Läkemedelsbehandling vid olika tillstånd. Docent Mia von Euler Neurolog och Klinisk Farmakolog Karolinska Universitetssjukhuset

Transkript

1 Läkemedelsbehandling vid olika tillstånd Docent Mia von Euler Neurolog och Klinisk Farmakolog Karolinska Universitetssjukhuset

2 Läkemedelsbehandling i olika situationer Kön Graviditet Amning Etnicitet Ålder Barn Gamla Svår sjukdom Njursvikt Leversvikt Hjärtsvikt Mia von Euler 4 november

3 Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet Absorption Gastrointestinal motilitet påverkas av könshormoner längre transittid hos kvinnor generellt Kort tarm risk för minskad absorption Distribution Metabolism Mia von Euler 4 november Concentration Concentration AUC C max T max Time Time Hutson et al Gastroenterol. 1989;96:11-7. Singer & Brandt Am J Gastroenterol 1991;86: Sadik et al Scand J Gastoenterol 2003;38:36-42, Mearadji et al. Am J Gastroenterol 2001;96: Frezza et al. NEJM 1990;322:95-9. t 1/2

4 Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet Absorption Distribution Läkemedel som transporteras av Pgp:s har lägre biotillgänglighet hos kvinnor Kvinnor har större andel kroppsfett och därmed högre V d för lipofila läkemedel Män har högre kroppsvikt och mer kroppsvätskor och därmed högre V d för hydrofila läkemedel Överviktiga: fettlösliga ämnen med stor fördelningsvolym räkna med hela kroppsvikten Överviktiga: vattenlösliga ämnen lean body mass (dvs normalvikt i förhållande till längd och kön) annars överskattas distributionsvolymen Metabolism Nicolson et al TIPS 2009;31: Mia von Euler 4 november

5 Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet Absorption Distribution Metabolism Första passage effekten: Metabolism i levern minskar den del som når systemcirkulationen - leversjukdom Gastrointestinalt alkoholdehydrogenas aktivitet högre hos män => mer alkohol bryts ned i GI kanalen. CYP450 Concentration Concentration AUC Time C max T max t 1/ Time Nicolson et al TIPS 2009;31: Mia von Euler 4 november

6 CYP450 enzymer: kön, graviditet och hormoner CYP1A2 CYP2A6 Kvinnor jmf med män Effekt av p-piller Effekt av HRT Effekt av graviditet CYP2B6 CYP2C9 = CYP2C19 * CYP2D6 = CYP2E1 CYP3A4?? Pgp NAT2 = ( )** UGT Mia von Euler Franconi et al. Pharmacol Res 2007;55:81-95, Nicolson et al TIPS2009;31:

7 CYP450 From Zanger & Schwab. Pharmacology & Theraputics 2013 Mia von Euler 4 november

8 Exempel på hur etnicitet påverkar CYP450 Yasuda, Zhang, Huang, Clin Pharmacol Therapeut Mia von Euler 4 november

9 Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet Absorption Distribution Metabolism Elimination Glomerular Filtration Rate (GFR) är proportionell till kroppsvikten Kvinnor ca 10 % lägre GFR än män. Afroamerikaner (>50 %) har högre GFR än andra amerikanska grupper och högre än afroeuropéer. Concentration Concentration AUC Time C max T max t 1/ Time Franconi et al. Pharmacol Res 2007;55:81-95, Nicolson et al TIPS. 2009;31: Udler et al. J Am Soc Nephrol Flamant et al. Am J Kidney Dis 2013 Mia von Euler 4 november

10 Kost och livsstil Svält: Grillat kött: minskad proteinsyntes (albumin) minskad läkemedelsmetabolism induceras CYP1A2 Grapefruktjuice: hämmar CYP3A4 Kalcium: Rökning: hämmar absorption av ex. tetracyklin, kinoloner inducerar CYP1A2 ändrad proteinbindning försämrad subkutant upptag

