En resa för livet
... en helt overklig framgångssaga för Pfizer och alla de patienter som kunnat få del av denna behandling. Johan Brun En resa för livet! Kolesterols betydelse för hälsan har utforskats under mer än ett halvsekel. Så här långt har det gett upphov till två Nobelpris i medicin, det första redan 1964 och det andra drygt 20 år senare, 1985. När den första kommersiellt tillgängliga statinen, lovastatin, introducerades 1987 utgjorde det startskottet på en ny era inom hjärtkärlsjukvården. Sedan dess har fler statiner tillkommit och med dem övertygelsen om att lipidsänkande behandling är en viktig del i den medicinska behandlingen av hjärtkärlsjuka. I denna skrift vill vi berätta bakgrunden till statinernas framgångssaga När man blickar tillbaka på den utveckling och forskning som ligger bakom den lipidsänkande behandling vi har idag är det svårt att inte bli att imponerad. Under årens lopp är det givetvis ett stort antal forskare som bidragit till framgången, men en av dem som haft en huvudroll är professor emeritus Anders G Olsson. Han berättar om de problem som kolesterolforskningen trots allt gått igenom och hur sen allt förändrades med 4S, en i den medicinska världen unik studie. Drygt 780 000 svenskar är idag behandlade med en statin och vikten av att normalisera ett förhöjt kolesterolvärde för att minska aterosklerosutvecklingen och risken för hjärtkärlsjukdom är numera väldokumenterad. När docent Mats Eriksson jämför de patienter som han idag behandlar med dem som han behandlade för par decennier sedan konstaterar han att dagens patienter är betydligt äldre. Genomsnittsåldern när en person drabbas av en hjärtkärlhändelse är med andra ord idag högre. Även om statinerna är en del av förklaringen, finns det andra faktorer som bidragit. En av dessa är, som professor Mikael Dellborg betonar, en generellt sett förbättrad livsstil. Enligt honom finns det dessutom stora vinster med att kombinera både livsstilsförändringar och medicinsk behandling. Och i detta får han också medhåll av professor Annika Rosengren som i epidemiologiska studier kunnat konstatera dödligheten i hjärtinfarkt halverats under de senaste 20 åren. Under våren har resultaten från en svensk observationsstudie baserad på data från rikshia/ sephia publicerats. Där framgår att dagens hjärtinfarktpatienter lever i medeltal tre år längre än för 15 år sedan. Författarna förklarar detta delvis med en bättre följsamhet till behandlingsrekommendationer, inte minst vid kolesterolsänkande behandlingar. Pfizer är stolta över att varit en del av statinernas utveckling. Vår samverkan med svensk sjukvård genom åren i olika studier har blivit viktiga pusselbitar både för dokumentationen av statinerna och för att se värdet av en effektiv behandling. För Pfizer har statinernas framgång gett oss möjligheter att bygga vidare på framtidens forskningssatsningar, bland annat inom hjärtkärlområdet.
Det var stående ovationer. Hade studien varit negativ hade lipiddörren stängts. Anders G Olsson angående presentationen av 4S Att ett högt kolesterolvärde är förenat med en ökad risk för kärlsjukdom är en kunskap som har funnits under stora delar av 1900-talet. Det finns också en mycket bred och omfattande forskning som förklarar varför. En som i allra högsta grad varit delaktig i denna forskning är Anders G Olsson, professor emeritus vid Hälsouniversitetet i Linköping. Anders G Olsson hade varit engagerad i lipider under ett antal år och varit med om att studera de tidiga behandlingarna mot höga blodfetter. Eftersom de dåvarande kolesterolsänkande läkemedlen inte var tillräckligt effektiva var det en ganska lång äntligen kunde lipidhypotesen bekräftas Statinerna, ett stort steg framåt för lipidforskningen och plågsam utveckling, berättar han. Visserli gen hade flera av behandlingarna visat sig ha effekt på kärlsjukdom, men effekten på dödlighet var