Vårdprogram för esofagus- och ventrikelcancer

Vårdprogram för esofagus- och ventrikelcancer 2005 Vårdprogrammets giltigshetstid: 2005 04 01 2007 03 31 www.ocsyd.lu.se

ISBN 91-85738-67-0 Onkologiskt centrum, Lund 2005 2

Innehåll Esofaguscancer...7 Epidemiologi och Etiologi... 7 Anatomi... 9 Klassificering av Esofaguscancer... 12 Stadieindelning... 12 Klinisk patologi... 15 Symptom... 17 Utredning och diagnostik... 18 Behandling... 18 Kurativt syftande behandling... 19 Kirurgisk strategi vid kurativt syftande behandling... 19 Cervikal esofaguscancer... 20 Intrathorakal esofaguscancer... 20 Resektion... 21 Rekonstruktion... 21 Onkologisk strategi vid kurativt syftande behandling... 23 Preoperativ strålbehandling... 23 Postoperativ strålbehandling... 24 Preoperativ kemoterapi... 24 Kemoradioterapi mot radioterapi... 24 Neoadjuvant kemoradioterapi... 25 Kirurgi mot radiokemoterapi... 25 Palliativt syftande behandling... 26 Brachyterapi... 26 Dilatation... 27 Extern strålbehandling... 27 Kemisk abladering... 27 Lokalbehandling med laser, argonplasma eller fotodynamisk behandling... 27 Palliativ kemoterapi... 27 Palliativ resektion och bypass... 28 Perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG), Gastrostomi (Witzelfistel), kateterjejunostomi, subcutan venport... 29 Stentning... 29 Algoritm för handläggning av esofaguscancer... 30 Lathund för handläggning av esofaguscancer... 31 A. Kurativt syftande behandling... 31 B. Palliativ behandling... 31 3

Cancer i gastroesofageala övergången (Cardiacancer)...32 Epidemiologi... 32 Klassificering av tumörer i gastroesofageala övergången... 33 Klinisk patologi... 34 Utredning... 34 Behandling... 35 Kirurgisk strategi vid cardiacancer... 35 Omfattning av lymfkörteldissektion vid cardiacancer... 35 Abdominell eller thoracoabdominell approach... 36 Rekonstruktion... 36 Onkologisk strategi vid cardiacancer... 37 Ventrikelcancer...38 Epidemiologi och Etiologi... 38 Klassificering av ventrikelcancer... 39 Stadieindelning... 39 Klinisk patologi... 42 Symptom... 44 Utredning och Diagnostik... 44 T-staging... 45 N-staging... 46 M-staging... 46 Behandling... 46 Kurativt syftande behandling... 46 Kirurgisk strategi vid kurativt syftande behandling... 46 Total gastrektomi eller partiell ventrikelresektion vid distal ventrikelcancer?... 47 Lymfkörtelutrymning vid ventrikelcancerkirurgi... 48 Pankreatektomi och splenektomi vid kirurgi för ventrikelcancer... 49 Bursektomi... 49 Onkologisk strategi vid kurativt syftande behandling... 49 Preoperativ / neoadjuvant behandling... 49 Intraoperativ strålbehandling... 50 Postoperativ adjuvant behandling... 50 Palliativt syftande behandling... 51 Palliativt syftande kirurgisk behandling... 51 Palliativt syftande onkologisk behandling... 52 Palliativ strålbehandling / Lokalbehandling... 52 Palliativ cytostatikabehandling... 52 Experimentell behandling... 53 Övriga ventrikeltumörer... 53 Algoritm för handläggning av ventrikelcancer... 54 Uppföljning och kontroller...55 Studier...56 Registrering...56 Appendix...57 Referenser...60 4

Inledning Onkologiskt centrum i södra sjukvårdsregionen är en funktionell enhet med Socialstyrelsens uppdrag för utveckling och samordning av regionens resurser för diagnostik, vård och förebyggande av cancersjukdomar. 2003 anslogs resurser för utformning av ett regionalt vårdprogram för esofagus- och ventrikelcancer. Detta arbete har delvis skett parallellt med ett nationellt vårdprogram för ventrikelcancer. I södra Sverige har vi valt att ha ett gemensamt vårdprogram för esofagus- och ventrikelcancer då utredning och behandling uppvisar stora likheter. Syftet med vårdprogrammet är att skapa ett specialitetsöverskridande samarbete och därigenom förbättra omhändertagande och skapa fungerande vårdkedjor. En ambition och vision är att samtliga patienter som insjuknar med tumör i esofagus eller ventrikel vid något tillfälle skall bedömas vid onkologkonferens för att därigenom erhålla en tvärprofessionell bedömning om bästa terapival. Detta kräver dock möjlighet till videokonferens så att samtliga sjukhus i regionen kan delta och att ett regionalt nätverk bildas. Beträffande allmän palliativ vård, där problemen inte specifikt rör esofagus- eller ventrikelcancer, hänvisas till befintligt vårdprogram Palliativ vård Regionalt vårdprogram för patienter i alla åldrar i södra sjukvårdsregionen. Arbetsgrupp: Mats Ericsson, Kirurgiska kliniken, Kristianstad Thomas Fork, Röntgenkliniken, Malmö Britta Halvarsson, Patologiska kliniken, Helsingborg Hans Högström, Kirurgiska kliniken, Halmstad Jan Johansson, Kirurgiska kliniken, Lund (redaktör) Anders Johnsson, Onkologiska kliniken, Lund Lianna Kadar, Onkologiska kliniken, Malmö Sara Kinhult, Onkologiska kliniken, Lund Ramon Lillo-Gil, Thoraxkirurgiska kliniken, Lund Ester Lörinc, Patologiska kliniken, Malmö Pehr Rissler, Patologiska kliniken, Lund Sören Vallgren, Kirurgiska kliniken, Helsingborg Gunnar Westman, Onkologiska kliniken, Malmö Thomas Zilling, Kirurgiska kliniken, Lund (redaktör) Delar av den onkologiska behandlingen av ventrikelcancer i detta vårdprogram har efter godkännande hämtats från Nationella vårdprogrammet för ventrikelcancer, 2004, och har författats av Per Lind, Bengt Glimelius och Haile Mahteme. Föreliggande vårdprogram har godkänts av Regionala medicinska rådet för tumörsjukdomar. Vårdprogrammet finns tillgängligt på Onkologiskt centrums hemsida (www.ocsyd.lu.se) i PDF-format. Vårdprogrammets giltighetstid är 2005-04-01--2007-03-31. 5

