Anders Rane Karolinska Institutet, Klin farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset Huddinge

Transkript

1 Karolinska Institutet, Klin farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset Huddinge Rätta läkemedel till äldre, Dagens Medicin 20 nov 2014

2 Multisjuk man, 77 år (aktuell fråga från kursen) Misstänkt begynnande demens. Alkoholöverkonsumtion, svårreglerad diabetes relaterad till complianceproblem Tradolan 150 mg 1x2 Propavan 25 mg 1x1 Zopiklon 7,5 mg 1x1 Panodil 500mg 2x3 Novomix 28 IE-0-32IE Sertralin 50mg 1x1 Mirtazapin 30 mg 1x1 Cilaxoral dr vid behov Movicol 1x1 Calcichew 1x2 Duroferon 100mg 1x1 Omeprazol 20mg 1x1 Betolvidon 1mg 1x1 Folacin 1mg 1x1 Impugan 40mg 2x1 Atenolol 25mg 1x1 Trombyl 75mg 1x1 Atorvastatin 20mg 1x1 Betnovat 1x2 Dermovat 1x2 Prednisolon 5mg 1x1 Allopurinol 100mg 1x1 Gabapentin 300mg 1x3 Heminevrin 300mg 2x1 Loratadin 10mg 1x1 Mycostatin 1mlx4 Glytrin vid behov Pramipexol 0,18 mg 1x1

3 No of reports Age and sex of patients w ith DDIs reported to the Sw edish MPA Män Kvinnor Age I Klarin et al

4 SFINX informationskälla om interaktioner En oberoende informationsdatabas om interaktioner. Med kliniskt relevanta kortkommentarer. FASS interaktionsregister Förteckning av interaktioner framtagen av läkemedelsindustrin.

5 KAROLIC fråga nr från läkare på kvinnoklinik Pat använde också Johannesört! Interaktion C0 Pat använde också receptfria NSAID! Interaktion med litium C3 Svar: Farmakodynamiska interaktioner Solifenacin potentierar de antikolinerga effekterna av klozapin och i viss mån propiomazin, vilket ökar risken för t.ex. förstoppning och muntorrhet. Solifenacin ger också en viss förlängning av QT-intervallet, vilket kan vara värt att beakta då patienten samtidigt står på andra läkemedel med effekter på QT-intervallet (t.ex. klozapin, ziprasidon och litium).

6 KAROLIC fråga nr från läkare på kvinnoklinik Svar, forts: Det finns liten risk för farmakokinetiska interaktioner där solifenacin påverkar omsättningen av övriga läkemedel eller vice versa. men Paroxetin hämmar metabolismen av klozapin vilket i genomsnitt leder till en 30-procentig ökning av klozapinkoncentrationen.

7 Klassificering av interaktioner typ A Interaktionen saknar klinisk betydelse typ B Kliniska betydelsen är okänd och/eller varierar typ C Kliniskt betydelsefull; kan hanteras med dosjustering typ D Kliniskt betydelsefull; bör undvikas

8 Klassificering av interaktioner Dokumentationen 0. Data från studier av andra läkemedel med liknande egenskaper 1. Data från ofullständiga fallrapporter och/eller in vitro-studier. 2. Data från väldokumenterade fallrapporter. 3. Data från studier på friska försökspersoner och/eller pilotstudier på patienter 4. Data från kontrollerade studier på relevant patientpopulation

9 Nationella satsningen på äldres läkemedelsbehandling 2012:

10 Gävleborg Västmanland Olämpliga läkemedel (% av alla med läkemedel >65år) Södermanland Gotland Kalmar Halland Uppsala Kronoberg Norrbotten Jämtland Västerbotten Stockholm Värmland Västernorrland Dalarna Sverige Örebro Skåne Östergötland Blekinge Jönköping Västra Götaland

11 Mechanisms of interactions I. Absorption II. Protein binding III. Distribution IV. Membrane transport V. Effects on receptors VI. Metabolism VII. Excretion

12 Warfarin - värstingsexempel nr 1 Interaktioner i Sfinx databas (janusinfo.se) typ A 15 st Interaktionen saknar klinisk betydelse typ B 95 st Kliniska betydelsen är okänd och/eller varierar typ C 104 st Kliniskt betydelsefull; kan hanteras med dosjustering typ D 54 st Kliniskt betydelsefull; bör undvikas

13 DDDM/TID Increase of Warfarin Prescriptions in Sweden Approved indications Year

14 Underreporting of adverse reactions to oral anticoagulants in Sweden ADR reports/year Estimated: Reports to drug ( )* agency fatal ~ 300 ~ 50 serious ~ 2, ( ) * (9 million people)

