Rätt dos vid rätt tidpunkt

Transkript

1 Rätt dos vid rätt tidpunkt Karin Söderberg-Löfdal, Specialistläkare, Med dr. Carl-Olav Stiller, Överläkare, Docent Eva Wikström Jonsson, Överläkare, Docent Klinisk farmakologi Karolinska Universitetssjukhuset

2 Dosering 2

3 Poisons in small doses are the best medicines; and useful medicines in too large doses are poisonous Dr. William Withering ( ) digitalis upptäckare 3 Rätt dos 3 Rätt dos

4 Hur väljer vi dos? Standarddoser enligt Fass, behandlingsprogram etc. Återspeglar vanligen effekt på gruppnivå Vanligen adekvat om patienten är som folk är mest Individualiserad dosering Om dos-koncentration- eller koncentrations-effektsambandet avviker hos en enskild patient Ibland finns dosrekommendationer i Fass, ibland inte 4 Rätt dos

5 Hur väljs doserna i Fass? En dos som hellre är säker än effektiv? En dos som ger bättre effekt än konkurrenten? En dos som ger mindre risk för biverkningar än konkurrenten? En dos som passar alla? 5 Rätt dos 5 Rätt dos

6 Dose-ranging Dosen 40 mg ger full effekt, medan 80 mg bara ger mer biverkningar (?), men gäller detta för alla patienter? 6 Rätt dos

7 Individuell variation Koncentration Quetiapindos (mg/d) 7 Rätt dos

8 Farmakologiska begrepp Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet Dos-koncentrationssamband Koncentration Dos Farmakodynamik Vad läkemedlet gör med kroppen Koncentrations-effektsamband Effekt Koncentration 8 Rätt dos

9 Farmakokinetiska begrepp (1) Biotillgänglighet (F) Andelen av givet läkemedel som absorberas och når systemkretsloppet Distributionsvolym (V D ) Förhållandet mellan total mängd läkemedel i kroppen och plasmakoncentrationen vid samma tidpunkt Motsvarar ingen verklig volym, beskriver hur läkemedlet distribueras i kroppen Stor V D innebär att läkemedlet i stor utsträckning distribuerats till vävnader utanför blodbanan 9 Rätt dos

10 Farmakokinetiska begrepp (2) Clearance (CL) Den tänkta volym plasma (eller blod) som helt renas från läkemedlet per tidsenhet. Grundläggande mått på leverns (CL met ) och njurarnas (CL ren ) eliminationsförmåga C in =100 nmol/l 500 ml/min C ut =50 nmol/l CL met =250 ml/min 10 Rätt dos

11 Farmakokinetiska begrepp (3) Halveringstid (t ½ ) Den tid det tar att halvera mängden läkemedel i kroppen Hög CL kort halveringstid Stor V D lång halveringstid 11 Rätt dos

12 Koncentration vid jämviktsnivån C ss Vid koncentrationsjämvikt elimineras lika mycket läkemedel som man tillför under ett doseringsintervall. Clearance avgör koncentrationen vid jämviktsnivån (steady-state). Distributionsvolymen saknar betydelse. 12 Rätt dos

13

14 Läkemedel som fördelar sig i både fettväv och kroppsvatten A B Fettväv Kroppsvatten V D(A) < V D(B) 14 Rätt dos

15 Vattenlösligt läkemedel som håller sig i kroppsvattnet A B V D(A) = V D(B) 15 Rätt dos

16 Fysiologiska förändringar med stigande ålder: Procentuellt ökad mängd kroppsfett Fettlösliga läkemedel får en större distributionsvolym: tex diazepam, lidokain Fettlösliga läkemedel får en längre halveringstid Effekten för CNS läkemedel sitter i längre Risk för ansamling av läkemedel över tid

17 Fysiologiska förändringar med stigande ålder: Procentuellt minskad plasmavolym Vattenlösliga läkemedel får en mindre distributionsvolym: tex paracetamol, digoxin Dessa läkemedel distribueras till kroppsvattnet och halten hos äldre är högre om dos ges utifrån vikt. Mindre plasmavolym medför att den maximala koncentrationen av ett läkemedel ökar Risken för koncentrationsberoende biverkningar ökar Dosanpassing och slow release-preparat kan vara av fördel

