Introduktion. Introduktion Farmakokinetiska aspekter Farmakodynamiska aspekter Interaktioner

Transkript

1 Introduktion Introduktion Farmakokinetiska aspekter Farmakodynamiska aspekter Interaktioner

2 Översikt Principer Farmakokinetiska interaktioner absorption distribution metabolism elimination Farmakodynamiska interaktioner via samma mekanism via olika mekanismer

4 Principer Farmakokinetik (what the body does to the drug): Upptag (Absorption) Fördelning (Distribution) Nedbrytning (Metabolism) Utsöndring (Elimination) Farmakodynamik (what the drug does to the body): Effekter på målmekanismen i målorganet Bieffekter (effekter på andra mekanismer/organ)

5 Principer Man skiljer därför mellan Farmakokinetiska interaktioner: en substans förändrar en annans substans' öde i kroppen Farmakodynamiska interaktioner: en substans förändrar en annans substans' påverkan på kroppen Idiosynkratiska interaktioner: interaktioner som inte kan förklaras med de i dag kända egenskaperna av läkemedlen Ffa de sistnämnda ska gärna rapporteras till läkemedelsverket:

6 Klassifikation Klinisk betydelse: Teoretisk interaktion, klinisk betydelse saknas Den kliniska betydelsen är oklar/okänd En klinisk betydelse finns, kan hanteras via dosanpassning Undvik kombinationen

7 Klassifikation Dokumentation: Studier av andra läkemedel med liknande egenskaper Ofullständiga fallrapporter och/eller in vitrostudier Väldokumenterade fallrapporter Studier på friska försökspersoner och/eller pilotstudier på patienter Kontrollerade studier på relevant patientpopulation

8 Översikt Principer Farmakokinetiska interaktioner Farmakodynamiska interaktioner via samma mekanism via olika mekanismer

9 Kinetiska aspekter Absorption Distribution Metabolism/Elimination

11 Farmakokinetiska interaktioner - absorption H+ +/P-gp Adsorberande/ absorberande/ chelatbildande substanser CYP3A4

12 Från vårt kök... Lilja JJ, Kivistö KT, Neuvonen PJ. Duration of effect of grapefruit juice on the pharmacokinetics of the CYP3A4 substrate simvastatin. Clin Pharmacol Ther Oct;68(4): Hidaka M1, Okumura M, Fujita K, Ogikubo T, Yamasaki K, Iwakiri T, Setoguchi N, Arimori K. Effects of pomegranate juice on human cytochrome p450 3A (CYP3A) and carbamazepine pharmacokinetics in rats. Drug Metab Dispos May;33(5): Epub 2005 Jan 26.

13 Hämning av CYP 3A4 Grapefrukt(juice) Karbamazepin (200 mg t.i.d. vs 200 mg t.i.d ml grapefruit juice) Cmax Cmax S. K. Garg, N. Kumar, V. K. Bhargava, and S. K. Prabhakar, Effect of grapefruit juice on carbamazepine bioavailability in patients with epilepsy, Clin. Pharmacol. Ther., vol. 64, no. 3, pp , Sep

14 Oklar mekanism; hämning av CYP 3A4? Grapefrukt(juice) Diazepam (5 mg single dose vs 5 mg single dose ml grapefruit juice) Cmax Cmax M. Özdemir, Y. Aktan, B. S. Boydaĝ, M. I. Cingi, and A. Musmul, Interaction between grapefruit juice and diazepam in humans, European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, vol. 23, no. 1, pp. 5559, Mar

15 Ciprofloxacin och järn 500 mg ciprofloxacin och 100 mg järn Lehto P, Kivistö KT, Neuvonen PJ. The effect of ferrous sulphate on the absorption of norfloxacin, ciprofloxacin and ofloxacin. Br J Clin Pharmacol Jan;37(1):825.

16 P-gp ATP Aller SG1, Yu J, Ward A, Weng Y, Chittaboina S, Zhuo R, Harrell PM, Trinh YT, Zhang Q, Urbatsch IL, Chang G. Structure of P-glycoprotein reveals a molecular basis for poly-specific drug binding. Science Mar 27;323(5922): doi: /science

17 P-gp

18 P-gp Hämning av P-gp J. Weiss, S.-M. G. Dormann, M. Martin-Facklam, C. J. Kerpen, N. Ketabi-Kiyanvash, and W. E. Haefeli, Inhibition of PGlycoprotein by Newer Antidepressants, J Pharmacol Exp Ther, vol. 305, no. 1, pp , Apr Reis M, Aamo T, Spigset O, Ahlner J. Serum concentrations of antidepressant drugs in a naturalistic setting: compilation based on a large therapeutic drug monitoring database. Ther Drug Monit Feb;31(1):4256. Vanliga blodkoncentrationer: Fluoxetin: 0,09-1,9 μm Paroxetin: 0,02-0,8 μm Sertralin: 0,01-0,26 μm

19 P-gp Aber sannolikast större betydelse för distributionen mellan vävnader (t.ex. BBB) än för absorptionen mättas fort av de höga koncentrationer i tarmen Lin JH. How significant is the role of P-glycoprotein in drug absorption and brain uptake? Drugs Today (Barc) Jan;40(1):5-22.