6

Esofaguscancer Epidemiologi och Etiologi År 2001 insjuknade i Sverige 289 män och 135 kvinnor i esofaguscancer. Totalt sett utgör esofaguscancer i Sverige knappt 1% av alla tumörer som rapporteras till Socialstyrelsen 1. I Sverige och i resten av västvärlden och i USA ses en ökande incidens av esofaguscancer (fig I). Figur I. Antal nya cancerfall per 100 000 personer (crude rate). Ålder: 0 85+. Riket. Diagnos: Matstrupe oavsett tumörtyp. Källa: Socialstyrelsen 1. En slående förändring för diagnosgruppen esofaguscancer är det förändrade epidemiologiska mönstret. Adenocarcinom i esofagus och i gastroesofageala övergången (cardia) utgör i västvärlden den snabbast ökande tumörformen i magtarmkanalen 2 och omfattar nu c:a 50% av all esofaguscancer (fig II) 3 4. 7

Adenocancer; Esofagus+Kardia Incidens Kvinnor.25.3.35.4.45.5.55.6 1970-74 1975-79 1980-84 1985-89 1990-94 Period 1 1.25 1.5 1.75 2 2.25 2.5 2.75 3 Incidens Män Kvinnor Män Figur II. Ökande incidens av adenocarcinom i esofagus och gastroesofageala övergången (cardia) i Sverige Orsaken till detta är inte helt klarlagd, men epidemiologiska data talar för att gastroesofageal reflux och dess följdtillstånd Barrett s esofagus är oberoende riskfaktorer för utveckling av adenocancer i esofagus 2 5 6. Så har man exempelvis kunnat klarlägga att förekomsten av symptomet gastroesofageal reflux i sig medför en ökad cancerrisk på 7,7 gånger jfr avsaknaden av symptomet och oberoende av förekomst eller avsaknad av Barrett metaplasi. Frekvens, svårighetsgrad och duration av refluxbesvären kan dessutom mer specificerat knytas till olika risknivåer för cancerutveckling 7. Förekomsten av Barrett s esofagus utgör en annan oberoende riskfaktor och medför en 30-125 faldig riskökning för cancer 8, vilket per år och patient motsvarar en risk för cancerutveckling i Barrett slemhinna på mellan 0,2-2,1 % 9 10. Skivepitelcancer, som associeras med bla rökning och alkoholkonsumtion, har minskat i incidens (fig III) 4. 8

Skivepitelcancer; Esofagus Incidens Kvinnor.6.65.7.75.8.85.9 1.7 1.8 1.9 2 2.1 2.2 2.3 2.4 Incidens Män 1970-74 1975-79 1980-84 1985-89 1990-94 Period Kvinnor Män Figur III. Minskande incidens av skivepitelcancer i esofagus i Sverige 4 Prevalensen av Helicobakter pylori infektion i ventrikelslemhinnan minskar i Europa och i USA. Parallellt med detta ses en ökning av förekomsten av adenocarcinom i distala esofagus och gastroesofageala övergången. Dessa epidemiologiska data uppvisar således en negativ korrelation mellan förekomst av Helicobakter pylori i ventrikelslemhinna och cancerförekomst och talar för en skyddande effekt av Helicobakter pylori för adenocarcinom i gastroesofageala övergången och esofagus. Anatomi Halsesofagus sträcker sig från cricofaryngeusmuskeln ned till thoraxaperturen, med lymfkörteldränage till de djupa lymfkörtelstationerna till höger och vänster på halsen. Intrathorakala esofagus kan delas in i tre delar: en övre del som sträcker sig från thoraxaperturen till nivå med trachabifurkationen, en mellersta del som sträcker sig från ovannämnda nivå till nivån för nedre lungvenerna, och en nedre del som når från denna nivå till gastroesofageala övergången (fig IV). 9

M cricofaryngeus/ cricoidbroskets nedre del Thoraxaperturens ingång/ fossa jugulum Halsesofagus C15.0 Övre thorakala C15.3 Trachea bifurkationen Riktmärke Nedre lungvenen (ej definierat i UICCs TNM klassifikation) Gastroesofageala övergången Mellersta thorakala C15.4 ca 32 cm från tandraden Nedre thorakala C15.5 ca 40 cm från tandraden inkluderar abdominella esofagus Figur IV Esofagus förlopp med dess begränsningar Embryonalt finns ett mesoesofagus som löper från arcus aortae nivån och distalt och omfattar vävnaden mellan esofagus och ryggraden. Detta mesoesofagus inkluderar förutom fett och lymfvävnad även ductus thoracicus och vena azygos och är ett viktigt lymfatiskt dränagesystem från esofagus 11. Förekomsten av lymfgångar redan i lamina propria och i muscularis mucosae skiljer esofagus lymfdränage från resten av magtarmkanalens där lymfkärl ses först i submucosan (fig V). Detta medför att då basalmembranen penetrerats av tumörceller föreligger risk för metastasering i ett tidigare skede jämfört med resterande delar av magtarmkanalen. Mucosans lymfgångar dräneras in i ett submucöst plexus som sprider sig longitudinellt längs esofagus. Med jämna mellanrum penetreras dessutom muscularis mucosa av lymfgångar som dränerar till regionala lymfkörtlar eller direkt till ductus thoracicus. Lymfkörtelmetastaser kan således spridas på tre olika sätt: longitudinellt längs det submucösa plexat till regionala (N körtlar) eller icke regionala körtlar (M körtlar), rakt genom muscularis mucosa till regionala (N), samt rakt genom genom esofagusväggen direkt till ductus thoracicus och vidare till det venösa systemet 12. 10

Figur V Lymfdränaget i esofagus skiljer sig från resten av magtarmkanalen genom förekomsten av lymfkärl ända upp i lamina propria. Detta medför risk för tumörspridning i ett tidigt skede. Lymfbanorna i intrathorakala esofagus dräneras till regionala lymfkörtelstationer belägna i bakre mediastinum och anteriort till de subcarinala och paratracheala körtlarna. Bakre mediastinums lymfdränage sker till ductus thoracicus. Inferiort om frenoesofageala ligamentet dräneras lymfan till cisterna chyli. Tumörer i mellersta och nedre esofagus kan metastasera till lymfkörtlar distalt om körtelstationerna vid a gastrica sinistra och till högt belägna mediastinala körtlar 13 (fig VII). Som vid flertalet gastrointestinala tumörer utgör tumörväxt genom väggen och lymfkörtelmetastasering viktiga prognostiska faktorer för långtidsöverlevnad efter behandling 14 15. Esofagustumörer har således förutsättningar för tidig spridning och potentiell generalisering även i det fall då primärtumören inte har växt genom esofagusväggen 16. Som exempel på detta kan nämnas att esofaguscancer som penetrerar till submucosan har rapporterats ha lymfkörtelmetastasering i ca 30 % 17 18 19 20. Ren intramucosal cancer har sällan lymfkörtelmetastasering men uppträder ofta multifokalt och kan vid tidig Barrettcancer sprida sig under befintligt skivepitel 17. Avsaknaden av endoskopiskt synliga tumörförändringar i Barrettslemhinna utesluter vare sig tumör eller tumörinvasion djupare än muskularis mucosa 19 (fig VI). 11

