LEVANDE MIKROORGANISMER SOM LÄKEMEDEL

Transkript

1 LEVANDE MIKROORGANISMER SOM LÄKEMEDEL PAUL ALHADEFF & LISA LUNDKVIST ARBETSGRUPP LBP Live Biotherapeutic Products for Human use

2 VARFÖR EN MONOGRAFI? På initiativ från Italien efter granskning av bristfällig kvalitetsdokumentation vid uppdatering av MA för befintliga produkter LBP har sitt ursprung från mjölkprodukter som följer livsmedelslagstifting Spretig situation med produkter i olika klassificeringar (medical device, kosttillskott, läkemedel) i disharmoni mellan EU-länder Tydliggöra skillnad i kvalitet mellan läkemedel och kosttillskott/livsmedel 2

3 HISTORIK Ursprung ur probiotika Ökad kunskap om mikrobiotans påverkan på vår hälsa ökar intresset att visa effekt på specifika sjukdomstillstånd (mag- och tarmfunktion/inflammationer, immunförsvar, fetma, psykisk hälsa) Typiska mikroorganismer Lactobacillus, Bifidobacteria, Bacillus och Saccharomyces (jäst) 3

4 PROBIOTIKA REGULATORISK KLASSIFICERING Sverige Naturläkemedel Kosttillskott Livsmedel 4

5 BEFINTLIGA PRODUKTER/BEHANDLINGAR Fekal transplantation Clostridium difficile betraktas som läkemedel i Frankrike exkluderad i denna monograf Vaginala produkter mot bakterieinfektioner/svampinfektioner i underlivet naturläkemedel i Sverige (ex. Ecovag), medical device eller Livsmedel i övriga Europa. Kombination med antibiotika vid behandling av H. pylori infektion Behandling av olika former och orsaker till akut diarré Notera: Det nya Medical Device EU-direktivet tillåter inte längre registrering av LBP produkter som från 2024 måste registreras som läkemedel. 5

6 PRODUKTER UNDER UTVECKLING i SVERIGE Necrotizing Enterocolitis på prematura barn Infant Bacterial Therapeutics (IBT) - EU; Orphan Drug Designation / US; Orphan Drug Designation och Rare Pediatric Disease Designation - Allvarlig och plötslig inflammation i mage tarm med snabb vävnadsdöd % dödlighet beroende på ålder/vikt - Nuvarande behandling; antibiotika eller kirurgi - Orsaker; tillväxt av patogener i mage/tarm, låg tarmaktivitet, okontrollerad inflammation - Produkten L. reuteri har dokumenterad anti-patogen effekt, stimulerar tarmrörelser och visar anti-inflammatorisk effekt i musmodell - Fas I/II nyligen avslutad och företaget förbereder start av fas III 6

7 PRODUKTER UNDER UTVECKLING i SVERIGE Primary Hyperoxaluria (PH) som leder till skador på njurarna OxThera - Orphan Drug/ särläkemedelsstatus för PH i US och EU, och för Short Bowel Syndrome (SBS) i EU - Kliniska studier pågår: pivotal fas III pågår och beräknas vara avslutad sent 2019/tidigt Överskott av oxalat i plasma orsakar CaOx kristaller som kan ge epitelial inflammation, förkalkning i kärl och njurar och orsakar så småningom njursvikt och oxalosis - Produkten är en frystorkad bakterie, Oxalobacter formigenes - Påskyndar aktiv utsöndring av plasmaoxalat till tunntarmen - Minskar koncentrationen av oxalat i plasma och kan förebygga eller förhindra sjukdomsutveckling mot njursvikt 7

8 PROBIOTIKA vs LÄKEMEDEL CMC kontroll Analys - Metoder för att säkerställa renhet och identitet (ner på stamnivå) Tillverkning specifika processer för önskad bakteriestam Testade i kliniska studier enligt läkemedelsstandard 8

9 VARFÖR STÄLLA DESSA KRAV? Solgar affären - case study October-2014 November 2014 December 2014 Conclusion In a hospital in Connecticut, US, a premature infant born at 29 GA weeks is given OTC product Solgar ABC Dophilus Powder. The product is accessible through pharmacies, retail stores, wholesale store and the Internet. The infant died from mucormycosis. Solgar recalls ABC Dophilus Powder. Rhizopus oryzae in unopened containers confirmed by FDA scientists. The CDC recommends that Solgar ABC Dophilus should not be used FDA alerts about the risks of using dietary supplements formulated to contain live bacteria. These products are not subject to FDA s premarket review for the manufacturing and testing standards for drugs. Healthcare providers who use dietary supplements containing live bacteria as drugs are encouraged to submit an Investigational New Drug Application for FDA review Pressure to conform to FDA s rigorous standards due to risk of contamination Pressure for reclassification of dietary supplements used in a medical setting as drugs Increasing requirements for manufacturers to adhere to strict manufacturing and testing standards 9