21 Min damm Volym?

22 Fördelningsvolym VD Ett mått för hur en substans fördelar sig mellan blod och andra kompartment Inte en anatomisk volym Högre vid lipofila substanser eller substanser som ansamlas utanför plasma Depå-effekt i t.ex. fettvävnaden Dialyserbarhet kan bedömas Relativ och absolut VD:

23 Proteinbindning

24 Proteinbindning

25 Proteinbindning

26 Proteinbindning Varför? Snabb redistribution till andra kompartment Ökad elimination Ökad metabolism När substansen binder till albumin: det krävs höga koncentrationer för att mätta all albumin

27 Men... Inskränkt metabolism/elimination kan leda till att PPB får relevans Om de övergående koncentrationsförändringar är av klinisk betydelse, så kan åtgärder behövas:

28 Men... Substanser med hög elimination och som ges intravenöst eller ges oralt utan att metaboliseras i levern kan få en högre fri koncentration

29 Varför? Elimination av ett läkemedel i t.ex. levern påverkas av: hur mycket blod passerar organet (ml/min): Q hur mycket blod kan rensas av obundet läkemedel (ml/min) om inga hinder fanns: Cl int den fria delen av läkemedlet: fu

30 High extraction ratio E (t.ex. morfin) > 0,7: I princip hela substansen extraheras under genomströmningen Jämvikten mellan bunden och obunden substans påverkas hela tiden Clearance påverkas av andel av blodflödet mer än av obunden substans

31 High extraction ratio (t.ex. morfin) > 0,7 E=CL/Q fu * CLi >> Q Q + fu * CLi fu * CLi CL Q Q f u CLi CL= Q+ f u CLi =1

32 Low extraction ratio E (t.ex. karbamazepin) < 0,3 Väldigt lite av den fria substansen extraheras under genomströmningen Jämvikten mellan bunden och obunden substans påverkas lite Clearance påverkas av andel obunden substans mer än av blodflödet

33 Low extraction ratio (t.ex. karbamazepin) < 0,3 E=CL/Q fu * CLi << Q Q + fu * CLi Q CL fu * CLi Q f u CL i CL= Q+ f u CLi =1

34 P-glycoprotein expression in peripheral blood lymphocytes of (a) subjects pre- and post- 16 days treatment with either St John's Wort (600 mg 0.15%; n = 12) or placebo (n = 7) and in individual subjects before and after 16 days treatment with either (b) St John's Wort or (c) placebo. M Hennessy, D Kelleher, J P Spiers, M Barry, P Kavanagh, D Back, F Mulcahy, and J Feely St John's Wort increases expression of P-glycoprotein: Implications for drug interactions Br J Clin Pharmacol Jan; 53(1): doi: /j x PMCID: PMC P-gp och johannisört

35 Hämning av P-gP Fluvoxamin (Fevarin ) - klozapin ~4 ggr så hög exposition för klozapin Induktion av P-gp Karbamazepin - klozapin halvering av klozapins koncentration (47%) Johannisört - nortryptilin (Sensaval ) minskning av nortryptilins koncentration (41%) Y. Akamine, N. Yasui-Furukori, I. Ieiri, and T. Uno, Psychotropic DrugDrug Interactions Involving P-Glycoprotein, CNS Drugs, vol. 26, no. 11, pp , Sep P-gp (ABCB1, MDR1)

37 Induktion av CYP 3A4 Cmax Karbamazepin quetiapin (300 mg b.i.d. vs 300 mg b.i.d + carbamazepine 200 mg b.i.d.) Quetiapine 300 mg b.i.d. Quetiapine 300 mg b.i.d. + carbamazepine 200 mg b.i.d. Cmax S. W. Grimm, N. M. Richtand, H. R. Winter, K. R. Stams, and S. B. Reele, Effects of cytochrome P450 3A modulators ketoconazole and carbamazepine on quetiapine pharmacokinetics, Br J Clin Pharmacol, vol. 61, no. 1, pp. 5869, Jan

38 T. Haslemo, P. H. Eikeseth, L. Tanum, E. Molden, and H. Refsum, The effect of variable cigarette consumption on the interaction with clozapine and olanzapine, Eur J Clin Pharmacol, vol. 62, no. 12, pp , Dec Induktion av CYP 1A2

