levermetabolism ex. morfin, metoprolol Minskning av FPM från 95% till 90% fördubblar plasmakoncentrationen av läkemedlet bildade mycket av metaboliten morfin) (7) Metabolism forts. Förutsägbara avvikelser Metabolism forts. Leversjukdom välj i första hand: Leversjukdom forts. Reducerat antal hepatocyter ger minskad CYPaktivitet Minskat S-albumin kan öka den fria (farmakologiskt aktiva) fraktionen av ett läkemedel Läkemedel med dokumentation kring nedsatt leverfunktion Renal utsöndring / ingen bioaktivering Låg första-passagemetabolism Extra försiktighet vid snäv terapeutisk bredd

5 Levermetabolism Åldersförändringar Minskad storlek av levern Minskat leverblodflöde Förstärkt effekt vid Hjärtsvikt Leversvikt Malnutrition Feber Betydelse: svårförutsägbar, interindividuella skillnader är större, rökning kan inducera nedbrytning. Farmakokinetiska begrepp (1) Biotillgänglighet (F) Andelen av givet läkemedel som absorberas och når systemkretsloppet Distributionsvolym (V D ) Förhållandet mellan total mängd läkemedel i kroppen och plasmakoncentrationen vid samma tidpunkt Motsvarar ingen verklig volym, beskriver hur läkemedlet distribueras i kroppen Stor V D innebär att läkemedlet i stor utsträckning distribuerats till vävnader utanför blodbanan 26 Rätt dos Farmakokinetiska begrepp (2) Clearance (CL) Den tänkta volym plasma (eller blod) som helt renas från läkemedlet per tidsenhet. Grundläggande mått på leverns (CL met ) och njurarnas (CL ren ) eliminationsförmåga Farmakokinetiska begrepp (3) Halveringstid (t ½ ) Den tid det tar att halvera mängden läkemedel i kroppen Hög CL kort halveringstid Stor V D lång halveringstid C in =100 nmol/l 500 ml/min CL met =250 ml/min C ut =50 nmol/l 27 Rätt dos 28 Rätt dos Koncentration vid jämviktsnivån C ss Njurfunktion En 80-åring har 50% av GFR jmf med en 40-åring C ss = D x F τ x CL Doseringsintervall Vid koncentrationsjämvikt elimineras lika mycket läkemedel som man tillför under ett doseringsintervall. Clearance avgör koncentrationen vid jämviktsnivån (steadystate). Distributionsvolymen saknar betydelse. 29 Rätt dos 30 5

6 Utsöndring Njurfunktion Räkna med en avsevärd nedsättning av GFR hos äldre! Vattenlösliga läkemedel utsöndras vanligen via njuren Minskat Clearance av läkemedel som är beroende av utsöndring via njurar för göra sig av med läkemedlet exv. digoxin S-krea grovt njurfunktionsmått Beräknat Kreatinin Clearance (egfr) bättre (se även ) Njurfunktionen Exempel på läkemedel som kräver särskild observans: Digoxin ACE-hämmare Kaliumsparare Vissa betablockare Många antibiotika NSAID & COX2-hämmare P.o. Diabetesmedel Litium Opioider Lågmolekylärt heparin i.v. Röntgenkontrast Farmakodynamik vad kan påverka? Ålder Äldre är känsligare för vissa läkemedel: Opioider Bensodiazepiner Cox-hämmare antikolinergika Multisjuklighet Förändrade homeostatiska mekanismer hos äldre Kontrollmekanismer fungerar allt sämre: Minskad baroreceptor reflex, Sämre förmåga till vasokonstriktion vid BT-fall Sämre kemoreceptorer CO 2 Sämre termoregulation Sämre svar på ökade glukosnivåer Nedsatt insulinfrisättning Sämre neurologisk kontroll av tarm och blåsa => Ökad risk för biverkningar 33 Läkemedel till äldre - komplicerande faktorer 1. Ökad incidens av kroniska sjukdomar Påverkan på metabolismen av kroniska sjukdomar Njurfunktion Läkemedelsinteraktioner 2. Otillräcklig nutrition Högre relativ dos (mg/kg) Sämre produktion av plasmaproteiner 3. Sämre compliance (receptfria läkemedel?) Förvärras ytterligare om man behandlas med många läkemedel Att följa upp läkemedelsbehandling Behandlingsplanen Uppföljningsmetoder Ordinationsföljsamhet TDM att mäta läkemedelskonc. Biverkningar och rapportering 6