15 25 20 Deaths from drug-drug interactions reported to Swedis blödning hemat. disorder njursvikt arytmi hypoglykemi hypotension kolit mukosit hjärtinfarkt sepsis acidos

16 ABCB1 NR1 I2 NR1 I3 CYP1A2 CYP1A1 CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 CYP2A6? R form Warfarin S form VKORC1 EPHX1 NQO1 Vit K epoxide Vit K reduced CYP2C9 CYP2C8 CYP2C18 CYP2C19 CYP2A6? CALU Warfarin ORM1 ORM2 Warfarin functional variants GGCX Vit K APOE Functional F II,VII,IX,X Vit K dep. carboxylase F5 F8 Hypofunctional F II,VII,IX,X VKD protein F 11 SERPINC 1

17 Warfarin - i en korseld av interaktioner CYP3A4 Koagulationsmekanism Paracetamol SSRI NSAID Tramadol ASA Hämning Antiepileptika fenytoin Sulfametoxazol Proteinbindning Klofibrat Sulfametoxazol Induktion Antiepileptika fenytoin/karbamazepin

18 Paracetamol UGT CYP2E1 Etanol induction Paracetamolsulphate Paracetamolglucuronide N-acetyl-parabensoquinonimine Acetylcysteine Glutation Glutation- NAPQI Ref: Thijssen et al. Thromb Haemost Oct;92(4): Inhibition (REF) Vit K-dependent gammacarboxylase Increased warfarin effect!

19 Warfarin metaboliseras av CYP2C9 som också metaboliserar % av alla läkemedel, t ex Anticoagulants Warfarin, acenocoumarol Antdiabetics Tolbutamide, glibenclamide, glipizide Angiotensin II receptor blockers Losartan, irbesartan Diuretics Torsemide, tienilic acid NSAIDs (ASA), Diclofenac, piroxicam, tenoxicam, naproxen, ibuprofen, celecoxib, meloxicam Other drugs Phenytoin, sulphamethoxazole, fluvastatin, sildenafil INTERAKTIONSRISK!!

20 Warfarin - ASA Relativ risk för magblödning: Warfarin 1,4 (KI 1,3-1,5) ASA 1,8 (KI 1,3-2,2) Warfarin + ASA 6,5 (KI 4,2-9,9) Delaney JA, Opatrny L, Brophy JM, Suissa S. Drug drug interactions between antithrombotic medications and the risk of gastrointestinal bleeding. CMAJ. 2007;177:

21 Warfarin - ASA Relativ risk för magblödning: Warfarin 1,4 (KI 1,3-1,5) ASA 1,8 (KI 1,3-2,2) Warfarin + ASA 6,5 (KI 4,2-9,9) SFINX säger Medicinsk konsekvens Rekommendation Kombinationen ökar risken för blödningar. Kombinationen bör endast användas hos utvalda patienter. Monitorering av INR är ej tillräckligt för att bedöma risken för blödning då acetylsalicylsyra påverkar trombocytfunktionen. Delaney JA, Opatrny L, Brophy JM, Suissa S. Drug drug interactions between antithrombotic medications and the risk of gastrointestinal bleeding. CMAJ. 2007;177:

22 Warfarin - NSAID SFINX säger Medicinsk konsekvens Samtidig behandling med NSAID och warfarin kan leda till allvarliga blödningar. Risken för gastrointestinalblödning är 2-3 gånger förhöjd jämfört med behandling med enbart warfarin. Rekommendation NSAID ska undvikas till warfarinbehandlade patienter Monitorering av INR är ej tillräckligt för att uppskatta blödningsrisk då trombocytfunktionen även påverkas av NSAID. Överväg behandling med protonpumpshämmare (t.ex. lansoprazol, omeprazol eller pantoprazol) om samtidig behandling med warfarin och NSAID ej kan undvikas.