18 Fysiologiska förändringar med stigande ålder: Procentuellt minskad mängd vatten Vattenlösliga läkemedel får en mindre distributionsvolym: tex paracetamol, digoxin Minskningen i totalt kroppsvatten resulterar i ökad läkemedelsexponering (area under kurvan) Dosanpassning och monitorering av effekt och biverkning för att kompensera denna förändring

19 Fysiologiska förändringar med stigande ålder: Procentuellt minskad mängd extracellulärvätska Vattenlösliga läkemedel får en mindre distributionsvolym: tex paracetamol, digoxin Vid bibehållen dos av ett vattenlösligt läkemedel ökar exponeringen påtagligt Laddningsdos ökar risken för koncentrationsberoende biverkningar Effekten förstärks ytterligare vid hjärtsvikt, dehydrering, ödem, ascites, leversvikt, malnutrition, njursvikt

20 Läkemedel till äldre - komplicerande faktorer 1. Ökad incidens av kroniska sjukdomar Påverkan på metabolismen av kroniska sjukdomar Njurfunktion Läkemedelsinteraktioner 2. Otillräcklig nutrition Högre relativ dos (mg/kg) Sämre produktion av plasmaproteiner 3. Sämre compliance (receptfria läkemedel?) Förvärras ytterligare om man behandlas med många läkemedel

21 Förändrade homeostatiska mekanismer hos äldre Kontrollmekanismer fungerar allt sämre: Minskad baroreceptor reflex, Sämre förmåga till vasokonstriktion vid BT-fall Sämre kemoreceptorer CO 2 Sämre termoregulation Sämre svar på ökade glukosnivåer Nedsatt insulinfrisättning Sämre neurologisk kontroll av tarm och blåsa => Ökad risk för biverkningar

22 Läkemedelsabsorption hos äldre Ökat ph i magsäcken Ökad eller minskad absorption Nedsatt ventrikeltömning Oftast minskad absorption Mindre blodflöde i GI-kanalen Minskad tarmmotilitet Ökat eller minskat upptag Minskad absorptionsyta i GI-kanalen Minskat upptag

23 Proteinbindning Åldersförändringar Minskat serumalbumin Ökad alfa1-glycoprotein Exempel på läkemedel: Naproxen: Den fria och farmakologiskt aktiva koncentrationen hos äldre var dubbelt så hög som hos yngre. Valproat Warfarin

24 Levermetabolism Åldersförändringar Minskad storlek av levern Minskat leverblodflöde Förstärkt effekt vid Hjärtsvikt Leversvikt Malnutrition Feber Betydelse: svårförutsägbar, interindividuella skillnader är större, rökning kan inducera nedbrytning.

25 Farmakokinetik hos äldre - Ofta sämre upptag Annan fördelning av läkemedel i kroppen Relativt liten effekt på levermetabolismen av läkemedel Njurfunktion av stor betydelse

26 Farmakokinetik: Absorption Födointag Mat kan öka eller minska absorptionen konsultera FASS Ändrad tarmmotorik / sjukdomstillstånd Förlångsammad absorption vid gastropares Minskad absorption vid diarré Minskad absorption vid avancerad hjärtsvikt Ödem i tarmslemhinnan

27 Farmakokinetik: Absorption Status post GI-kirurgi Kort tarm Överviktskirurgi Läkemedelsinteraktioner Komplex (chelat)-bildningar med försvårad absorption Kalcium- eller järninnehållande läkemedel Tetracyklin Ciprofloxacin Levotyroxin

28 Farmakokinetik: Distribution Fettlösliga läkemedel kan ackumuleras och få längre halveringstid Hos obesa Hos äldre (procentuellt högre andel fett)