begränsad och dessutom fanns en problematik kring biverkningar. I det skedet blev Anders G Olsson tillfrågad om han ville titta på en ny substans, synvinolin (den substans som idag går under namnet simvastatin), som verkade enligt en helt ny princip. Anders G Olsson, som tyckte att substansen verkade intressant, lät 25 patienter med kraftig hyperkolesterolemi testa substansen och helt utan biverkningar sjönk kolesterolet med 35 procent. I den mer omfattande studie som senare genomfördes, 4s, och som Anders G Olsson var med och ledde, konstaterades att i gruppen behandlad med simvastatin sjönk dödligheten med 30 procent. Detta utgjorde starten på statinernas framgång och den effektiva behandling av högt kolesterol vi idag kan se. För första gången gavs nu möjligheten att på allvar bekräfta lipidhypotesen, dvs att förhöjda nivåer av kolesterol skulle vara en viktig orsak till ateroskleros och hjärtkärlsjukdom. Statinerna hade därmed satt kolesterolbehandlingen i sitt kliniska sammanhang. Effekter på kort och lång sikt Utifrån de resultat som framkom i 4s var den rådande hypotesen att det tar ett och ett halvt år innan det är möjligt att få resultat av behandling. Men när Anders G Olsson tittade närmare på siffrorna såg han ett mönster, om än inte signifikant, att det fanns effekt redan från första månaden. Och vid en studie med atorvastatin på patienter med akuta koronara syndrom visade sig hans misstanke stämma. Det var möjligt att uppnå signifikanta resultat ganska snabbt. En central fråga under utvecklingen av statiner har varit den om målvärden. Är det bättre ju lägre ldl-värde som uppnås? Anders G Olsson är helt övertygad om att det är så och menar att de målvärden som vi har i Sverige är för högt satta. Det finns ett antal studier som har testat hypotesen och även om resultaten inte varit helt entydiga i samtliga finns det ett mycket gott underlag för att påstå att den stämmer, säger Anders G Olsson. Värdet av livsstilsförändringar Dödligheten i hjärtkärlsjukdom har mer än halverats under de senaste 25 åren, men trots denna minskning, poängterar Anders G Olsson, är det fortfarande den vanligaste dödsorsaken. Vi har med andra ord inte utrotat sjukdomen, även om vi kommit en bit på vägen. Och den största anledningen till att vi är friskare idag är i första hand inte statiner utan snarare livsstilen och val av rätt fett. Det är viktigt att påpeka, säger Anders G Olsson, att statiner aldrig kommer att kunna ersätta en hälsosam livsstil. Vid behandling av en patient med högt kolesterolvärde ska en statin ses som ett komplement till förändrade levnadsvanor. Det finns vissa tecken på att befolkningens ldlnivåer, efter att under många år ha sjunkit, nu börjat stiga något och att färre når målvärdena. Han tycker att detta är synd eftersom det finns en så tydlig koppling mellan hjärtkärlhändelser och höga ldl-värden. Enligt honom finns tyvärr en trend, med bland annat lchf-kost, där det påstås att mättat fett inte är så farligt som det tidigare hävdats, något som han menar är felaktigt. En intressant fråga att ställa till Anders G Olsson, som varit med sedan statinernas barndom, är hur han ser på framtiden, kommer det att komma nya läkemedel som kommer få lika stor betydelse för hjärtkärlsjukdom som statiner? Han är positiv och menar att det finns alla möjligheter för nya substanser att komma fram. Det finns redan ett antal kandidater som, om de håller ända fram, till och med kan ersätta statinerna. Vi har en väldigt spännande framtid framför oss. 50-TAL 1973 1987 Lovastatin, den först kommersiellt tillgängliga statinen, godkänns av FDA. Substansen har aldrig funnits på svenska marknaden. 1988 1991 1994 Nikotinsyra, fibrater och resiner börjar användas som lipidsänkande behandling. Den första statinen, mevastatin, isoleras. På grund av biverkningar når den aldrig marknaden. Simvastatin Pravastatin från 4S.