7 Behandlingsplan EURIKA Studien 2011, 12 länder Deskriptiva data Sverige Total n = 628 n = 7641 Ålder, medelvärde + SD 64,9 + 8,6 63,2 + 8,9 Män, % 50,2 48,4 Rökare, % 16,9 21,3 Ex rökare, % 34 27,1 Hypertoni, % 82,2 72,1 Hyperlipidemi 49,8 57,7 Typ II diabetes mellitus, % 26,1 26,8 Obesitas, % 37,5 43,5 Ej fysiskt aktiv, % 5,9 19,8 Hög kardiovaskulär risk, % 57,3 40,1 Uppfyllande av Mål Sverige Total Hypertoni, n Behandlas med läkemedel, % 96,3 94,2 God kontroll: systoliskt tryck < 140 mmhg och diastoliskt tryck < 90 mmhg, % 33,6 38,8 Sverige Total Typ II diabetes mellitus, n Behandlas med läkemedel, % 83,5 87,2 HbA1c < 6,5 % 23,4 36,7 Fasteplasmaglukos < 6,1 mmol/l, % HbA1c < 6,5 % och fasteplasmaglukos < 6,1 mmol/l, % 43, ,9 7,2 Ordinationsföljsamhet Compliance Concordance Adherence Therapeutic alliance Samsyn Drugs don t work in patients who don t take them. C. Everett Koop, M.D. Ingen idé att höja dosen eller lägga till ytterligare läkemedel mot samma åkomma, om patienten inte följer ordinationen. Data från USA 10% av förskrivna recept tas aldrig ut 10% av pat. tar inte alls sina läkemedel trots inköp 26% tar sina läkemedel i ringa utsträckning 26% medicinerar oregelbundet eller tar fel dos (flertalet undermedicinerar, 10% överdoserar) 26% tar sina läkemedel enligt ordination 7

8 Orsaker till dålig följsamhet Uppföljning och utvärdering Lyssna på patienten! Kan effekten mätas? (Dosberoende) biverkningar? Kan läkemedlets koncentration mätas? 44 Läkemedelsspecifika indikatorer När ska man överväga att avsluta behandling? Olämpliga läkemedel (ex. långverkande bdz) Osäkra indikationer (ex. PPI och SSRI) Olämplig regim (ex. för lång behandlingstid) Olämplig dosering (för hög dos psykofarmaka) Flera liknande preparat (ex. opioider och NSAID) Risk för kliniskt betydelsefulla interaktioner Alltid - och särskilt om man tänker sätta in ytterligare ett läkemedel Våga avsluta behandling - även om någon annan satt in läkemedlet! Vad kan hända vid utsättning? Utsättningsreaktioner/reboundfenomen Läkemedelsinteraktioner?? Fortsatt sjukdom/sjukdomsrecidiv Negativ händelse Beroende Rebound/Utsättningsreaktion Betablockerare (betareceptoruppreglering) PPI (kan dröja 1-2 v, ökad gastrinproduktion) Diuretika (sekundär aldosteronism) SSRI (yrsel, illamående, huvudvärk mm) Neuroleptika (kräkningar, yrsel, huvudvärk, takykardi, sömnsvårigheter, rebound-psykos ) Analgetika mot huvudvärk 8

9 Hur lång tid tar nedtrappningen? Risk för negativ händelse Metoprolol: 7-10 dagar SSRI: i minst två steg med 2-3 t 1/2 på varje steg PPI: minska dosen var 3:e-4:e dag eller förläng dosintervallet under några veckor Om man sätter ut en profylaktisk behandling kan den händelse man försökt förebygga inträffa, men det kunde den ha gjort även med behandlingen Bedömning av risken för läkemedelsberoende Opioider Bensodiazepiner och liknande Nikotin Amfetamin och liknande Anabola androgena steroider? Generella principer vid förskrivning av läkemedel 1. Ta reda på om det finns evidens för effekt i denna grupp 2. Ta reda på sannolikheten för biverkningar 3. Diskutera risk och nytta med behandlingen med patienten 4. Fatta beslut angående individuell dosering 5. Hur skall behandlingen följas upp? Monitorera effekt och biverkningar 9