29 Farmakokinetik: Läkemedelsmetabolism Fas I Enzymsystemet cytokrom P-450 i hepatocyter Viktigaste hepatiska systemet för nedbrytning av läkemedel och andra substanser Fas II Gör molekylen mer hydrofil för att möjliggöra utsöndring glukuronidering, sulfatering, metylering, acetylering

30 Farmakokinetik: Metabolism forts. CYP= isoenzymer i P-450 Stor interindividuell variation (alla CYP:ar) Genetisk polymorfism (ex. CYP 2D6, 2C9, 2C19) Inducerbara ex. CYP 3A4 Induktion t.ex. vissa antiepileptika Hämning, t.ex. konazoler, erytromycin

31 CYP2C9 Leverenzym som bl.a. metaboliserar S-warfarin, NSAID och vissa diabetesläkemedel Variant Aktivitet CYP2C9*1 100% CYP2C9*2 12% CYP2C9*3 <5% 31 Rätt dos

32 Metabolism fler exempel där man kan förvänta sig avvikelser Leversjukdom (ffa uttalad cirros) Minskad första-passagemetabolism (FPM) Porta-blod shuntas förbi levern Störst betydelse för hög-clearance-läkemedel Höggradig levermetabolism ex. morfin, metoprolol Minskning av FPM från 95% till 90% fördubblar plasmakoncentrationen av läkemedlet

33 Metabolism forts. Förutsägbara avvikelser Leversjukdom forts. Reducerat antal hepatocyter ger minskad CYPaktivitet Minskat S-albumin kan öka den fria (farmakologiskt aktiva) fraktionen av ett läkemedel

34 Metabolism forts. Leversjukdom välj i första hand: Läkemedel med dokumentation kring nedsatt leverfunktion Renal utsöndring / ingen bioaktivering Låg första-passagemetabolism Extra försiktighet vid snäv terapeutisk bredd

35 Renal elimination Viktiga frågor inför läkemedelsbehandling: A) Har patienten nedsatt njurfunktion? B) Har läkemedlet signifikant renal utsöndring? A+B ger ökad Steady State koncentration och förlängd T 1/2 C) Smal terapeutisk bredd? digoxin

36 Vad är signifikant renal utsöndring Arbiträrt > 20% Men bedöm även: Finns aktiva metaboliter Glibenklamid, morfin Finns (inaktiva) toxiska metaboliter Nitrofurantoin, petidin, aciklovir

37 Utsöndring Njurfunktion vid åldrande Räkna med en avsevärd nedsättning av GFR hos äldre! S-krea grovt njurfunktionsmått Beräknat Kreatinin Clearance (egfr) bättre (se även )

38 En 80-åring har 50% av GFR jmf med en 40-åring

39 Inte bara glomerulär filtration Tubulär sekretion Ex. penicillin Passivt återupptag Ex. fenobarbital, kinidin Aktivt återupptag Ex. Litium Nefron 39 Rätt dos

40 Njurfunktionen Exempel på läkemedel som kräver särskild observans: Digoxin ACE-hämmare Kaliumsparare Vissa betablockare Många antibiotika NSAID & COX2-hämmare P.o. Diabetesmedel Litium Opioider Lågmolekylärt heparin i.v. Röntgenkontrast 40

41 Farmakodynamik vad kan påverka? Ålder Äldre är känsligare för vissa läkemedel: Opioider Bensodiazepiner Cox-hämmare antikolinergika Multisjuklighet

42 Generella principer vid förskrivning av läkemedel till äldre 1. Ta reda på om det finns evidens för effekt i denna grupp 2. Ta reda på sannolikheten för biverkningar 3. Diskutera risk och nytta med behandlingen med patienten 4. Fatta beslut angående individuell dosering 5. Hur skall behandlingen följas upp? Monitorera effekt och biverkningar

43 Behandlingsmål 44

44 Behandlingsplan Tydliga och realistiska mål Delaktig och välinformerad patient Kontinuerlig utvärdering av behandlingen Kriterier för att avsluta behandlingen Alternativa behandlingsstrategier Osäkerhetsfaktorer