10 RELEVANTA GUIDELINES Guidance for Industry, Center for Biologics Evaluation and Research February 2012, updated June 2016; Early clinical trials with Live Biotherapeutic Products: Chemistry, Manufacturing and Control Information. Health Canada Monograph: Natural Health Product/Probiotics Pharmabiotic Research Institute Guidance 10

11 ARBETSGÅNG LBP WORKING PARTY Startade med diskussion av ett första draft - 11/ Möte Nr / Möte Nr 3-9/ (Telefonmöte) Pharmeuropa 29.2 för publik granskning april-september 2017 Möte Nr / , Lisa deltog 11

12 MONOGRAPH NO 3053 LIVE BIOTHERAPEUTIC PRODUCTS FOR HUMAN USE 12

13 MONOGRAPH NO 3053 LIVE BIOTHERAPEUTIC PRODUCTS FOR HUMAN USE Live Biotherapeutic Products (LBP) are medicinal products containing live microorganisms (bacteria or yeasts) for human use. LBP are administered orally or vaginally and are available in different pharmaceutical forms. LBP may contain one or multiple microbial strains from the same or different species of micro-organisms. The quantity of living bacteria or yeasts is determined by counting viable and culturable micro-organisms of the intended strain(s). Fecal Microbiota Transplantation (FMT) and products intended as gene therapy agents are excluded from this monograph. 13

14 MONOGRAPH NO PRODUCTION Seed-lot system Viral safety (human/animal origin) Relevanta processkontroller (IPC) Visa reproducerbarhet i process (utbyte och kvalitet) Fermentering, harvesting och rening (cellkulturen är produkten) Renrumsstandard beakta indikation och patientgrupp LBP i vattenlösningar skall fyllas på sterila förpackningar. Kan ej steriliseras 14

15 MONOGRAPH NO CHARACTERISATION Kontroll på Master Cell Bank, Working Cell Bank Utförs på stam-nivå Stammen måste vara fenotypisk och genotypiskt stabil Steril odlingsmedia vid produktion Även viktigt att odlingsmedier är fria från substanser som kan orsaka annan reaktion i människa 15

16 MONOGRAPH NO TESTS Identity med en lämplig metod för den specifika mikroorganismen Appearance Microbial contamination ph Water; Loss on drying eller water activity Assay; Antalet levande mikroorganismer, uttryckt i CFU/g, CFU/mL eller CFU/unit skall inte vara mindre än angiven gräns eller inom angivet intervall (potency). 16

17 17

18 MONOGRAPH NO TESTS Tabellen med gränser för de olika administrationsvägarna liknar tabellen i kapitel Microbiological Quality of Non-Sterile Pharmaceutical Preparations and Substances for Pharmaceutical Use Mycket diskussioner om vilka kraven egentligen skulle vara Är LBP något helt annat än andra läkemedel? finns behov att testa för andra specifika mikroorganismer för aktuell administrationsväg? Vilka specifika mikroorganismer är aktuella? 18

19 Route of administration Non-aqueous preparations for oral use Aqueous preparations for oral use AMCC* (CFU/g or CFU/mL) YMCC** (CFU/g or CFU/mL) Specified microorganisms*** Absence of Escherichia coli (1 g or 1 ml) Absence of Escherichia coli (1 g or 1 ml) Vaginal use Absence of Pseudomonas aeruginosa (1 g or 1 ml) Absence of Staphylococcus aureus (1 g or 1 ml) Absence of Candida albicans (1 g or 1 ml) AMCC: Aerobic Microbial Contamination Count (jmfr TAMC i 5.1.4) YMCC: Yeast and Mould Contamination Count (jmfr TYMC i 5.1.4) 19

20 * Om ingen metod för AMCC fungerar ska test för frånvaro av Gallsaltstoleranta, P. aeruginosa, S. aureus, Salmonella spp utföras ** Om ingen metod för YMCC fungerar ska test för frånvaro av Candida albicans utföras *** Om LBP består av E.coli, ska test för E.coli ersättas med frånvaro av annan fecal kontamination och test för frånvaro av Enterococcus faecalis och Enterococcus faecium *** Om LBP består av Bacillus spp sporer, ska test för frånvaro av Bacillus cereus utföras. Dessutom ska andra patogener utvärderas genom analys av risk för t ex: Patientgruppen (neonatal, barn, försvagade) Användning av t ex immunsupprimerande läkemedel, kortisoner Sjukdomsbild, sår, organskador 20