23 Fluconazol - värstingsexempel nr 2 Interaktioner i Sfinx databas (janusinfo.se) typ A st Interaktionen saknar klinisk betydelse typ B 36 st Kliniska betydelsen är okänd och/eller varierar typ C 21 st typ D 19 st Kliniskt betydelsefull; bör undvikas Kliniskt betydelsefull; kan hanteras med dosjustering

24 Mechanisms of interactions I. Absorption solubility, e.g. chelate formation in gut lumen ciprofloxacin with calcium or iron

25 Ciprofloxacin = CPFX Antacida - antibiotika Förändring av koncentrationen av fluorokinoloner vid samtidigt intag av antacida. Antibiotikakoncentrationen ineffektiv om antacida tas inom 4 timmar före eller efter. Clinically Significant Drug Interactions with Antacids: An Update. Ogawa, Ryuichi; Echizen, Hirotoshi. Drugs. 71(14): , October 1,

26 Metalljoner Kalcium, Järn, Antacida (magnesium, aluminium) Multivitaminpreparat komplexbinder med Kinoloner, Tetracykliner, Levotyroxin, Bisfosfonater

27 Mechanisms of interactions I. Absorption II. Protein binding III. Distribution IV. Membrane transport V. Effects on receptors VI. Metabolism VII. Excretion

28 Transporters OATP OAT OCT PEPT CNT OCTN NTCP - membrane proteins - mediate the cellular influx of nutrients and ions - mediate the efflux of cellular waste, toxins, xenobiotics - humans have ~2000 transporter genes Influx Drug metabolism Phase I efter Mikko Niemi, Dept. of Clin Pharmacol, Helsinki Phase II Efflux MDR MRP BCRP BSEP

29 Mechanisms of interactions IV Membrane transport Viktiga transportörer OATP1B1*, OATP1B3, OATP2B1, OATP1A2, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, P-glycoprotein #, BCRP # *upptag i tarmkanal o leverceller. OATP1B-hämning av ciklosporin ökar konc av statiner # utsöndring i njurar, tarmkanal. PgP- och BCRP-hämning av ciklosporin ökar konc av digoxin P-glycoprotein Hämmare: ciclosporin, itraconazole, ketoconazole, macrolide antibiotics Inducerare: rifampicin, St John s wort efter Mikko Niemi, Dept. of Clin Pharmacol, Helsinki

30 Mechanisms of interactions I. Absorption II. Protein binding III. Distribution IV. Membrane transport V. Effects on receptors VI. Metabolism VII. Excretion

31 Mechanisms of interactions I. Absorption II. Protein binding III. Distribution IV. Membrane transport V. Effects on receptors VI. Metabolism VII. Excretion

32 Hämmad respektive inducerad metabolism hämning induktion Läkemedel Inaktiv metabolit Ingen effekt Läkemedel Aktiv metabolit Effekt Läkemedel Metabolit Alternativ metabolit Toxicitet Prodrug Aktiv substans Effekt

33 Klopidogrel bioaktivering Genetisk eller farmakologisk påverkan R CYP2C19 CYP3A4/5

34 Clopidogrel in carriers of CYP2C19*2 CYP2C19*2 är en genetisk variant av enzymet med nedsatt funktion Diminished Platelet Response Increased Cardiovascular Events Lancet 2009;373: N Engl J Med 2009;360: JAMA 2009;302:

35 CYP2C19*17 carrier status is significantly associated with enhanced response to clopidogrel and an increased risk of bleeding Circulation. 2010;121:

36 Clopidogrel plus a PPI had higher rehospitalization for MI or coronary stent than clopidogrel alone Arch Intern Med 2010;170:

37 Clopidogrel plus a PPI had higher rehospitalization for MI or coronary stent than clopidogrel alone SFINX säger Medicinsk konsekvens Rekommendation Effekten av klopidogrel kan minska Interaktionens kliniska betydelse är fortfarande oklar. Kombinationen bör undvikas. H2-blockerare (utom cimetidin) kan vara alternativ till omeprazol. Hos högriskpatienter som är i behov av protonpumpshämmare är pantoprazol att föredra. Arch Intern Med 2010;170:

38 Karbamazepin-felodipin Medicinsk konsekvens Den antihypertensiva effekten av felodipin kan minska markant vid samtidig användning av karbamazepin, fenytoin eller fenobarbital. Rekommendation Kombinationen bör om möjligt undvikas. Noggrann monitorering av felodipineffekten rekommenderas. Dosen felodipin kan behöva justeras. Bakgrund Biotillgängligheten för felodipin minskar med 93% (till mindre än 1%)

39 SSRI tramadol/kodein/etylmorfin Tramadol, kodein och etylmorfin är sk prodrugs, som metaboliseras till aktiva metaboliter via CYP2D6 Många antidepressiva hämmar CYP2D6, ffa fluoxetin, paroxetin, duloxetin och bupropion SSRI + prodrug-opiater = ingen effekt!