45 Att följa upp läkemedelsbehandling Behandlingsplanen Uppföljningsmetoder Ordinationsföljsamhet TDM att mäta läkemedelskonc. Biverkningar och rapportering

46 EURIKA Studien 2011, 12 länder Deskriptiva data Sverige Total n = 628 n = 7641 Ålder, medelvärde + SD 64,9 + 8,6 63,2 + 8,9 Män, % 50,2 48,4 Rökare, % 16,9 21,3 Ex rökare, % 34 27,1 Hypertoni, % 82,2 72,1 Hyperlipidemi 49,8 57,7 Typ II diabetes mellitus, % 26,1 26,8 Obesitas, % 37,5 43,5 Ej fysiskt aktiv, % 5,9 19,8 Hög kardiovaskulär risk, % 57,3 40,1

47 Uppfyllande av Mål Sverige Total Hypertoni, n Behandlas med läkemedel, % 96,3 94,2 God kontroll: systoliskt tryck < 140 mmhg och diastoliskt tryck < 90 mmhg, % 33,6 38,8 Sverige Total Typ II diabetes mellitus, n Behandlas med läkemedel, % 83,5 87,2 HbA1c < 6,5 % 23,4 36,7 Fasteplasmaglukos < 6,1 mmol/l, % HbA1c < 6,5 % och fasteplasmaglukos < 6,1 mmol/l, % 43, ,9 7,2

48 Exempel: MADRS-S 1. Sinnestämning Här ber vi dig beskriva din sinnesstämning, om du känner dig ledsen, tungsint eller dyster till mods. Tänk efter hur du har känt dig de senaste tre dagarna, om du har skiftat i humöret eller om det varit i stort sett detsamma hela tiden, och försök särskilt komma ihåg om du har känt dig lättare till sinnes om det har hänt något positivt. 0 Jag kan känna mig glad eller ledsen, alltefter omständigheterna. 1 2 Jag känner mig nedstämd för det mesta, men ibland kan det kännas lättare. 3 4 Jag känner mig genomgående nedstämd och dyster. Jag kan inte glädja mig åt sådant som vanligen skulle göra mig glad. 5 6 Jag är så totalt nedstämd och olycklig att jag inte kan tänka mig värre. Nio frågor, alla med sju skalsteg, självskattning

49 Data från USA 10% av förskrivna recept tas aldrig ut 10% av pat. tar inte alls sina läkemedel trots inköp 26% tar sina läkemedel i ringa utsträckning 26% medicinerar oregelbundet eller tar fel dos (flertalet undermedicinerar, 10% överdoserar) 26% tar sina läkemedel enligt ordination

50 Ordinationsföljsamhet Compliance Concordance Adherence Therapeutic alliance Samsyn

51 Drugs don t work in patients who don t take them. C. Everett Koop, M.D. Ingen idé att höja dosen eller lägga till ytterligare läkemedel mot samma åkomma, om patienten inte följer ordinationen.

52 Orsaker till dålig följsamhet Otillräcklig information från läkaren Bristande patientförståelse av informationen Dåligt förtroende för förskrivaren Sjukdomar som inte ger några subjektiva besvär Långtidsbehandling i profylaktiskt syfte Rädsla för biverkningar Psykisk sjukdom, demens Polyfarmaci, frekvent dosering

53 Uppföljning 54

54 Uppföljning och utvärdering Lyssna på patienten! Kan effekten mätas? (Dosberoende) biverkningar? Kan läkemedlets koncentration mätas? 55

55 När ska man överväga att avsluta behandling? Alltid - och särskilt om man tänker sätta in ytterligare ett läkemedel Våga avsluta behandling - även om någon annan satt in läkemedlet!

