Kön, genus och läkemedel. Docent Mia von Euler Neurolog och Klinisk Farmakolog, Karolinska

Transkript

1 Kön, genus och läkemedel Docent Mia von Euler Neurolog och Klinisk Farmakolog, Karolinska

2 Könsskillnader i läkemedelsanvändning i Sverige Mia von Euler Loikas et al. BMJ Open 2013;3:e doi: mars

3 Kön och genus Kön: biologisk Genetiska skillnader i enzymer Kroppskonstitution Hormonella skillnader Prevalens av sjukdomen Genus: socialt determinerad, idéer Vårdsökande beteende Följd eller yttrande av sjukdom Sociala koncept Mia von Euler 10 mars

4 Vad påverkar läkemedelsanvändning Sjukdomsprevalens Hur sjukdomen yttrar sig Åldersstrukturer Vårdsökande Co-morbiditet Guidelines Läkarens inställning till sjukdomen/tillståndet Andra läkemedel Följsamhet (compliance och adherence) Farmakodynamik Farmakokinetik Mia von Euler 10 mars

5 Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet Absorption Distribution Metabolism Elimination Concentration Concentration AUC Time C max T max t 1/ Time Mia von Euler 10 mars

6 Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet Absorption Gastrointestinal motilitet påverkas av könshormoner. Transittiden är längre hos kvinnor Gastrointestinalt alkoholdehydrogenas aktivitet högre hos män => mer alkohol bryts ned i GI kanalen. Concentration Concentration AUC C max T max Time Time Hutson et al Gastroenterol. 1989;96:11-7. Singer & Brandt Am J Gastroenterol 1991;86: Sadik et al Scand J Gastoenterol 2003;38:36-42, Mearadji et al. Am J Gastroenterol 2001;96: Frezza et al. NEJM 1990;322:95-9. t 1/2 Mia von Euler 10 mars

7 Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet Absorption Distribution Lägre nivå hos kvinnor. Läkemedel som transporteras av Pgp:s => lägre biotillgänglighet hos kvinnor. Kvinnor har större andel kroppsfett. högre Vd för lipofila läkemedel Män har högre kroppsvikt och mer kroppsvätskor högre Vd för för hydrofila läkemedel Mia von Euler 10 mars Concentration Concentration AUC C max T max Time Time Cummins et al. Clin. Pharm. Ther. 2002;72: van Assema et al. Mol Imaging Biol. 2012:771-6 Fröhlich et al. J. Biochem Pharmacol. 2004;68: Wilson. Clin Pharmacokinetic 1984;9: t 1/2

8 Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet Absorption Distribution Metabolism CYP450 Manliga könshormon metaboliseras ffa av UGT enzymer HYPOTES: män har risk för kompetetiv interaktion vid läkemedel som metaboliseras via UGT. Concentration Concentration AUC Time C max T max t 1/ Time Nicolson et al TIPS 2009;31: Mia von Euler 10 mars

9 CYP450 system Kvinnor jmf med män Effekt av p-piller Effekt av HRT Effekt av graviditet CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C9 = CYP2C19 * CYP2D6 = CYP2E1 CYP3A4?? Pgp NAT2 = ( )** UGT Mia von Euler Franconi et al. Pharmacol Res 2007;55:81-95, Nicolson et al TIPS2009;31:

10 Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet Absorption Distribution Metabolism Elimination Glomerular Filtration Rate (GFR) är proportionell till kroppsvikten En faktor på läggs till vid kvinnligt kön vid beräkning av GFR Kvinnor ca 10 % lägre GFR än män. Concentration Concentration AUC Time C max T max t 1/ Time Franconi et al. Pharmacol Res 2007;55:81-95, Nicolson et al TIPS. 2009;31: Mia von Euler 10 mars

11 Farmakodynamik Vad läkemedlet gör med kroppen Verkningsmekanismer oftast lika mellan kvinnor och män Dos-effekt och dos-bieffekt vanligen lika men kan skilja Skillnader i receptor-täthet, -bindning och affinitet Bradykinin typ 1 (ACE-hämmare) Sämre effekt hos äldre kvinnor än hos yngre kvinnor män Serotonin receptorer Fluoxetin höjer S-tryptophan mer hos kvinnor Hormonella interaktioner Wu et al. Clin Sci (Lond). 2014;126(6):441-9 Flather et al. Lancet 2000;355: Bano et al. J Coll Phys. Surg Pak 2004;14:161-5 Mia von Euler 10 mars