Klassificering av Esofaguscancer Stadieindelning Det i Europa mest använda klassificeringssystemet är TNM-systemet. Syftet med klassificeringen är att på bästa sätt definiera tumörstadier beroende på lokal tumörinväxt (T), växt i regionala lymfkörtlar (N), och perifera metastaser samt icke regional lymfkörtelmetastaserning (M) (fig VII). Tx T0 Tis T1 T2 T3 T4 Nx N0 N1 Mx M0 M1 Stadium 0 Stadium I Stadium IIA Stadium IIB Stadium III Stadium IV Primärtumören ej bedömbar Ingen påvisbar primärtumör Tumören begränsad till mucosan, ingen penetration genom basalmembranen (Carcinoma in situ) Tumören invaderar lamina propria eller submucosan Tumören invaderar muscularis propria Tumören invaderar adventitian Tumören invaderar kringliggande vävnad eller organ Regionala lymfkörtlar ej bedömbara Inga regionala lymfkörtelmetastaser Regionala lymfkörtelmetastaser Icke regionala metastaser (fjärrmetastaser) ej bedömbara Ingen förekomst av icke regionala metastaser (fjärrmetastaser) Förekomst av icke regionala metastaser (fjärrmetastaser) TisN0M0 T1N0M0 T2N0M0;T3N0M0 T1N1M0;T2N1M0 T3N1M0; T4, alla N, M0 Alla T, alla N, M1 Tabell I Stadieindelning enl TNM-systemet, UICC, 6:e upplagan, 2002 21 12

Figur VI Tumörstadium (T) enl TNM systemet, UICC, 6:e upplagan, 2002 21 13

Klassificering av lymfkörtelstationer enl TNM systemet, UICC, 6:e upplagan, 2002 21 Cervikala lymfkörtlar scalenus, jugularis interna, övre och undre cervikala, periesofageala, supraclavikulära Thorakala lymfkörtlar Övre mediastinum Paratracheala Mellersta mediastinum Höger resp vänster huvudbronk, subcarinala, paraesofageala Nedre mediastinum paraesofageala,diafragmala Abdominella lymfkörtlar Perigastriska cardia hö resp vä, a gastrica sinistra Gastroesofageala övergången (Cardia) M N Thorakal esofaguscancer M N Cervikal esofaguscancer N M truncus coeliacus curvatura minor, curvatura major, suprapylorala, infrapylorala Extragastriska a hepatica, a lienalis, mjälthilus, hepatoduodenala ligamentet, posteriora pancreashuvudet, mesenterialkärlsroten, mesocolon transversum, paraaortala Figur VII (Figuren korrigerad 2005 12 28) TNM klassificering av esofaguscancer med avseende på tumörlokal och tumörpositiva lymfkörtelstationer enl UICC, 6:e upplagan, 2002 21 M M N M 14

Klinisk patologi Inledning Vanligaste tumörformerna i esofagus är skivepitelcancer (SC) och adenocarcinom (AC). Dessa klassificeras utifrån WHO- och TNM-klassifikationen av maligna tumörer, 6e edition, 2002, som är grunden för gradering och stadieindelning 21. Definitioner I GI-kanalen definieras dysplasi i körtelepitel i två grader: låggradig, LGD (tidigare lätt/måttlig) och höggradig dysplasi, HGD. Detta gäller också för metaplastisk körtelslemhinna (intestinal slemhinna = Barrett) i esofagus. Vid dysplasi i skivepitel graderas denna i lätt, måttlig, stark dysplasi/carcinoma in situ. Gastroesofagala övergången. Tumörer i gastroesofageala övergången är definierade enl. Siewert, var god se avsnittet om klassificering av tumörer i gastroesofageala övergången nedan. Biopsier Antal biopsier ska anges. Förekomst av körtelslemhinna i biopsier från esofagus ska alltid rapporteras. Det bör särskilt anges om intestinalt epitel förekommer eller inte. Dysplasi anges enligt ovan. Vid höggradig dysplasi ska detta bedömas av ytterligare en specialkunnig patolog. Cancer anges och klassas enligt WHO. Omhändertagande av preparat Samtliga preparat (provexcisioner och resektat) fixeras omedelbart i 10% buffrad formalinlösning. Vid önskemål om omhändertagande av preparatet färskt på patologavdelningen, ska detta ske efter överenskommelse. Mukosa-resektat: Preparatet skall insändas uppnålat på korkplatta med lägesmarkering. Preparatet ska omhändertas så snabbt som möjligt efter resektion och läggas i formalin med korkplattan uppåt. Vid utskärning är det viktigt att tuschmärka kirurgiska marginaler och bädda allt. Detta mot bakgrund av att det i dessa fall oftast inte finns någon tydlig tumör. Dessutom är det inte ovanligt att höggradig dysplasi är multifokal och att det ofta förekommer en tidig invasiv cancer. Esofagusresektat Vid fixering är den generella rekommendationen att resektat av esofagus och ventrikel innan fixering klipps upp längs curvatura major och sedan i esofagus vänstra omfång. Tumörområdet skall lämnas intakt. Klipp fram till tumören från båda ändarna och därefter nåla det hela på korkplatta med intakt tumör. För optimal fixering av tumören kan en perforerad kateter föras in i lumen. Det är viktigt att resektionsränder märks med suturer och att detta anges i remissen. Detta gäller också andra förändringar som klinikern noterat och som är viktiga att bedöma. 15

