Individuell läkemedelsbehandling. Docent Mia von Euler Neurolog och Klinisk Farmakolog Karolinska Universitetssjukhuset

Transkript

1 Individuell läkemedelsbehandling Docent Mia von Euler Neurolog och Klinisk Farmakolog Karolinska Universitetssjukhuset

2 Läkemedelsbehandling måste anpassas efter individuella faktorer Ålder Barn Gamla Kön Män Kvinnor Graviditet Amning Etnicitet Co-morbiditet Njursvikt Leversvikt Hjärtsvikt Andra läkemedel Interaktioner Biverkningar Livsstil Rökning Kost Följsamhet Mia von Euler 27 april

3 Concentration Concentration Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet Absorption Gastrointestinal motilitet påverkas av könshormoner längre transittid hos kvinnor generellt Kort tarm risk för minskad absorption Distribution Metabolism AUC Time C max T max t 1/ Time Hutson et al Gastroenterol. 1989;96:11-7. Singer & Brandt Am J Gastroenterol 1991;86: Sadik et al Scand J Gastoenterol 2003;38: Mearadji et al. Am J Gastroenterol 2001;96: Frezza et al. NEJM 1990;322:95-9. Mia von Euler 27 april

4 Gastric by-pass Minskad sönderdelning (mekanisk och syrarelaterad) Minskad tid i tunntarm (duodenum) Minskat upptag av vissa läkemedel Takrolimus Cyklosporin Fenytoin Tyroxin

5 Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet Absorption Distribution Läkemedel som transporteras av Pgp:s har lägre biotillgänglighet hos kvinnor Kvinnor har större andel kroppsfett och därmed högre V d för lipofila läkemedel Män har högre kroppsvikt och mer kroppsvätskor och därmed högre V d för hydrofila läkemedel Överviktiga: fettlösliga ämnen med stor fördelningsvolym räkna med hela kroppsvikten Överviktiga: vattenlösliga ämnen lean body mass (dvs normalvikt i förhållande till längd och kön) annars överskattas distributionsvolymen Metabolism Nicolson et al TIPS 2009;31: Mia von Euler 27 april

6 Concentration Concentration Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet Absorption Distribution Metabolism Första passage effekten: Metabolism i levern minskar den del som når systemcirkulationen - leversjukdom Gastrointestinalt alkoholdehydrogenas aktivitet högre hos män => mer alkohol bryts ned i GI kanalen. CYP AUC Time C max T max t 1/ Time Nicolson et al TIPS 2009;31: Mia von Euler 27 april

7 CYP450 enzymer: kön, graviditet och hormoner CYP1A2 CYP2A6 Kvinnor jmf med män Effekt av p-piller Effekt av HRT Effekt av graviditet CYP2B6 CYP2C9 = CYP2C19 * CYP2D6 = CYP2E1 CYP3A4?? Pgp NAT2 = ( )** UGT Mia von Euler Franconi et al. Pharmacol Res 2007;55:81-95, Nicolson et al TIPS2009;31:

8 FDA NEWS RELEASE: Aug. 15, 2012 FDA warns of risk of death from codeine use in some children following surgeries Population UM Genotypes/Phenotypes ( Activity) Prevalence % (UM/Total n) African/Ethiopian 4 UM (active duplicate genes) 29% (35/122) African American 5, 6 UM (three duplicate genes) 3.4% (3/87) 6.5% (60/919) Asian 7, 8, 9 UM (active duplicate genes) 1.2% (5/400) Caucasian 5, 6 UM (three duplicate genes) 3.6% (33/919) 6.5% (18/275) Greek 10 CYP2D6 * 2xN/UM 6.0% (17/283) Hungarian 11 UM (active duplicate genes) 1.9% Northern European 10, 12 UM (active duplicate genes) 1-2% Table 1. Prevalence of Ultra-rapid Metabolizers in Different Populations UM = ultra-rapid metabolizer; CYP2D6 = cytochrome P450 2D6

9 Exempel på hur etnicitet påverkar CYP450 Yasuda, Zhang, Huang, Clin Pharmacol Therapeut Mia von Euler 27 april

10 Kost och livsstil Svält: Grillat kött: minskad proteinsyntes (albumin) minskad läkemedelsmetabolism induceras CYP1A2 Grapefruktjuice: hämmar CYP3A4 Kalcium: Rökning: hämmar absorption av ex. tetracyklin, kinoloner inducerar CYP1A2 ändrad proteinbindning försämrad subkutant upptag