56 Läkemedelsspecifika indikatorer Olämpliga läkemedel (ex. långverkande bdz) Osäkra indikationer (ex. PPI och SSRI) Olämplig regim (ex. för lång behandlingstid) Olämplig dosering (för hög dos psykofarmaka) Flera liknande preparat (ex. opioider och NSAID) Risk för kliniskt betydelsefulla interaktioner

57 Vad kan hända vid utsättning? Utsättningsreaktioner/reboundfenomen Läkemedelsinteraktioner?? Fortsatt sjukdom/sjukdomsrecidiv Negativ händelse Beroende

58 Risk för negativ händelse Om man sätter ut en profylaktisk behandling kan den händelse man försökt förebygga inträffa, men det kunde den ha gjort även med behandlingen

59 Rebound/Utsättningsreaktion Betablockerare (betareceptoruppreglering) PPI (kan dröja 1-2 v, ökad gastrinproduktion) Diuretika (sekundär aldosteronism) SSRI (yrsel, illamående, huvudvärk mm) Neuroleptika (kräkningar, yrsel, huvudvärk, takykardi, sömnsvårigheter, rebound-psykos ) Analgetika mot huvudvärk

60 Hur lång tid tar nedtrappningen? Metoprolol: 7-10 dagar SSRI: i minst två steg med 2-3 t 1/2 på varje steg PPI: minska dosen var 3:e-4:e dag eller förläng dosintervallet under några veckor

61 Läkemedelsberoende Opioider Bensodiazepiner och liknande Nikotin Amfetamin och liknande Anabola androgena steroider?

62 Vilket läkemedel ger den bästa effekten och minst biverkningar? 1. Akut smärta 2. Långvarig smärta 1. Nociceptiv smärta 2. Neuropatisk smärta

63 Cochrane 2011 Single dose oral analgesics for acute postoperative pain in adults (Review)

64 Ibuprofen 400 mg + Paracetamol 1000 mg 400 mg ibuprofen mg paracetamol 400 mg ibuprofen 1000 mg paracetamol

65 Ann Rheum Dis 2010;69: veckor

66 GI-blödning medel (95% KI) på 1000 PY Ingen behandling 0.7 /1000 PY Paracetamol (3000mg) 0.7 Diclofenac (100 mg) 2.8 ( ) Naproxen (750 mg) 3.0 ( ) Ibuprofen (1200 mg) 3.0 ( ) Etoricoxib (30 mg) 2.3 ( ) Relativ risk vid kombination med PPI NSAIDs 0,46 (0,07; 2,92) COX 2 hämmare 0,25 (0,03 to 0,78) Celecoxib (200 mg) 2 (0.4-5)

67 Risken för serious adverse events COX-2 inhib. vs NSAIDs Wright. CMAJ, 2002: 167 (10)

68 Positiva och negativa opioideffekter medieras via samma receptor

69

70 FDA NEWS RELEASE: Aug. 15, 2012 FDA warns of risk of death from codeine use in some children following surgeries Population Ultra-rapid metabolizer CYP2D6 Prevalence % African/Ethiopian 29% African American % Asian % Caucasian % Greek 6.0% Hungarian 1.9% Northern European 1-2%

71 Läkemedel som ges som plåster Minskat blodflöde i huden kan minska upptaget. Minskad nedbrytning och nedsatt vikt ökar effekt. Nettobetydelse oklar (kanske +/- 0?)

72 Buprenorfinplåster vid ländryggssmärta smärtlindring Norspan 5 ug/h: VAS v 4.0 Norspan 20 ug/h: VAS v 3.4 Oxikodon 10 mg var 6:e timme: VAS v 3.3 Norspan opublicerad studie

73 Buprenorfinplåster vid ländryggssmärta jämfört med oxikodon Norspan (buprenorfinplåster 1v) 5-20 microg/h Studieavbrott % Pga biverkningar 6-13 % Pga dålig effekt % Illamående 8-12 % Förstoppning 3-6 % Kräkning 2-5 % Klåda plåster 5-13 % Utslag plåster 8-9 % Oxikodon 10 mg var 6:e timme Studieavbrott 27 % Pga biverkningar 7 % Pga dålig effekt 7 % Illamående 8.2 % Förstoppning 6.4 % Kräkning 4.1 % Norspan