Hela resektatet ska täckas av formalin i en volym som motsvarar 6-10 ggr preparatets volym. Lymfkörtlar Optimalt är att lymfkörtlar från olika lokaler lägges i separata burkar med tydligt angiven lokalisation. Tumörnära körtlar som sitter invid resektionsranden dissekeras av patolog. Remiss Ifylls av läkare och skall vara maskinskriven Utförliga anamnestiska uppgifter Typ av operation/diagnostiskt ingrepp Preoperativ strålbehandling eller cytostatikabehandling ska anges Tumörlokalisation och ungefärlig storlek. Inritad på skiss Avstånd till närmaste resektionsrand Lokalt radikalt: ja eller nej Förklaring av suturmarkeringar Frågeställning Makroskopisk bedömning och beskrivning Typ av resektat Resektatets längd och bredd Esofagussegments längd Ventrikeldelens längd Tumörstorlek, längd och bredd Tumörläge i relation till proximala resektionsranden, till övergång mellan skivepitel och körtelslemhinna samt till gastroesofageala övergången Växtsätt exofytisk, ulcererad, stenoserande, nekros och blödning samt djupväxt Överväxt Alla lymfkörtlar i resektetet undersöks, minst 6 enligt TNM Separat insända körtlar bäddas för sig med noggrann notering om lokalisation Mikroskopisk beskrivning Esofagus-, cardia- eller hög ventrikel cancer Tumörtyp enl WHO Differentieringsgrad: låg, medelhög, hög och odifferentierad Djupväxt samt avståndet till den circumferentiella resektionsytan Avstånd till närmasta resektionsrand Antal undersökta lymfkörtlar Antal lymfkörtlar med metastas Separat insända lymfkörtlar besvaras så att lokalisationen av ev metastas tydligt framgår för den slutgiltiga stadieindelningen Periglandulär växt: ja/nej Ev kärlinväxt/perineural växt ptnm Övriga kommentarer 16

TNM klassifikation T - primär tumör T0 Primär tumör ej bedömbar Tis Cancer in situ T1 Tumör invaderar lamina propria eller submucosa T2 Tumör invaderar muscularis propria T3 Tumör invaderar i adventitia T4 Tumör invaderar kringliggande vävnad eller organ N regionala lymfkörtlar NX Inga bedömbara lymfkörtlar N0 Inga regionala metastaser N1 Regionala metastaser M fjärrmetastasering Kommentar: Patologen gör klassifikation enligt ptnm. Om M inte är bedömbar noteras detta som MX. För vidare information om vilka lymfkörtlar som räknas som regionala se figur VII i avsnittet om klassificering av lymfkörtelstationer. SNOMED-koder Skivepitelcancer M80703 Anmäls till tumörregistret Adenocarcinom M81403 Anmäls till tumörregistret Metaplasi, körtelslemhinna typ 1-2 gastrisk typ M73330 intestinal typ 3 M73320 Låggradig dysplasi M69726 Höggradig dysplasi M69728 Anmäls till tumörregistret Lätt skivepitel dysplasi M74006 Måttlig skivepitel dysplasi M74007 Grav skivepitel dysplasi (cancer in situ) M80702 Anmäls till tumörregistret Referenser: 22 23 24 25 Symptom Svårigheter att svälja och smärtsam sväljning är de klart dominerande symptomen. Initialt är det svårt att svälja fast föda och senare flytande. Dessa symptom är tyvärr ganska sena och uppträder först då lumen försnävats till hälften eller 2/3. Som följd av försvårad sväljning inträder en kraftig viktminskning. Hosta, heshet och kontinuerlig smärta i bröstet talar för överväxt på kringliggande organ. Patienter med tidig cancer, företrädesvis adenocarcinom i Barrett s esofagus, diagnosticeras i regel utan föregående symptom vid kontrollgastroskopier, eller upptäcks accidentellt vid kontrollgastroskopier pga framför allt oklar övre gastrointestinal blödning 26. 17

Utredning och diagnostik Endoskopi med px är obligat preoperativ utredning. Kompletterande kontraströntgen av esofagus eller endoskopiskt ultraljud kan vara indicerade i vissa fall. Vid proximal esofaguscancer bör bronkoskopi göras för att påvisa eller avskriva tumörinfiltation till pars membranacea trachea eller bronköverväxt. CT thorax och buk ingår i den preoperativa utredningen för att bedöma tumörens lokala utbredning och eventuella fjärrmetastasering, oavsett om kliniska misstankar på sådan föreligger. CT-utredningen görs numera med multidetektorteknik efter iv. kontrasttillförsel och med 3 mm rekonstruktioner. Denna teknik tillåter också rekonstruktioner i valfria plan, i regel väljs coronar- och sagittalplan, vilka ger ytterligare anatomiska kunskaper om tumörområdet. Endoskopiskt ultraljud, EUS, är en etablerad undersökningsteknik för att närmare bedöma matstrupsväggens olika vägglager, regionala, paraesofageala, paragastriska och coeliakala lymfkörtlar. EUS är den enda teknik idag som kan visualisera en tumörs infiltrationsdjup och påvisa lymfkörtlar med högre säkerhet än multidetektor CT. Dessvärre kan man med EUS endast skatta malignitetsrisken i en påvisad lymfkörtel, men denna svaghet gäller all bilddiagnostik. EUS måste ingå i utredning av morfologiskt ytligt begränsad malignitet för att fastställa dess begränsade infiltration i djupet om man avser att behandla denna med lokal mucosaresektion (se mer härom i kapitlet om magsäckscancer). CT-PET rekommenderas ej idag, men kommer framöver troligen att bidra signifikant till den preoperativa utredningen då denna emissionsteknik med hög känslighet påvisar lokalt ökad glukosomsättning, dvs. tumörförekomst, samtidigt som CT-bilden visar dess anatomiska läge. Över- respektive underskattning av tumörstadium ses ofta. Få studier har evaluerat värdet av preoperativ utredning inför behandling. För att nå hög konkordans mellan stadieindelning bedömt vid operation och preoperativa undersökningar krävs ofta kombinationen av CT, laparoskopi, laparoskopiskt och endoskopiskt ultraljud 27 28. Hjärt-lungfunktionen bör inte vara alltför nedsatt inför planerad kirurgisk behandling. Om patienten klarar av att gå i trappor är detta ett grovt riktmärke på att patienten bör klara behandlingen. Behandling Under åren har flera olika behandlingsmodaliteter för esofaguscancer prövats med varierande resultat. Kemoterapi, radioterapi, kombinerad kemo- och radioterapi, kirurgi, endoskopisk behandling och stentbehandling utgör idag de vanligaste behandlingsformerna. Målet med behandlingen kan grovt indelas i kurativt respektive palliativt syftande behandling beroende på tumörstadium och patientens övriga sjukdomar. Grundstenarna för behandling av esofaguscancer är tidig detektion och lokal tumörkontroll. 18