12 Hormoner påverkar farmakodynamik Hormoner kan påverka risken för QT förlängning Försöksdjur som behandlas med estradiol har mer aktionspotentialförlängning än de som behandlas med dihydrotestosteron. Hara et al J Pharmacol Exp Ther. 1998;285: Arya et al. J Cardiovasc electrohysiol. 2005;16: Kvinnor har längre QT-tid än män. Kvinnor har högre risk för kammararytmi av typ Torsade de Point Kvinnor har större risk för QT-förlängning i ovulatorisk fas i menscykeln. Rodriguez et al. JAMA 2001;285: Mia von Euler 10 mars

13 Ingen effekt av digitalis vid hjärtsvikt Den första placebo kontrollerade hjärtssviktsstudien visade ingen skillnad i överlevnad N Engl J Med 1997;336: Efterhandsanalys: Kvinnorna hade ökad dödlighet. Rathore et al, N Engl J Med; 2002 Kammararytmier Mia von Euler 10 mars

14 Torsade de pointe Kammartachycardi som kan gå över i kammarflimmer Potentiellt fatal biverkan Antiarrytmika, allergimediciner, vissa antidepressiva m fl. 70 % hos kvinnor Mia von Euler 10 mars

15 Biverkningar och kön Läkemedelsbiverkningar är vanligare hos kvinnor. Lazarou et al. JAMA 1998; 279: von Euler et al. Pharmacol and Drug Saf. 2006;15: Läkemedelsbiverkan var huvudorsak för inläggning i 11%. Fler kvinnor än män Äldre (72 år med biv. respektive 65 år hos de utan biv.). Polyfarmaci (8 läkemedel jämfört med 5 hos de utan biv.). Läkemedelsinteraktion hos 22% Typ A biverkningar i 89% Mia von Euler 10 mars

16 Män Kvinnor Kaplan-Meier estimates of the cumulative incidence of fractures at 5 years in all patients (A), men (B), and women (C). Fractures were as reported by the clinical site and the HRs (95% CI) for these events are listed for comparisons by treatment group. Bars represent 95% CIs. Kahn SE, et. al. Diabetes Care. 2008; 31(5):

17 Placeborespons Placebo har mindre effekt hos kvinnor jämfört med män. Kvinnor får biverkningar av både placebo och aktiv substans Män enbart av aktiv substans Compton et al Clin Exp Pharmacol Physiol 2003;30: Rickels. Psycosomatics 1965;6: Lieberman et al Neuroimage 2004;22: Mia von Euler 10 mars

18 Missbruk Kvinnor går snabbare från drogbruk till drogmissbruk jämfört med män, sannolikt beroende på östrogen. Svar på behandling tycks dock jämförbart. Brady et al. Psychiatr Clin N Am 1999;22: Carroll et al. TIPS 2004;25: Mia von Euler 10 mars

19 Läkemedelsanvändning olika hos kvinnor och män Kvinnor använder mer läkemedel förutom i de yngsta åldrarna även om p-piller exkluderas Mia von Euler 10 mars

20 Kvinnor söker mer vård än män Kvinnliga patienter söker oftare än manliga, ffa i åldern år. Wang et al BMJ Open 2013;3:e Hippsley-Cox et al Manliga patienter söker ofta vård senare i sjukdomsförloppet. Flera maligna sjukdomar diagnosticeras senare hos män i UK. Män >50 år har dubbelt så stor risk som kvinnor att ha odiagnosticerad diabetes mellitus II i UK. Banks & Baker. Trends in Urol Men s Health Mia von Euler 10 mars

21 Får man mer mediciner om man söker mer? Läkemedelsanvändning hos svenskar Läkarbesök i England Mia von Euler 10 mars

22 Behandlar läkare kvinnor och män olika? Olika i mellan individer, kulturer Fokusgruppintervjuer med allmänläkare i olika delar av Sverige: Finns skillnad mellan hur kvinnor och män söker, presenterar anamnes etc Individuella skillnader större än könsskillnader Diagnostik skiljer sig mellan könen Läkemedelsbehandling ej skillnad Följer rekommendationer (Kloka Listan) Anger att de vet mycket lite vår kunskap är låg, låg till obefintlig Loikas et al, submitted Mia von Euler 10 mars

23 Kön, genus och läkemedel Proportion av publicerade substanser där könsskillnad I rekommendation förekommer (n=89) 23

24 Litteratursökningar för att identifiera publicerade köns- och genusskillnader Samarbete med FDA, USA Sammanfattning Rekommendation Förskrivningsdata Mer omfattande beskrivning Mia von Euler 10 mars

25 Tack! Mia von Euler 10 mars