40 Hur hittar man informationen?

41 SFINX informationskälla om interaktioner En oberoende informationsdatabas om interaktioner. Med kliniskt relevanta kortkommentarer. Sfinx - Swedish Finnish Interaction X-referencing ersätter Janusinfos tidigare interaktionskälla. För att använda Sfinx krävs ett lösenord. Det väljer du första gången du går in. Beslutet att tillhandahålla Sfinx sker som ett led i Stockholms läns landstings strategi att öka patientsäkerheten inom vården. Sfinx baseras på olika källor, huvudsakligen på vetenskaplig litteratur. Fördelar med Sfinx Strukturerad och lättillgänglig Evidensbaserad Medicinskt värderad Försedd med källreferenser Beskriver konsekvenser av interaktioner Ger förslag på hur interaktioner bör hanteras Informationen innehåller framför allt farmakokinetiska interaktioner för läkemedel som är registrerade på den svenska och den finska marknaden.

42 FASS interaktionsregister Förteckning av interaktioner framtagen av läkemedelsindustrin. FASS varningarna (SPCs) är ofta generella: - undvik andra läkemedel som kan ge QT-förlängning - undvik andra läkemedel som kan hämma CYP3A4 FASS (SPCs) inkluderar inte all känd information (Bergk et al, Eur J Clin Pharmacol 2005). Endast 33% (192/579) av potentiella interaktioner återfanns i SPCs.

43 SFINX säger A. Saknar klinisk betydelse. B. Kliniska betydelsen är okänd och/eller varierar C. Kliniskt betydelsefull - kan hanteras med dosjustering D. Kliniskt betydelsefull - bör undvikas FASS säger A. Har sannolikt ingen klinisk betydelse B Klinisk betydelse är ännu ej fastställd C Interaktionen kan leda till ändrad effekt eller biverkningar men kan bemästras med individuell dosering och/eller plasmakoncentrationsbestämning av läkemedlet. Kombinationen kan kräva dosanpassning. D Interaktionen kan leda till allvarliga kliniska konsekvenser i form av svåra biverkningar, utebliven effekt eller är i övrigt svår att bemästra med individuell dosering. Kombinationen bör undvikas!

44 Antal interaktionspar Fördelning av interaktionsgrupperna i SFINX A B C D

45 Vanligaste D-interaktionerna (riket) The 10 most commonly prescribed combinations with a risk of D- interaction according to frequency. Antibiotic-Metal ion Potassium-Potassium sparing diuretics Warfarin-Acetylsalicylic acid Omeprazol-Clopidogrel Calcium antagonist-beta blocker Tramadol Antidepressant Opioid Antidepressant Warfarin-NSAID Verapamil-Digoxin Diazepam-Carbamazepine Holm J, Eierman B, Eliasson E, Mannheimer B. (in manuscript)

46 Ju fler läkemedel, ju fler interaktioner A Study of Over Elderly Patients from the Swedish Prescribed Drug Register Johnell, K and Klarin, I Drug Safety. 30(10): , 2007 Prevalence: 26 % C-interactions 5 % D-interactions among persons > 75 yr with at least 2 prescribed drugs Fig. 1. Prevalence of potentially clinically relevant (type C) drug-drug interactions (DDIs) as a function of number of dispensed drugs among people aged >=75 years from the Swedish Prescribed Drug Register, Fig. 2. Prevalence of potentially serious (type D) drugdrug interactions (DDIs) as a function of number of dispensed drugs among people aged >=75 years from the Swedish Prescribed Drug Register,

47 Kliniska synpunkter Antalet läkemedel per patient ökar Antalet läkemedelsinteraktioner ökar Använd beslutsstöd! Informationskällorna är av varierande kvalitet Minimera antalet läkemedel till patienten >>>>UTSÄTTNING

48 Kontentan Interaktioner förskjuter risk-nyttokvoten viktigast hos våra äldre och sköra patienter Farmakokinetiska interaktioner kan hanteras genom dosändring Farmakodynamiska interaktioner kan hanteras genom kloka läkemedelsval

49 Kontentan Interaktioner förskjuter risk-nyttokvoten viktigast hos våra äldre och sköra patienter Farmakokinetiska interaktioner kan hanteras genom dosändring Farmakodynamiska interaktioner kan hanteras genom kloka läkemedelsval För att minska problemen med läkemedelsinteraktioner hos äldre patienter behövs Tillgång online till patientens tidigare ordinationer Kontinuitet i vårdkedjan med god kommunikation mellan olika förskrivare Tillräckligt med tid för läkemedelsinformation från läkare till patient Tillgång till fullgoda interaktionsdatabaser Förbättrat samarbete mellan förskrivare och läkemedelsexperter