11 Concentration Concentration Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet Absorption Distribution Metabolism Elimination Glomerular Filtration Rate (GFR) är proportionell till kroppsvikten Kvinnor ca 10 % lägre GFR än män. Njurfunktionen påverkas av ålder Afroamerikaner (>50 %) har högre GFR än andra amerikanska grupper och högre än afroeuropéer AUC C max T max Time Time t 1/2 Franconi et al. Pharmacol Res 2007;55:81-95, Nicolson et al TIPS. 2009;31: Udler et al. J Am Soc Nephrol Flamant et al. Am J Kidney Dis 2013 Mia von Euler 27 april

12 Viktjusterad GFR Njurfunktion Når max vid 6 mån Sjunker med 1 ml/min per år hos vuxna Mycket låg hos nyfödda Ålder 12 Rätt dos

13 GFR GFR beräknas ofta med hjälp av fomler som Cockroft-Gault, MDRD eller CKD-EPI. Formlerna beaktar: Kreatinin Ålder Kön vikt ibland etnicitet Mia von Euler 27 april

14 Läkemedel med renal eliminering Minskat plasma-clearance Ökad t 1/2 och längre tid till steady state Längre tid till - och från - effekt Minskad proteinbindning (obs! den fria aktiva fraktionen kan vara oförändrad)

15 Dosjustering vid njursvikt Dosjustera om >50% av elimineringen är renal OCH njurfunktionen är sänkt >25% Minska dosen och/eller öka doseringsintervallet Dosjustera inte Läkemedel som metaboliseras fullständigt i levern Läkemedel som oxideras eller konjugeras med glukuronsyra Mia von Euler 27 april

16 Dialys Läkemedelsomsättning vid dialys är en vetenskap i sig. Elimination av enskild substans viktigt att känna till Extrados efter dialys? När dosera?

17 Akut hepatit Levern har stor reservkapacitet Hepatit påverkar läkemedelsmetabolismen i liten utsträckning, utom i fulminanta fall Hepatitvektorer

18 Levercirrhos ger: Minskad mängd leverenzymer Minskad produktion av plasmaproteiner Ökad känslighet för CNS-hämmande läkemedel (vid leverencefalopati) Minskat blodflöde genom levern (shuntning)

19 Shuntning Ger minskad första-passagemetabolism för, vilket ökar biotillgängligheten för läkemedel med stor sådan Ex: morfins biotillgänglighet kan öka från 30 till 100 procent

20 Läkemedelsanvändning vid allvarligare leversjukdom Undvik läkemedel med risk för levertoxicitet Välj om möjligt läkemedel som utsöndras renalt Dosera läkemedel med CNS effekter försiktigt Börja med små doser Följ lab. värden och, om möjligt, läkemedelkoncentrationer

21 Farmakokinetik och hjärtsvikt Minskat blodflöde i lever, njure, tarm och perifer vävnad Ofta minskad oxygenering i levern Nedsatt tarmmotilitet => fördröjd absorption Om ödem - ökar distributionsvolymen för hydrofila läkemedel med liten distributionsvolym Brodin Läkartidningen 2007

22 Farmakodynamik Vad läkemedlet gör med kroppen Verkningsmekanismer oftast lika mellan kvinnor och män Koncentration-effekt /bieffekt vanligen lika men kan skilja Skillnader i receptor-täthet, -bindning och affinitet kan förekomma vid olika åldrar, etnicitet Hormonella interaktioner Wu et al. Clin Sci (Lond). 2014;126(6):441-9 Flather et al. Lancet 2000;355: Bano et al. J Coll Phys. Surg Pak 2004;14:161-5 Mia von Euler 27 april

23 Hormoner påverkar farmakodynamik Hormoner kan påverka risken för QT förlängning Försöksdjur som behandlas med estradiol har mer aktionspotentialförlängning än de som behandlas med dihydrotestosteron. Hara et al J Pharmacol Exp Ther. 1998;285: Arya et al. J Cardiovasc electrohysiol. 2005;16: Kvinnor har längre QT-tid än män. Kvinnor har högre risk för kammararytmi av typ Torsade de Point Kvinnor har större risk för QT-förlängning i ovulatorisk fas i menscykeln. Rodriguez et al. JAMA 2001;285: Mia von Euler 27 april