Kurativt syftande behandling Kirurgisk strategi vid kurativt syftande behandling Tumörer som är begränsade enbart till lamina mucosa har sällan lymfkörtelmetastaser. I motsats till detta förekommer regelbundet lymfkörtelmetastaser vid tumörer som penetrerar submucosan 29. Resektion av delar av esofagusväggen såsom vagussparande esofagektomi eller endoskopisk mucosaresektion kan därför vara tillräckligt i selekterade fall. Den preoperativa utredningen måste i dessa fall entydigt avfärda varje form av lymfkörtelmetastasering, samt utesluta tumörpenetration genom mucosan till submucosan eller djupare. Då den preoperativa stadieindelningen sällan med säkerhet kan uppfylla dessa krav rekommenderas ännu inte dessa metoder för rutinbruk. Flertalet patienter med skivepitelcancer eller adenocarcinom i mellersta eller distala esofagus bör genomgå esofagektomi för att undvika risken att förbise områden med submukös tumörväxt 20 30 31 eller tidig lymfkörtelmetastasering. I utvalda fall av framför allt cancer i Barrett s esofagus stadium I, kan en mer begränsad resektion av esofagus övervägas 18 32. Metoden är dock inte fullt utvärderad och peroperativt måste fryssnitt från resektionsranden visa tumörfrihet då denna typ av begränsad resektion utförs 33. För patienter med intrathorakal esofaguscancer med eller utan positiva regionala (N) körtlar innefattar en kurativt syftande operation esofagusresektion med borttagande av hela intraabdominella och intrathorakala esofagus en bloc med resektion av regionala lymfkörtelstationer med kringliggande fett och stödjevävnad i buk och thorax. Denna sk tvåfälts resektion (buk, thorax) rekommenderas till patienter som är i god allmän kondition, vars tumör är belägen i mellersta eller nedre intrathorakala esofagus, där tumörväxten är begränsad till esofagusväggen eller innefattar ett begränsat antal regionala lymfkörtelmetastaser. Det är inte helt klarlagt var gränsen går för nyttan av en radikal en bloc esofagektomi visavi långtidsöverlevnaden. Större centra rekommenderar en bloc resektion för patienter som har mindre än fem regionala (N) lymfkörtelmetastaser 29. Patienter med så pass avancerad tumörväxt som växt genom esofagusväggen (T3) och lokala lymfkörtelmetastaser (N1) har visat sig ha en bättre överlevnad om en mer radikal en bloc resektion utförs jfr med transhiatal resektion 34. Lymfkörtelmetastaser till de regionala körtlarna, framför allt på ventrikelns minorsida (N) och längs a gastrica sin (N), utesluter inte radikalt syftande kirurgi. Körtlar vid truncus coeliacus, a hepatica och a lienalis avgångar från aorta räknas som icke regionala metastaser (M). Då dessa lymfkörtelstationer ligger i omedelbar anslutning till a gastrica sin lymfkörtlar (N) och minorsidans lymfkörtlar (N) bör patienter med begränsat körtelengagemang vid dessa stationer övervägas för radikal kirurgisk behandling, medan radikalt syftande kirurgisk behandling inte bör utföras då lymfkörtelmetastaser ses paraaortalt i nedre buken (M) eller vid mesenterieroten (M). Vid fjärrmetastasering bör inte radikalt syftande kirurgi utföras. Vid tumörer i övre intrathorakala esofagus ses oftare cervikala metastaser. I framför allt Japan har man vid resektionen inkluderat även cervikala körtelstationer, s k trefältsdissektion. Morbiditeten efter detta ingrepp är betydande 35 36 och ingreppets omfattning har ifrågasatts då den ökande morbiditeten inte uppvägts av en förbättrad 19

långtidsöverlevnad 37. Trefältdissektionen har därför inte nått större spridning utanför Japan. Cervikal esofaguscancer Cervikal esofaguscancer är relativt ovanlig och omfattar ca 5% av all esofaguscancer 38. I gengäld utgör denna tumörlokal den största terapeutiska utmaningen vid behandling eftersom sjukdomen i regel nått ett avancerat stadium vid diagnos. Radikal behandling innefattar ofta kemoradiobehandling samt kirurgi som inkluderar resektion av cervikala esofagus, farynx, thyreoidea, larynx samt innefattar radikal lymfkörtelutrymning på halsen. Ingreppet har hög morbiditet och behandling innefattande enbart kemoradiobehandling har visat sig ha lika bra 5-årsöverlevnad, kring 20%, som tillägg av kirurgi, men med mindre morbiditet 38 39 40. Intrathorakal esofaguscancer I Europa och USA utgör den intrathorakalt belägna esofaguscancern det stora flertalet av all esofaguscancer. Cochrane Collaboration rekommenderar kirurgi som förstahandsbehandling vid lokaliserad intrathorakal esofaguscancer 41. I en översikt publicerad av Cochrane Collaboration år 2003, som omfattar 7 prospektivt randomiserade studier och 1653 patienter drar man slutsatsen att allmänt tillägg av preoperativ kemoterapi inte kan rekommenderas till patienter med intrathorakal esofaguscancer 41. Efter en genomgång av 1147 patienter från fem randomiserade studier rekommenderar inte Cochrane Collaboration preoperativ radioterapi vid lokaliserad esofaguscancer då tillägget av strålbehandling inte förlänger överlevnaden 42. En nyligen utförd sammanställning av neoadjuvant eller adjuvant behandling vid resektabel esofaguscancer, som omfattar 34 randomiserade studier och 6 meta-analyser, värderar flertalet kombinationer av singel eller kombinerad pre- och postoperativ kemo- och radioterapi 43. Slutsatsen av metaanalysen är att patienter med resektabel intrathorakal esofaguscancer bör rekommenderas kirurgi utan tillägg av neoadjuvant eller adjuvant behandling. En orsak till att kirurgi utan preoperativ kemo- radiobehandling lyfts fram som förstahandsbehandling är troligen det faktum att en förbättrad kirurgisk teknik och ett bättre perioperativt omhändertagande har förbättrat morbiditet, mortalitet och långtidsöverlevnaden för dessa patienter 44. Två prospektivt randomiserade studier har visat att kirurgi har bättre långtidsöverlevnad på ca 36% jämfört med multimodal terapi 45 46. Vidare har retrospektiva studier visat att extensiv kirurgi på lokaliserad esofaguscancer, där patienter med lymfkörtelmetastaser inkluderats, har en femårsöverlevnad på över 40% 20 47 48 49. Centralisering av esofagektomi till enheter som genomför fler ingrepp per år har visat en dramatisk minskning av postoperativ sjukhusmortalitet. Enheter som genomför <2 respektive 2-4 ingrepp per år har en sjukhusmortalitet på 20,3% respektive 17,8%, medan enheter som gör >19 esofagektomier per år har en sjukhusmortalitet på 8,4% 50. På ett liknande sätt har man i USA kunnat visa att den sjukhusmortaliteten kan minskas om färre kirurger med högre specialisering utför operationerna 51. På kirurgiska kliniken i Lund är för närvarande sjukhusmortaliteten efter esofagektomi 1,8% 52. I de fall kirurgi inte anses lämplig förstahandsbehandling vid lokaliserad esofaguscancer visar en sammanfattning från Cochrane Collaboration från 2003 att kombinerad kemo- och radioterapi är bättre än enbart radioterapi 53. 20