11 Hjärtsvikt och farmakokinetik Minskat blodflöde i lever, njure, tarm och perifer vävnad Ofta minskad oxygenering i levern Nedsatt tarmmotilitet => fördröjd absorption Om ödem - ökar distributionsvolymen för hydrofila läkemedel med liten distributionsvolym

12 Leversjukdom och farmakokinetik/dynamik Vid ascites minskad elimination pga ökad distributionsvolym Cirrhos och svår hepatit minskat leverblodflöde Läkemedel med hög första-passage metabolism får ökad peroral biotillgänglighet Minskad biliär utsöndring pga gallstas (få läkemedel) Minskad proteinbindningen (lågt S-alb, högt S-bili) påverkar vanligen ej den fria fraktionen Läkemedelsoxidationen minskar i kapacitet Ökad känslighet för CNS dämpande läkemedel

13 Läkemedelsanvändning vid allvarligare leversjukdom Undvik läkemedel med risk för levertoxicitet Välj om möjligt läkemedel som utsöndras renalt Dosera läkemedel med CNS effekter försiktigt Börja med små doser Följ lab. värden och, om möjligt, läkemedelkoncentrationer

14 Nedsatt njurfunktion Minskad eliminering av läkemedel som utsöndras renalt Ökad känslighet för njurtoxiska läkemedel Minskad proteinbindning (obs! den fria aktiva fraktionen kan dock vara oförändrad)

15 Läkemedel med renal eliminering Minskat plasma-clearance Ökad t 1/2 och längre tid till steady state Längre tid till (och från) effekt Minskad proteinbindning (obs! den fria aktiva fraktionen kan dock vara oförändrad) Dosjustera om >50% av elimineringen är renal och njurfunktionen är sänkt >25% Minska dosen och/eller öka doseringsintervallet Dosjustera inte Läkemedel som metaboliseras fullständigt i levern Läkemedel som oxideras eller konjugeras med glukuronsyra

16 Farmakodynamik Vad läkemedlet gör med kroppen Verkningsmekanismer oftast lika mellan kvinnor och män Koncentration-effekt /bieffekt vanligen lika men kan skilja Skillnader i receptor-täthet, -bindning och affinitet kan förekomma vid olika åldrar, etnicitet Hormonella interaktioner Wu et al. Clin Sci (Lond). 2014;126(6):441-9 Flather et al. Lancet 2000;355: Bano et al. J Coll Phys. Surg Pak 2004;14:161-5 Mia von Euler 4 november

17 Hormoner påverkar farmakodynamik Hormoner kan påverka risken för QT förlängning Försöksdjur som behandlas med estradiol har mer aktionspotentialförlängning än de som behandlas med dihydrotestosteron. Hara et al J Pharmacol Exp Ther. 1998;285: Arya et al. J Cardiovasc electrohysiol. 2005;16: Kvinnor har längre QT-tid än män. Kvinnor har högre risk för kammararytmi av typ Torsade de Point Kvinnor har större risk för QT-förlängning i ovulatorisk fas i menscykeln. Rodriguez et al. JAMA 2001;285: Mia von Euler 4 november

18 Genetiskt ökad risk för QT förlängning Manliga LQT 3 patienter har högre risk än kvinnliga Kvinnliga LQT 2 patienter har högre risk än manliga Hos LQT 1 patienter har män högre risk före puberteten och kvinnor efter Risk för Torsade de Pointes är högre hos kvinnor Rane & Patton. Curr Cardiol Rep Mia von Euler 4 november

19 Barn Läkemedelsmetabolism skiljer sig mellan olika åldrar Ingen linjär utveckling från födelsen Skillnader på receptornivå? Dosen måste ständigt ändras och anpassas till barnets ålder och mognadsgrad Nyfödda omogna njurar och lever Små barn (1-2 år) har högre levermetabolism än vuxna större lever i förhållande till sin kropp Lever- och njurfunktion hos 1-2 åringar är relaterat till kroppsyta (mg/m 2 ) Kroppen består av mer vatten än hos äldre

