Antidepressiva läkemedel och farmakogenetik - Fokus på behandlingsstyrning. Equalis Uppsala nov-17

Transkript

1 Antidepressiva läkemedel och farmakogenetik - Fokus på behandlingsstyrning Equalis Uppsala nov-17 Margareta Reis, docent farmakologi, Klinisk Kemi, Region Skåne

2 Doctors pour drugs of which they know little, to cure diseases of which they know less, into human beings of whom they know nothing. Voltaire ( )

3 Antidepressiva läkemedel Indikationer Egentliga depressionsepisoder med och utan melankoli Paniksyndrom med eller utan agorafobi Tvångssyndrom (OCD) Social fobi Posttraumatiskt stressyndrom (PTSD) Bulimi G. Klimt Orchard

4 Substrates Imipramine Clomipramine Clozapine Caffeine Propranolol Theophylline Trimipramine The most important drugmetabolizing P450 enzymes CYP1A2 Inhibitors Fluvoxamine Methoxsalen Cimetidine Inductor Smoking Characteristics Activates certain procarcinogens Substrates Tricyclic antidepressants Many antipsychotics Some antiarrhythmics Some ß-blockers Codeine Tramadol CYP2D6 Inhibitors Fluoxetine Paroxetine Quinidine Levomepromazine Perphenazine Cimetidine Characteristics Genetic polymorphism Autosomal recessive inheritage 7% of Caucasians and 1-2% of black and Orientals do not express this enzyme and are slow metabolizers Substrates Phenytoin Fluvastin NSAID Tolbutamide Warfarin CYP2C9 Inhibitors Fluconazol Substrates Many calcium antagonists Many statines Macrolide antibiotics Some benzodiazepines Carbamazepine, Primozide, Terphenadine, Quinidine Cyclosporine, Tacrolimus, Tamoxiphen Characteristics Expressed in gut mucosa resulting in substantial firstpass metabolism during absorption of some drugs Substrates Amitriptyline Citalopram Diazepam Imipramine Clomipramine Moclobemide Omeprazole Proguanil CYP2C19 Characteristics Genetic polymorphism Autosomal recessive inheritage. 2% of Caucasians and 20% of Orientals do not express this enzyme and are slow metabolizers Inhibitors Fluvoxamine Fluoxetine Ketoconazol Moclobemide Cimetidine CYP3A4 P-Glycoprotein This transport protein is located in enterocytes and other cells. It serves as a xenobiotics pump, actively returning xenobiotics, incl. drugs, back to gut lumen during absorption. P-glycoprotein shares many substrates and inhibitors with CYP3A4. It is of significant importance for the bioavailability of many substrates a.o. cyclosporin. Inductors Carbamazepine Rifampicin Inhibitors Protease inhibitors Itraconazole Ketoconazole Nefazodone Erythromycin Cimetidine Grapefruit juice

5 CYP2D % av Kaukasier saknar uttryck för CYP2D6 PMs; 1 7 % av Kaukasier bär på en aktiv genduplicering UMs Metaboliserar många psykiatriska och smärtstillande läkemedel Exempel på substrat TCA Venlafaxin Vortioxetin Vissa antipsykotika Antiarrytmika ß-blockerare Kodeine Tramadol Ex på hämmare Fluoxetin Paroxetin Quinidin Levomepromazin Perphenazin Cimetidin

6 Stor interindividuell variation och stor variation mellan olika populationer M Ingelman-Sundberg Trends in Pharmacological Sciences 1999:20

7 PM = ingen aktiv allel IM = 1 aktiv allel EM = 2 aktiva aller UM = >2 aktiva alleler CYP2D6 The result of this is that different individuals metabolize drugs with varying efficacy, with normal doses resulting in at least 10-fold differences in plasma drug levels.

8 Patientfall 31-årig man Söker via remiss från Företagshälsovård Arbetar som mellanchef i byggföretag, sedan tre månader sjukskriven pga nedstämdhet och oro Behandlad med samtalsstöd via kurator på företagshälsovården, men sedan tillägg av Fluoxetin i dosen 20 mg Oväntad ökad ångest, oror och tremor vilket slutade med att han söker psykiatrisk hjälp akut

9 Behandling med 75 mg venlafaxin gav samma effekt med uttalade ångestsymtom och rastlöshet samt svår insomia. Man tar en serumkoncentration av venlafaxin som visar 498 nmol/l VEN och 173 nmol/l ODV. ODV/VEN = 0,3 Man undrar nu över behandlingsförslag, då serotonerga medel bedöms indicerat men frågan är varför patienten är så biverkningskänslig.