Följande kriterier utesluter patienter från kurativt syftande kirurgisk resektionsbehandling: Cervikal och övre intrathorakal esofaguscancer Tumörinfiltration till den prevertebrala fascian, infiltration till pars membranacea trachea samt lokalt avancerad växt med t ex bilateral recurrenspares utesluter tumörresektion. Som tidigare nämnts bör bronkskopi utföras preoperativt inför ställningstagande till kirurgi vid misstanke om överväxt på övre luftvägarna. Mellersta esofagus Direktöverväxt på aorta med mer än 90 grader av dess cirkumferens omöjliggör i regel resektion. Distala esofagus Omfattande överväxt på perikardiet, lungvenerna eller distala aorta utesluter i regel resektion. Distal esofaguscancer och cancer i gastroesofageala övergången har större tendens att metastasera till buken än övrig esofaguscancer. Tecken på peritonealcarcinos eller omentmetastasering utesluter kurativt syftande kirurgi. Resektion Transthorakal esofagektomi medger radikal en bloc resektion. Oftast väljer man en högersidig posterolateral thorakotomi mellan 5:e och 6:e revbenen för god åtkomst vid dissektion av de regionala lymfkörtelstationerna beskrivna ovan. Buken exploreras via övre medellinjesnitt där en bloc resektionen inkluderar regionala lymfkörtelstationer i buken samt dissektion av nedre mediastinums regionala lymfkörtlar. Anastomosen kan utföras i pleuratoppen med cirkulär stapler eller med handsydd teknik. Om man väljer halsanastomos utförs denna enklast med handsydd teknik och företrädesvis via incision på vänstersidan av halsen för att undvika skada på n. recurrens. Radikal lymfadenektomi förefaller ge en bättre lokal tumörkontroll än transhiatal resektion och vissa undergrupper av patienter uppvisar förlängd överlevnad efter radikal lymfadenektomi 15 37 54. Vid Transhiatal eller blind esofagektomi undviks thorakotomi och man utför laparotomi och halsincision som beskrivits ovan. Radikal utrymning av lymfkörtlar i hela thorax är inte möjlig. Nedre mediastinums lymfkörtelstationer kan tas bort via laparotomin. Ingreppet infördes för att undvika komplikationer till thorakotomin, som för ett par decennier sedan var mer omfattande än idag. Metoden har av förespråkare oftast kombinerats med kemo-radiobehandling 55. Rekonstruktion Ventrikel (fig VIII), kolon (fig IX) eller jejunum (fig X) används vanligen som substitut efter esofagektomi. Det finns inga randomiserade studier som specifikt utvärderar effekten av dessa tre substitut. Valet av substitut är ofta beroende på kirurgens preferens och på eventuell tidigare kirurgi som patienten genomgått. Ventrikeln används oftast för rekonstruktion efter esofagektomi. För att få god längd på substitutet och för att minska retentionsrisken efter den totala vagotomi som uförs pga tumördissektionen kan minorsidan på ventrikeln reseceras och en tubliknande ventrikel skapas. Längden på ventrikeltuben medger anastomos på halsen. 21

Figur VIII Esofagektomi med ventrikeltubsrekonstruktion Figur IX Esofagektomi med coloninterposition 22

Figur X Esofagektomi med jejunuminterposition Då colon används försörjs ofta rekonstruktionen av vänsterkolons kärl. A colica media delas ofta vid basen för att få tillräcklig längd på interponatet samtidigt som cirkulationen bevaras. Vid tumörer i gastroesofageala övergången avgör tumörutbredningen kranialt mot esofagus och kaudalt mot ventrikel den slutgiltiga resektionens omfattning och sekundärt till detta typ av rekonstruktion. Tumörer i gastroesofageala övergången som växer i kranial riktning (Siewert typ I) kan ofta reseceras och rekonstruktion kan utföras som för esofaguscancer. Tumörer som har sitt punktum maximum i gastroesofageala övergången (Siewert typ II) eller omedelbart inferiort om GEövergången (Siewert typ III) bör reseceras med marginal såväl uppåt som nedåt, varför esofagogastrektomi med lång Roux-en-Y rekonstruktion oftast väljs. Att preparera en lång jejunumslynga med välbevarad cirkulation kan vara en stor kirurgisk utmaning. Jejunuminterpositioner når oftast till mellersta mediastinum, men sällan högre upp än till övre mediastinum. Onkologisk strategi vid kurativt syftande behandling Preoperativ strålbehandling Cochrane Collaboration sammanfattar i en metaanalys fem randomiserade studier med 1147 patienter 42 värdet av preoperativ strålbehandling. Patienterna hade i huvudsak skivepitelcancer och studierna en median uppföljning på 9 år. Man noterade en minskning av mortalitetsrisken med 11% och en absolut överlevnadsförbättring på 3% efter två år och 4% efter fem år (p=0.062). Möjligen kan alltså preoperativ strålehandling ge en liten överlevnadsvinst, men den rekommenderas inte utanför kontrollerade kliniska studier. Esofaguscancer präglas av snabb tumörcellsproliferation, vilket skulle innebära att strålbehandling med hyperfraktionerad teknik (2-3 fraktioner per dag som ger högre totala doser per tidsenhet) som motverkar den snabba repopulationen av tumörcellerna skulle vara av värde i denna tumörform. Två randomiserade studier med hyperfraktionerad strålbehandling har dock givit motstridiga resultat 56, varför hyperfraktionerad strålbehandling inte rekommenderas utanför kontrollerade kliniska studier. 23