20 Läkemedelsfördelning och ålder

21 Graviditet Teratogenicitet Påverkan på barnet Ex höga valproatdoser och sänkt IQ Utsättningseffekt vid förlossning Ex. SSRI, bensodiazepiner Behandlingsrisk-vinst Ändrad distributionsvolym under graviditet för vissa läkemedel kräver dosjustering Lamotrigin Amoxicillin Mia von Euler 4 november

22 Amning Övergång i bröstmjölk Dos för barnet Effekt på barnet Behandling av mamman amningsvinst risk för barnet Förenligt med amning Särskilda överväganden och/eller med förbehåll Amning avrådes Mia von Euler 4 november

23 Biverkningar kön och ålder Läkemedelsbiverkningar är vanligare hos kvinnor. Lazarou et al. JAMA 1998; 279: von Euler et al. Pharmacol and Drug Saf. 2006;15: Läkemedelsbiverkan var huvudorsak för inläggning i 11% på AVA. Fler kvinnor än män Äldre och mer polyfarmaci Läkemedelsinteraktion hos 22% Typ A biverkningar i 89% Mia von Euler 4 november

24 Biverkningar och etnicitet HAN-kineser och karbamazepin Vanligt med HLA B*1502 och då mycket hög risk för Steven- Johnson syndrom (toxisk epidermal nekrolys) Förekomst i sydostasien (ej Japan) 2-22 % Förekomst hos japaner <0.3 % Förekomst hos européer 0-1 % Om karbamazepin ska användas hos sydostasiat screena för förekomst av HLA B*1502! Mia von Euler 4 november

25 Läkemedelsanvändning: kön och ålder Kvinnor använder mer läkemedel förutom i de yngsta och äldsta åldrarna även om p-piller exkluderas Mia von Euler 4 november

26 Vårdsökande Barn och gamla söker ungefär lika mycket Kvinnliga patienter söker oftare än manliga, ffa i åldern år. Wang et al BMJ Open 2013;3:e Hippsley-Cox et al Manliga patienter söker ofta vård senare i sjukdomsförloppet. Flera maligna sjukdomar diagnosticeras senare hos män i UK. Män >50 år har dubbelt så stor risk som kvinnor att ha odiagnosticerad diabetes mellitus II i UK. Banks & Baker. Trends in Urol Men s Health Mia von Euler 4 november

27 Janusinfo.se Graviditet Amning Kön och genus Njurfunktion Alternativ vid dysfagi för vissa läkemedelsgrupper ska-sjukdomar/tillfallig-ersattning-av-per-oral-behandling-vid- Parkinsons-sjukdom-/ Projekt Genus på Janus

28

29 Simvastatin (Preparat: Lipcut, Simidon, Simvastatin ACO, Simvastatin Actavis) Studier har visat att simvastatin vid sekundärprevention minskar dödlighet och sjuklighet på ett likvärdigt sätt hos kvinnor och män. I en japansk studie på patienter med hyperkolesterolemi fick kvinnor en större kolesterolsänkande effekt av 5 mg simvastatin jämfört med män. Det saknas studier avseende könsskillnader för en europeisk population. En stor studie har visat att män har större risk att drabbas av måttliga till svåra muskelbiverkningar av simvastatin. De funna skillnaderna motiverar dock ingen generell differentiering i behandling mellan kvinnor och män. 29

30 Amoxicillin (Preparat: Amimox, Amoxicillin Aurobindo, Amoxicillin Merck NM, Amoxicillin Mylan) Det saknas kontrollerade studier om skillnader mellan könen avseende effekt och säkerhet. I en liten studie har något kortare halveringstid för amoxicillin påvisats under andra och tredje trimestern. En stor retrospektiv studie har visat vissa skillnader i resistensmönster mellan kvinnor och män. Den kliniska relevansen av dessa fynd är oklar. Det finns med nuvarande kunskapsunderlag inget skäl att generellt differentiera i behandling mellan kvinnor och män. 30

31 Mia von Euler 4 november