10 Venlafaxin CYP2D6 VEN CYP3A4 ODV? DDV CYP2D6? NDV

11 Lessard et al., 1999 Pharmacokinetics of venlafaxine in extensive and poor metabolizers

12 Kvoten ODV/VEN < 0,6 Låg kvot indikerar att patienten fenotypiskt är långsam metaboliserare av CYP2D6 substrat. Uteslut i första hand läkemedelsinteraktion. Om interaktion bedöms osannolik överväg genotypning av CYP2D6.

13 CYP2C19 Genetisk polymorfism (Autosomal recessive ärftlighet) 2-3% kaukasier och 20% orientaler uttrycker inte detta enzym och är långsamma metaboliserare Substrat Amitriptylin Citalopram Diazepam Imipramin Klomipramin Moclobemid Omeprazol Hämmare Fluvoxamin Fluoxetin Moclobemid Ketakonazol Cimetidin

14 Citalopram CYP3A4 CIT DCIT DDCIT CYP2C19 CYP2D6

15 .Citalopram är kontraindicerat till patienter med en känd förlängning av QT-intervallet eller med medfött långt QT-syndrom. Citalopram är kontraindicerat tillsammans med andra läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet.

16 CYP3A4 The human CYP3A enzymes are regarded as the most prominent subfamily in facilitating the elimination of drugs, other xenobiotic compounds and endogenous molecules from the body. CYP3A4 is responsible for metabolizing 50 60% of all clinically prescribed drugs. CYP3A4 can be inhibited by drugs (e.g., ketoconazole and ritonavir) and is often involved in unfavorable drug-drug interactions. Expression has as much as 40-fold variation between individual human livers and a 10-fold variation in the metabolism of CYP3A4 substrates in vivo Drögemöller et al 2013

17 CYP1A2 Inhiberar enzymet Ciprofloxacin Fluorokinoloner Verpamil Substrat Amitriptylin Clomipramin Imipramine Agomelatin Leponex Koffein Teofyllin Inducerar enzymet Rökning

18 Patientfall 50 årig man med schizofreni Klozapin 500 mg/dag sedan 18 mån. Normala plasmakonc. (502 μg/l) Rökare, upp till 40 cig/dag Pneumoni IVA sederad intuberad (11 dagar). Antibiotika in och Klozapinbeh. fortsätter. Dag fyra: Medicingenomgång och riskfaktorer för klozapinmetabolism Observeras konc μg/l! Intox märks ej då pat sederad Omedelbar seponering av klozapin

19 Dag 4 Dag 7 Dag 8: Start 100 mg/dag; stegvis upp till 500 mg i 14 dagar E.M. ten Bokum et al, 2015 Clozapine intoxication due to cessation of smoking and infection

20 !

21 CYP isoenzymes involved in the metabolism of antidepressants AD CYP isoenzymes Aktiv(a)metaboliter Tricyclics Fluoxetine Paroxetine Sertraline Citalopram Escitalopram Moclobemide 2D6, 1A2, 2C19, 3A4 2D6, 2C9 2D6 3A4 2C19, 2D6, 3A4 2C19, 2D6, 3A4 2C19! Venlafaxine 2D6, 3A4 Mirtazapine 2D6, 1A2, 3A4 Bupropion 2B6, 1A2, 2A6, 3A4, 2E1 Duloxetin 2D6, 1A2 Agomelatin 1A2, (2C9, 2C19)

22

23 Fenotyp och Genotyp En organisms fenotyp kan vara en specifik fysisk egenskap, t.ex. dess storlek, ögonfärg eller respons på läkemedel, som varierar mellan individer. Fenotypen bestäms i viss utsträckning av genotypen, det vill säga vilka alleler individen bär på i en eller flera positioner på kromosomerna. Många fenotyper avgörs av flera olika gener och påverkas också av miljöfaktorer. Kännedom om vilka alleler individen bär är därför ofta otillräckligt för att förutsäga dess fenotyp (tänk effekt/biverkningar) Samspelet mellan genotyp och fenotyp kan beskrivits som förhållandet: Genotyp + Miljö + Slumpvariabel Fenotyp

24 Patientfall 51-årig kvinna Söker specialistpsykiatrin via kirurgkliniken. Är opererad för bröstcancer i vänster bröst för 6 månader sedan. Normal krisreaktion initialt och hade samtalsstöd några månader. Därefter alltmer depressiv med uttalad olust, oro på förmiddagarna, sömnstörning och gråtmildhet. Patienten behandlas med Tamoxifen för bröstcancern och atenolol för högt blodtryck Man undrar nu om lämplig antidepressiv behandling.

25 Tamoxifen

26

27 Vid behandling med Tamoxifen: O OBS! inga läkemedel som hämmar CYP2D6 O Vid depression överväg behandling med citalopram, escitalopram, sertralin eller vortioxetin O Var observant på om patienten är CYP2D6 PM!!

28

29 TACK!