Plötsligt for en tanke genom huvudet den här behandlingen kommer att förändra världen. Peter Sever om ASCOT-LLA resultaten stor vinst med att eliminera så många riskfaktorer som möjligt Färre unga hjärtsjuka tack vare statinbehandling En resa som handlar om liv och död i bokstavlig mening. Mats Eriksson, överläkare och docent vid Karolinska universitetssjukhuset i Huddinge har varit med sen start. Han har behandlat patienter med höga kolesterolvärden i flera decennier. Den idag vanligaste behandlingen mot höga kolesterolvärden är utan tvekan statiner. Den första (lovastatin) introducerades i USA under tidigt 80-tal och få var de som då kunde ana vilken betydelse statinerna skulle få för folkhälsan bara några år senare. Det fanns visserligen behandling mot förhöjda kolesterolvärden även innan statinerna, substanser som fibrater, nikotinsyra och kolestyramin, men de var inte alls lika effektiva. Få unga hjärtkärlsjuka Mats Eriksson berättar att idag är i princip alla patienter som han behandlar över 75 år och har dessutom ofta någon typ av multisjukdom. En kombination av flera riskfaktorer är också, enligt Mats Eriksson, den i särklass största riskfaktorn vid hjärtkärlsjukdom eftersom varje riskfaktor medför en mer eller mindre exponentiell ökning av den totala risken. Det har visats sig att de stora vinsterna på förväntad livslängd idag är förknippade med att behandla kardiovaskulär sjuklighet, vilket också är något som man gör idag. Att situationen ser ut som den gör, med färre unga som är hjärtkärlsjuka, är enligt Mats Eriksson delvis statinernas förtjänst. De har haft en avgörande betydelse för att de patienter som kräver avancerad sjukhusvård på grund av hjärtkärlhändelser idag är äldre än tidigare. Samtidigt har det inneburit ett bekymmer, kunskapen om hur äldre människor ska behandlas är inte alltid lika omfattande som för yngre. Exempelvis, på grund av att äldre har en annorlunda läkemedelsmetabolism, kan det ibland vara svårare att hitta rätt dosering. Under årens lopp har ett antal studier av statiners effekt, med olika utgångspunkter, genomförts. I många fall har resultaten också fått genomslag i den kliniska verkligheten, även om det ibland funnits rädsla för höga kostnader. Ett exempel på det senare är behandling med 80 mg atorvastatin vid akut hjärtinfarkt, trots att det finns tydliga evidens har endast ett fåtal landsting har tagit med det i sina riktlinjer. Ju lägre desto bättre? Sett över tid har det funnits en tveksamhet kring målvärdens vara eller icke vara, men enligt Mats Eriksson finns idag en bred konsensus kring att det finns ett stort värde i att sänka ldlkolesterolet och i princip är ju lägre värde desto bättre. Men det senare har, som sagt, inte alltid varit självklart och är det fortfarande inte i alla läger. Tveksamheten handlar inte bara om att det vid höga doser finns en ökad risk för biverkningar. Det finns även de som anser att det inte handlar om att nå ett visst målvärde utan snarare om att det är sänkningen i sig som åstadkommer effekten. Den hypotesen grundar sig på att många som drabbas av sin första hjärtinfarkt inte har särskilt höga kolesterolvärden. Men det man inte får glömma bort här, menar Mats Eriksson, är att en stor andel av dessa är diabetiker eller prediabetiker, som per definition har lägre ldl-kolesterol än normalbefolkningen, och att deras grundsjukdom i sig utgör en riskfaktor. En av de stora fördelarna med väldefinierade målvärden, menar Mats Eriksson, är att de ger patienten ett verktyg att själv få kontroll över sin hälsosituation. Idag finns en helt annan medvetenhet hos patienterna. Beroende på vilken patientgrupp det handlar om, kan livsstilsförändringar ha en större påverkan på hälsan än läkemedel. Många människor använder också functional food och hälsokost. Däremot tror inte Mats Eriksson att det vore en bra idé att, som i en del andra länder, sälja statiner receptfritt. En mortalitetsstudie skapade framgången Idag använder cirka 780 000 svenskar statiner. Den största anledningen till det är lanseringen av simvastatin, som visserligen inte var den första statinen men utan tvekan den som betytt mest. I samband med att Läkemedelsverket skulle godkänna simvastatin, berättar Mats Eriksson, krävde de att en mortalitetsstudie skulle genomföras. När studien presenterades fem år senare visade den gynnsamma effekter ur ett flertal synvinklar, däribland mortalitet, morbiditet och kostnadseffektivitet. Därmed var framgången ett faktum. Tillsammans med en förfinad diagnostik och behandlingsmöjligheter som pci har statiner bidragit till att hjärtkärlsjukvården idag har ett helt annat fokus än tidigare. Utvecklingen på området har varit enorm. Mats Eriksson anser att statinernas betydelse inte går att underskatta och tror samtidigt att det kommer dröja innan vi får se något liknande preparat, åtminstone något som hjälper lika många som statiner gör. 1995 1997 1998 2000 2001 Cerivastatin dras tillbaka på grund av allvarliga biverkningar. 2002 2003 från WOSCOP & Fluvastatin godkänns i Sverige. Atorvastatin & Cerivastatin från AFCAPS/TexCAPS och LIPID. från MIRACL. från HPS. Ezetimib godkänns i Sverige & första resultaten från ASCOT-LLA.