40 Minskad elimination Litium och NSAID kan öka litiumkoncentrationer mellan 0 och 60% mekanism sannolikast ett ökat återupptag tillsammans med natrium mycket vanlig medicin, delvis OTC Verapamil/Digoxin ökar digoxinkoncentrationer kan leda till intoxikationer Mekanism är hämningen av P-gp, som står för eliminationen av digoxin By Justin B. Usery, PharmD BOB LOBO, PharmD and Timothy H. Self, PharmD, Lithium-Drug Interactions, Schwartz JB, Keefe D, Kates RE, Kirsten E, Harrison DC. Acute and chronic pharmacodynamic interaction of verapamil and digoxin in atrial fibrillation. Circulation Jun;65(6): Ciraulo, D.A. 2015;2005;, Drug Interactions in Psychiatry, 3rd edn, Wolters Kluwer Health, Philadelphia. Renal elimination

41 FIGURE 7. Mean serum digoxin concentrations for the 10 patients before the verapamil (week 0) and after 1, 2, 4, 6 and 10 weeks of combined digoxin and verapamil. The increase in serum digoxin concentration was significant (p <0.001) after only 1 week of verapamil administration. This elevation was maintained during combined verapamil and digoxin administration. Schwartz JB, Keefe D, Kates RE, Kirsten E, Harrison DC. Acute and chronic pharmacodynamic interaction of verapamil and digoxin in atrial fibrillation. Circulation Jun;65(6): Verapamil/digoxin

44 Exempel Moclobemid - (S-)citalopram (antagonist på MAO - antagonist på SERT) 5-HT AAAD LAT1 5-HTp TrpH Tp VMT MAO MAO-hämmare 5HT1D 5HT3 SERT SSRI 5HT2A,2C 5HT1A 5HT4 IP, DAG TrpH: Tryptophanhydroxylas AAAD: Aromatic amino acid decarboxylas MAO: Monoaminoxydas LAT1: large amino acid transporter VMT: Vesicular monoamine transportör camp SERT: Serotonintransporter 5-HT: Serotonin 5-HTp: 5-Hydroxytryptophan Tp: Tryptophan

45 Exempel Platelet function: (S-)citalopram (antagonist på SERT) COX1/2hämmare (NSAID) Serotonin leder i sig inte till stark koagulation, förstärker dock reaktion på andra stimuli SSRI tömmar trombocyterna på serotonin COX-hämmare minskar produktion av thromboxane och prostacyclin Kombinationen slår ut två (olika) mechanismer för koagulation Klinisk konsekvens: ökad risk för GI-blödningar

46 De fem vanligaste D- (och C-) interaktioner i en svensk registerstudie 1.Kinoloner eller tetracykliner i kombination med flervärda metalljoninnehållande läkemedel (k) 2.Kalium och kaliumsparande diuretika (k) 3.Warfarin och acetylsalicylsyra (d) 4.Omeprazol/S-omeprazol och klopidogrel (k, C4) 5.Diltiazem eller verapamil i kombination med betablockerare (d) Holm J, Eiermann B, Eliasson E, Mannheimer B. A limited number of prescribed drugs account for the great majority of drug-drug interactions. Eur J Clin Pharmacol Nov 1;70(11):

47 10 läkemedel stod för 94 % av alla Dinteraktioner (i fallande ordning) 1. Warfarin 2. Klopidogrel 3. Kalium 4. Acetylsalicylsyra 5. Karbamazepin 6. Omeprazol 7. Ciprofloxacin 8. Tramadol 9. Fluoxetin 10.Amilorid Holm J, Eiermann B, Eliasson E, Mannheimer B. A limited number of prescribed drugs account for the great majority of drug-drug interactions. Eur J Clin Pharmacol Nov 1;70(11):

48 Relevans Smalt terapeutiskt fönster Enda nedbrytningseller eliminationsväg Interagerande substans är en stark inducerare/hämmare Låg renal/hepatisk funktion Stor skillnad i affinitet Bredd terapeutiskt fönster Flera eliminations- eller nedbrytningsvägar Interagerande substans är en svag inducerare/hämmare Hög renal/hepatisk funktion Liten skillnad i affinitet

49 Informationskällor Interaktioner: Fd SFINX: (kräver ett konto, som är kostnadsfritt) Flockhart table (CYTOCHROME P450 DRUG INTERACTION TABLE): Liverpool Hep interactions: Norska interaktionsdatabasen:

50 Informationskällor Övriga informationskällor: Databasen med frågor från Norges, Göteborgs och Umeås läkemedelsinformationscentraler: Databas med utvalda frågor från Stockholms läkemedelsinformationscentral Karolic:

51 Till sist: ht tp :// w w w. lic.n u/