24 Genetiskt ökad risk för QT förlängning Manliga LQT 3 patienter har högre risk än kvinnliga Kvinnliga LQT 2 patienter har högre risk än manliga Hos LQT 1 patienter har män högre risk före puberteten och kvinnor efter Risk för Torsade de Pointes är högre hos kvinnor Rane & Patton. Curr Cardiol Rep Mia von Euler 27 april

25 Ålder Mia von Euler 27 april

26 Barn Läkemedelsmetabolism skiljer sig mellan olika åldrar Ingen linjär utveckling från födelsen Skillnader på receptornivå? Dosen måste ständigt ändras och anpassas till barnets ålder och mognadsgrad Nyfödda omogna njurar och lever Små barn (1-2 år) har högre levermetabolism än vuxna - större lever i förhållande till sin kropp Lever- och njurfunktion hos 1-2 åringar är relaterat till kroppsyta (mg/m 2 ) Kroppen består av mer vatten än hos äldre

27 Läkemedelsfördelning och ålder

28 Äldre Sämre njurfunktion GFR minskar med 1ml/år Mindre kroppsvatten än yngre CYP-aktivitet kan ändras Mindre reservkapacitet Ökad känslighet för vissa preparat t.ex. antikolinergika och CNS verkande läkemedel Ökad risk för biverkningar Co-morbiditet Andra sjukdomar Interaktioner Risk biverkningar Få studier gjorda i riktigt gamla dålig evidens för behandling Mia von Euler 27 april

29 Graviditet Teratogenicitet Påverkan på barnet Ex höga valproatdoser och sänkt IQ Utsättningseffekt vid förlossning Ex. SSRI, bensodiazepiner Behandlingsrisk-vinst Ändrad distributionsvolym under graviditet för vissa läkemedel kräver dosjustering Lamotrigin Amoxicillin Mia von Euler 27 april

30 Amning Övergång i bröstmjölk Dos för barnet Effekt på barnet Behandling av mamman amningsvinst risk för barnet Förenligt med amning Särskilda överväganden och/eller med förbehåll Amning avrådes Mia von Euler 27 april

31 Biverkningar kön och ålder Läkemedelsbiverkningar är vanligare hos kvinnor. Lazarou et al. JAMA 1998; 279: von Euler et al. Pharmacol and Drug Saf. 2006;15: Läkemedelsbiverkan var huvudorsak för inläggning i 11% på AVA. Fler kvinnor än män Äldre och mer polyfarmaci Läkemedelsinteraktion hos 22% Typ A biverkningar i 89% Mia von Euler 27 april

32 Biverkningar och etnicitet HAN-kineser och karbamazepin Vanligt med HLA B*1502 och då mycket hög risk för Steven- Johnson syndrom (toxisk epidermal nekrolys) Förekomst i sydostasien (ej Japan) 2-22 % Förekomst hos japaner <0.3 % Förekomst hos européer 0-1 % Om karbamazepin ska användas hos sydostasiat screena för förekomst av HLA B*1502! (remiss till immunologen) Mia von Euler 27 april

33 Läkemedelsanvändning: kön och ålder Kvinnor använder mer läkemedel förutom i de yngsta och äldsta åldrarna även om p-piller exkluderas Mia von Euler 27 april

34 Vårdsökande Barn och gamla söker ungefär lika mycket Kvinnliga patienter söker oftare än manliga, ffa i åldern år. Wang et al BMJ Open 2013;3:e Hippsley-Cox et al Manliga patienter söker ofta vård senare i sjukdomsförloppet. Flera maligna sjukdomar diagnosticeras senare hos män i UK. Män >50 år har dubbelt så stor risk som kvinnor att ha odiagnosticerad diabetes mellitus II i UK. Banks & Baker. Trends in Urol Men s Health Mia von Euler 27 april

35

36 Janusinfo.se Graviditet Amning Kön och genus Njurfunktion Projekt Genus på Janus

37 Mia von Euler 27 april