Jag skickar aldrig hem en infarktpatient utan en statin. Mikael Dellborg förändrad livsstil kan vara början på något nytt Ett väldokumenterat genombrott Det finns få områden där kunskapen är så omfattande och lika väl underbyggd som vid statinbehandling, 65 observationsstudier med totalt 900 000 personer som observerats i genom snitt 10 år, allt som allt 12 miljoner observationsår, talar sitt tydliga språk. Det finns utan tvekan mycket tydliga samband mellan höga kolesterolvärden och hjärtkärlsjukdom. Statinbehandling till kardiovaskulärt sjuka patienter är enligt Mikael Dellborg, överläkare och professor vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg, ett av de absolut stora genombrotten. Det finns naturligtvis saker vi inte vet, men också väldigt mycket som vi vet med säkerhet, säger Mikael Dellborg. Vi har studerat problemet under ganska många år och kan idag säga att höga kolesterolvärden är ett folkhälsoproblem. Det har varit lätt att hitta personer med höga värden och lätt att se i vilken utsträckning de blir sjuka. Sambanden avtar med åldern och sambanden är lite starkare för män än för kvinnor, men oavsett ålder och kön är det alltid bättre med lägre än högre kolesterolvärde. En av de stora vinsterna med att statinerna kom var att lipidhypotesen kunde bekräftas slutgiltigt. Statinbehandling kräver motivation Att förebygga och behandla hjärtkärlsjukdom hand lar mycket om motivation och medverkan, både från patient och vårdpersonal, säger Mikael Dellborg. Hjärtkärlsjukdom är till stor del en livsstilssjukdom. Till de stora riskfaktorerna hör högt blodtryck och höga kolesterolvärden. Tidigare var även rökning ett stort problem, men är det inte alls i lika stor utsträckning längre. Däremot är bukfetma och höga blodsockervärden två viktiga faktorer att vara uppmärksam på. Även om statiner oftast har mycket god effekt är en behandling med bara läkemedel sällan ett alternativ. Däremot kan det vara ett sätt att köpa tid innan patienten har hunnit ändra på livs- stilen. Det är inte alltid att det räcker att ändra på kosten, som i och för sig inte heller det alltid är det enklaste att göra, inte minst av sociala skäl. Det går till exempel inte att gå bort på kalas och bara äta ris, säger Mikael Dellborg. Vi har en kost som ser ut på ett visst sätt. Faktum är dock att det finns stora hävstångseffekter med att kombinera livsstilsförändringar och statinbehandling. Den kombinerade effekten av både ökad fysisk aktivitet och statin blir mycket större än åtgärderna var för sig. De skyddande är faktorerna med andra ord viktiga, att äta balanserat och motionera regelbundet har helt klart ett värde. Frukt och grönt samt daglig fysisk aktivitet innebär en klart minskad risk. Även ett måttligt intag av alkohol har en skyddande effekt och det är kanske den enklaste delen av folkhälsoarbetet att förmedla, säger Mikael Dellborg och skrattar. En balanserad diet Det finns idag en ganska levande debatt om vilken kost som är bäst för hälsan, och tyvärr finns det dieter som, enligt Mikael Dellborg, fått ett lite för stort genomslag. Den diet som har störst stöd i studier är medelhavsdieten, som är ganska fettbalanserad och generellt med flytande fetter. Den innehåller mindre rött kött och mer fet fisk och dessutom mera frukt, grönsaker och rotfrukter. Det är en diet som många patienter ganska lätt att kan ta till sig. Vid statinbehandling finns det vissa problem med compliance, 20 25 procent avbryter sin behandling efter 4 5 år. Huvudsakligen beror det på att det finns en relativt vanlig biverkan i form av muskelsmärta, men också att det är en före- byggande och kronisk behandling, patienten upplever sig inte friskare bara för att den tar sitt läkemedel. För att komma tillrätta med com pliance är det därför viktigt att patienten är införstådd med vad behandlingen innebär och syftar till. Och i vissa fall kan det anses tillfredsställande, trots att patienten avslutat sin behandling, om riskfaktorer såsom rökning, blodtryck och avsaknad av motion har eliminerats. Det gäller att se den totala riskbilden, menar Mikael Dellborg. Postinfarktpatienter är oftast statinbehandlade Mikael Dellborg berättar att det är få postinfarktpatienter som han låter gå hem utan att blivit förskriven en statin. I Sverige handlar statinbehandling till största delen om sekundärprevention, mycket på grund av att vi Sverige inte går på regelbundna kontroller på samma sätt som i andra länder. Därför kan vi inte fånga upp riskpatienter på samma sätt. Målvärdesdiskussionen tycker Mikael Dellborg är svår. Det finns inga entydiga stöd för att det är bättre ju lägre ldl-värde du kan uppnå, men att en sänkning, oberoende av storlek, är bra finns det inga tvivel om. Han utesluter dock inte att flera av nu pågående studier kan komma att ge besked i frågan. 2004 2005 från TNT & IDEAL. 2005 2006 från CARDS & från PROVE-IT. Rosuvastatin Mer än 613 000 svenskar använder en statin.