Postoperativ strålbehandling Postoperativ strålbehandling har i tre randomiserade studier inte visat någon överlevnadsvinst jämfört med enbart kirurgi 56. Dessa studier har dock kritiserats, dels på grund av lågt antal patienter 57, dels på grund av fördröjd start av strålbehandlingen, tre månader efter kirurgi 58. Två av dessa studier har visat sämre resultat i kombinationsgruppen än i kirurgigruppen, sannolikt beroende på komplikationer som blödning, ulceration och fibros i esofagussubstitutet hos strålbehandlade patienter 57 59. Postoperativ strålbehandling har idag inget bevisat värde i behandlingen av radikalt opererad esofaguscancer. Preoperativ kemoterapi Flera randomiserade studier med preoperativ kemoterapi med sammanlagt över 2000 patienter har visat motstridiga resultat. Cochrane metaanalysen 41 konkluderade att preoperativ kemoterapi syntes ge en överlevnadsvinst till priset av ökad toxicitet och mortalitet. En annan metaanalys 60 konkluderade att preoperativ kemoterapi inte gav en förbättrad överlevnad. Två stora studier dominerar metaanalyserna, MRC-studien 61 med 802 patienter och den amerikanska INT 123-studien 45 med 467 patienter. MRC-studien inkluderade patienter med resektabel esofaguscancer som randomiserades till kemoterapi med Cisplatin och 5-FU följt av omedelbar kirurgi, eller enbart kirurgi. I varje grupp fick 9% av patienterna även preoperativ strålbehandling. Tumörer i kombinationsgruppen var signifikant mindre, invaderade mer sällan omgivande organ och hade mindre lymfkörtelspridning. Radikalitet och postoperativ mortalitet var lika mellan grupperna medan total överlevnad var bättre för kombinationsbehandlingen med en medianöverlevnad på 16.8 månader mot 13.3 månader för kirurgi. Efter två år var överlevnaden 43% mot 34%. Effekten var oberoende av strålterapi, ålder, kön, histologisk typ och performance status. INT 123-studien på 467 patienter, med preoperativ kemoterapi med Cisplatin och 5- FU i ett annat schema än i MRC studien, mot enbart kirurgi, fann ingen skillnad i behandlingsresultat. Preoperativ kemoterapi är fortfarande en behandling som enbart bör ges inom ramen för en kontrollerad studie. Kemoradioterapi mot radioterapi Tidigare studier hos patienter med inoperabel, lokaliserad skivepitelcancer behandlade med kemoradioterapi har visat en signifikant högre överlevnad (14-37% mot 0-10%) efter två år jämfört med historiska kontroller 62. Wong och Malthaner 53 har i en metaannalys på 13 randomiserade studier, åtta med konkomitant cytostatika och strålbehandling och fem med sekventiell behandling, funnit att konkomitant strålbehandling gav en signifikant minskad mortalitet efter ett och två år. Den lokala recidivfrekvensen minskade med 12% med den kombinerade behandlingen. Vid längre uppföljning var resultatet heterogent. I en annan studie, EST- 1282 63, där 119 patienter med skivepitelcancer T1-2 N0-2 randomiserades till enbart strålterapi eller strålterapi konkomitant med cytostatika 5-24

FU och mitomycin, hade patienterna i kombinationsarmen bättre median överlevnad, 14,8 månader mot 9.2 månader (p= 0.04). Signifikant bättre överlevnad oavsett histologisk typ, ökad lokal kontroll och halverad frekvens av fjärrmetastaser vid kombinationsbehandling visade även RTOG 64, som randomiserade 129 patienter till behandling med Cisplatin + 5-FU och strålbehandling 50 Gy eller enbart strålbehandling 64 Gy. Studien visade också att bristande lokal kontroll var största orsak till behandlingssvikt, således kan tillägg av kirurgi vara av värde. Sammanfattningsvis talar flera studier för att kemoradioterapi är bättre än enbart radioterapi. Det pågår en fas I-II nordisk studie där patienter med lokalt avancerade, inoperabla tumörer utan känd spridning behandlas med en kombination av kemoterapi bestående av tre kurer Cisplatin+ 5-FU, veckodos docetaxel (Taxotere) och konkomitant strålbehandling 50 Gy. Neoadjuvant kemoradioterapi Två randomiserade studier redovisar en längre median överlevnad, 16 månader mot 11 månader 65 och bättre treårsöverlevnad, 30% mot 16% 66 hos patienter som fick preoperativ radiokemoterapi jämfört med patienter som behandlades med enbart kirurgi. Neoadjuvant kemoradioterapi gav längre sjukdomsfri överlevnad men inte bättre total överlevnad på grund av ökad postoperativ mortalitet i EORTC studien 46 som inkluderade 297 patienter med resektabel skivepitelcancer. Efter resektion fann man downstaging av tumören i den kombinerade gruppen, 26% komplett patologisk respons och lägre frekvens mediastinala lymfkörtelmetastaser. I en icke randomiserad svensk studie 67 på skivepitelcancer i esofagus gavs kombinerad behandling med tre kurer Cisplatin-5FU följt av 24 Gy preoperativt och ytterligare 40 Gy postoperativt vid kvarvarande tumör. Total respons efter kemoterapi var 55%, komplett remission (pcr) var 15% och ettårsöverlevnaden låg på 68%. I en senare nationell svensk studie 68 behandlades 80 patienter med neoadjuvant kemoradioterapi i form av Cisplatin och 5-FU som i den tidigare studien, men kur 2 och 3 gavs konkomitant med strålbehandling 40 Gy. Icke resektabla patienter fortsatte strålbehandlingen till en slutdos på 64 Gy utan konkomitant kemoterapi. Femtiofem patienter blev opererade och pcr var 46%. I hela materialet var complete response (CR) 44%, treårsöverlevnaden var 31% totalt och 57% för patienter med CR. Det behövs flera randomiserade studier för att visa om konkomitant radiokemoterapi följt av kirurgi ger bättre resultat än enbart kirurgi. Kirurgi mot radiokemoterapi En randomiserad skandinavisk fas III multicenter studie pågår 69, där kirurgi jämförs med enbart kemoradioterapi för lokaliserad resektabel esofaguscancer (T1-3 N0-1 M0). Patienterna randomiseras till antingen kurativt syftande kirurgi eller onkologisk behandling bestående av radiokemoterapi. I den onkologiska armen behandlas patienterna med tre kurer cytostatika Cisplatin och 5-FU med 21 dagars intervall. Kur 2 och 3 ges samtidigt med strålbehandlingen, totaldos 64 Gy med 2,0 Gy/fraktion. Strålvolymen innefattar initialt makroskopiskt känd tumör i eofagus samt regionala lymfkörtelstationer. Efter 44,0 Gy reduceras strålvolymen både kraniellt och kaudalt till att innefatta känd tumör med 2 cm marginal. 25