21 Kapitel MICROBIOLOGICAL EXAMINATION OF LIVE BIOTHERAPEUTIC PRODUCTS: TESTS FOR ENUMERATION OF MICROBIAL CONTAMINANTS Kapitlet följer upplägget i kapitel men är skrivet så att det är helt fristående Samma metoder Membranfiltrering, Ingjutning, Utstryk, MPN Samma krav på tillväxtkontroll av odlingsmedia (tabell med krav) Samma krav på Method Suitability Test Method Suitability Test (MST) ska visa att produkten inte hämmar i metoden Tillsats av kontrollstammar till produkten, <100 cfu/platta % 21

22 Kapitel MICROBIOLOGICAL EXAMINATION OF LIVE BIOTHERAPEUTIC PRODUCTS: TESTS FOR ENUMERATION OF MICROBIAL CONTAMINANTS Vad är skillnaden mellan LBP och annat läkemedel (analystekniskt)? Hämning från substanser i produkten Modifiera metoden och till slut kanske behöva tillsätta nya hämmande substanser för att trycka tillbaka LBP Svårt att klara kraven i Method Suitability Test Tydlighet i att man måste visa att tillsatta inaktiverande ämnen (för att hämma LBP) inte hämmar testorganismerna Antibiotika kan tillsättas som sista utväg (AMCC) 22

23 Utför Method Suitability Test Modifiera metoden genom öka volymen av spädningslösning eller tillväxtmedium sätt till något som neutraliserar membranfiltrering kombination av ovanstående Utför Method Suitability Test Om fortsatt inhibering, modifiera mera modifierade tillväxtbetingelser (temp, tid, ph etc) använda andra tillväxtmedia använda tillväxtinhibitorer kombination av ovanstående Utför Method Suitability Test 23

24 Kapitel MICROBIOLOGICAL EXAMINATION OF LIVE BIOTHERAPEUTIC PRODUCTS: TESTS FOR ENUMERATION OF MICROBIAL CONTAMINANTS Många försök behöver göras Kan vara svårt att få en metod att fungera Vad gör man om det inte fungerar? Testa för fler specifika mikroorganismer Modifierad metod behöver valideras Verifiering av lämpliga parametrar Method Suitability Test eller validering Ett informativt stycke i slutet av kapitlet förslag på modifierade metoder behöver verifieras enligt ovan för aktuell LBP 24

25 Kapitel MICROBIOLOGICAL EXAMINATION OF LIVE BIOTHERAPEUTIC PRODUCTS: TESTS FOR SPECIFIED MICRO-ORGANISMS Kapitlet följer upplägget i kapitel men är skrivet så att det är helt fristående Samma metoder beskrivs Gallsaltstoleranta Echerichia coli Salmonella Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus Clostridia Candida albicans Samma krav på tillväxtkontroll av odlingsmedia (tabell med krav) Samma krav på Method Suitability Test Method Suitability Test (MST) ska visa att produkten inte hämmar i metoden Tillsats av kontrollstammar, <100 cfu inokulerade i provberedningen Krav för gk: Växt av aktuell mikroorganism med rätt utseende 25

26 Kapitel MICROBIOLOGICAL EXAMINATION OF LIVE BIOTHERAPEUTIC PRODUCTS: TESTS FOR SPECIFIED MICRO-ORGANISMS Ett beslutsträd finns med Om Method Suitability Test inte fungerar I princip samma modifieringar som i Måste visa att modifieringarna fungerar Högre krav än i på att få metoden att fungera, kräver att LBP kan hämmas så att metoden fungerar I kan metoden uteslutas för test (efter många modifieringsförsök), om det kan antas att organismen inte kan finnas i produkten 26

27 Egna erfarenheter Myndigheter kräver ofta att test för alla möjliga (och omöjliga ) organismer ska utföras Industrin behöver möta detta genom tydliga riskanalyser för vilka organismer som kan utgöra en risk vid tillverkning och för användare Våga modifiera metoderna, det kommer att krävas i de nya kapitlen tydligare än i 5.1.4, och Mycket jobb initialt men reduktion av antal analyser och säkrare analysresultat, säkrare produkter långsiktigt För en LBP analyserar vi ca 20 andra patogener än de som ingår i AMCC och YMCC (5 st). Om antalet mikroorganismer i AMCC och YMCC utökas kan test för vissa specifika mikroorganismer reduceras (kräver hög känslighet i metoden) 27

28 Spaning på framtiden Finns en framtid för LBP? Ja, vi ser bara början, det kommer många nya produkter Mikroorganismerna är våra bästa vänner, vi kan inte leva utan dem Antibiotikaresistens - arbeta med bakterierna inte mot dem (10/1) Låg sannolikhet för överdosering eller Safety- problematik Relativt enkla tillverkningsprocesser Kapitlen är skrivna för produkter på marknaden, behöver de följas när jag tar fram en ny LBP? Ja, snegla på dem, monografin och guideline för IND i USA Gör rätt från början 28

29 Lättläst litteratur om Probiotika 29

30 30