Under de senaste 15 åren har kolesterolvärdena hos postinfarktpatienter sjunkit kraftigt, till stor del på grund av statinbehandling. Annika Rosengren statinernas betydelse ur en epidemiologisk synvinkel Förbättrad livsstil ger minskad mortalitet Dödligheten i hjärtinfarkt har under de senaste två decennierna minskat med hälften. Vid en genomgång av hjärtinfarktsrelaterade dödsfall mellan 1987 och 2006 konstateras att mortaliteten sjunkit både på och utanför sjukhus. För personer som överlevt en akut infarkt och som är under 55 år är det idag endast någon enstaka procent per år som avlider under de närmsta åren efteråt. Det finns givetvis flera förklaringar till att färre dör till följd av en hjärtinfarkt, men en stor är att dagens förebyggande behandling av hjärtkärlsjuka är mer mångsidig. Det som för ett antal år sedan endast bestod i förändrad livsstil är idag ett helt paket av åtgärder. Det säger Annika Rosengren, överläkare och professor vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg, som också är en av landets ledande experter inom kardiovaskulär epidemiologi. Livsstilsförändringar är fortfarande en viktig del, men har nu också kompletterats med till exempel asa, statiner och förbättrad blodtrycksbehandling. Sammantaget innebär denna kombination av åtgärder att risken för en ytterligare infarkt kan reduceras och i de fall den trots allt inträffar blir den ofta mindre allvarlig. Ökat behov av sekundärprevention Enligt Annika Rosengren är en konsekvens av den ökade överlevnaden att fler behöver sekundärprevention. I det sammanhanget är statinerna viktiga eftersom de hjälper till att sänka kolesterolnivåerna. Användningen av statiner har ökat successivt under de senaste åren, vilket också märkts på kolesterolvärdena. Bara under åren 1994 till 2002 var den genomsnittliga minskningen av serumkolesterol hos yngre infarktpatienter 34 % hos män och 20 % hos kvinnor. Lägre ldl-kolesterol, lägre risk Ett flertal studier har studerat effekterna av statiner. I en metaanalys från 2005 har 14 randomiserade statinstudier med sammanlagt över 90 000 deltagare granskats närmare. Annika Rosengren berättar att denna visar att för varje mmol/l sänkning av ldl-kolesterol minskar femårsrisken för hjärtinfarkt, stroke och revaskularisering med en femtedel, oberoende av lipidprofil eller andra kliniska parametrar vid behandlingsstart. När det gäller den relativa riskreduktionen är den densamma oavsett om behandlingen ges som primär- eller sekundärprevention, men behandlingsvinsten är betydligt större efter en genomgången hjärtinfarkt eller vid känd kranskärlssjukdom eftersom den absoluta risken i dessa grupper är så mycket högre. Friskare infarktpatienter Dagens infarktpatienter är utan tvekan friskare än för ett antal år sen. Det syns också i det nationella kvalitetsregistret sephia, berättar Annika Rosengren. Ett tydligt tecken på friskare infarktpatienter är att sjukskrivningarna till följd av infarkt minskar kontinuerligt och att en majoritet av patienterna är helt symtomfria. Men trots en gynnsam utveckling finns en hel del kvar att göra, menar Annika Rosengren. Utav de mål som satts upp för behandling av infarktpatienter uppfyller få patienter samtliga. 2006 från SPARCL. 2007 från CARE. 2010 Knappt 816 000 svenskar använder en statin.
Tack till alla som varit med på resan! De åsikter som framkommer i denna skrift är helt och hållet de intervjuades och behöver nödvändigtvis inte alltid överensstämma med Pfizers. LIP110531PSE05 Pfizer AB, Telefon 08-550 520 00 Fax 08-550 520 10. www.pfizer.se