Palliativt syftande behandling Gruppen som erbjuds palliativ behandling är heterogen och omfattas av patienter med fjärrmetastaser (M) eller patienter med annan medicinsk åkomma som kontraindicerar omfattande kirurgi eller kurativt syftande kemoradioterapi. Patienter med lokaliserad esofaguscancer som avböjer kirurgi och patienter med lokalt avancerad icke operabel tumör utan känd fjärrspridning och i övrigt vid god hälsa, bör i första hand erbjudas kurativt syftande kemoradiobehandling och inte palliativ behandling enbart. Flertalet patienter i denna grupp har generaliserad sjukdom och behandlingsmålet är god palliation. Sväljningsbesvär är det vanligaste specifika besväret och målet med den palliativa behandlingen är att återställa sväljningsfunktionen och optimera livskvalitén, dvs patienten ska kunna svälja den egna saliven. Ett speciellt problem är att hjälpa patienter som utvecklat fistel till luftvägarna. Detta problem kan lösas med en täckt stent som placeras över tumörområdet i matstrupen. Innan patienten erhåller strålbehandling och/eller kemoterapi är det viktigt att han eller hon förberedes med en subcutan venport samt en nutritiv gastro- eller jejunostomi så att man förvissar sig om en venös tillfartsväg samt har möjlighet att ge patienten enteral nutrition. Behandlingen bör vara individanpassad och kan innefatta (ingen rangordning): 1. Brachyterapi 2. Dilatation 3. Extern strålbehandling 4. Kemisk abladering 5. Lokalbehandling med laser, argonplasma eller fotodynamisk behandling 6. Palliativ kemoterapi 7. Palliativ resektion och bypass 8. Perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG), Gastrostomi (Witzelfistel), katererjejunostomi, Porth-a-cath (PAC) 9. Stentning Brachyterapi Endoluminal strålbehandling innebär att en liten strålkälla förs ned i esofagus via en duodenalsond före behandlingen och att en mycket hög stråldos (7-10 Gy/behandling) ges till ett begränsat område under kort tid. Behandlingen ges vid 1-3 tillfällen med en veckas mellanrum mellan behandlingarna. Genom brachyterapi får man en tidig effekt på dysfagin som kan jämföras med den för extern strålbehandling. Fördelen jämfört med extern radioterapi är färre antal behandlingstillfällen. I en randomiserad studie inkluderande 60 patienter, gav endoluminal HDR brachyterapi 16 Gy x 2 med tre dagars intervall total lindring av dysfagi hos mer ån 50%, och tillägg av extern strålbehandling 3 Gy x 10 gav ingen ytterligare vinst 70. 26

Dilatation Endoskopisk dilatation kan ge en temporär förbättring av dysfagin som i bästa fall förbättras tre till fyra veckor men oftast inte mer än någon vecka. Upprepade behandlingar krävs och flertalet tumörer låter sig dilateras 16 17 mm utan komplikationer. Perforation uppkommer i ca 5 % 71 72. Extern strålbehandling Syftet med extern strålbehandling är att palliera dysfagin och man får en respons på c:a 80-90%. Palliativ extern strålbehandling ges ofta till 30 Gy med 3,0 Gy per fraktion, 5 fraktioner per vecka. Det område som strålbehandlas begränsas till makroskopisk tumör med marginal, utan elektiv inkludering av regionala lymfkörtlar. Accelererad fraktionering 40 Gy på 20 fraktioner, två behandlingar per dag i två veckor gav minskning av dysfagi hos majoriteten av patienter som före behandling bara kunde ta purékost eller flytande föda 73. Kemisk abladering Endoskopisk injektion av absolut alkohol i tumören utgör en billig behandlingsform. Det finns relativt begränsad erfarenhet av metoden och potentiella komplikationer är mediastinit, perforationer och fistelbildning 74 75. Lokalbehandling med laser, argonplasma eller fotodynamisk behandling Laserbehandling med Neodymium-yttrium-aluminium-garnet (Nd:YAG) kan evaporera tumörens luminala delar för att minska dysfagin. Metoden kan kombineras med annan palliativ behandling och kan utföras polikliniskt och upprepas efter några veckor. Då utrustningen är relativt kostsam finns i regel laser enbart på större centra. Tumörer nära m cricofaryngeus samt vid gastroesofageala övergången är svårast att behandla och en perforationsrisk på c:a 5% föreligger 76 77. Argonplasmabehandling evaporerar tumörens yta på ett liknande sätt som laser. Perforationsrisken är mindre jfr med laserbehandling och utrustningen är billigare än laserbehandling. Fotodynamisk behandling (PDT) med Fotofrin och lågenergilaser kan abladera esofagustumörer. Fotofrin ackumuleras i malign vävnad och lågenergilaser med monokromt ljus (630nm) initierar en fotokemisk reaktion som ger tumörnekros. Nackdelen med behandlingen är att patientens hud kan bli ljuskänslig. I jämförande studier mellan laser och PDT har förbättring av graden av dysfagi varit lika 78. Palliativ kemoterapi Palliativ cytostatikabehandling ger respons och symtomlindring hos 20-50% av patienterna, och median överlevnad ligger i studier ofta runt 7-8 månader. Randomiserade studier vid avancerad esofaguscancer är inte vanliga. Kombinationen av Cisplatin + 5 FU eller enbart Cisplatin har använts i flera studier 79 80 med cisplatin i dosen 80-100 mg/m 2 dag 1 och FU 1000 mg/m 2 kontinuerlig i.v. infusion i 4-5 dagar. Kombinationsbehandlingen har gett bättre respons (35% vs 18%) 27

men en ökad toxicitet har noterats. Oxaliplatin har i kombination med 5-FU visat jämförbara resultat med cisplatin 81 och mindre toxicitet, varför det kan vara ett alternativ till cisplatin-baserade regimer. Kombination (ECF) av epirubicin, cisplatin, fluorouracil har visat sig effektiv i studier med både skivepitelcancer och adenocarcinom 82, 83 och förespråkas som standardbehandling i UK. I en pågående fas III-studie gav kombinationen EOX (epirubicin 50 mg/m 2, oxaliplatin (Eloxatin ) 130 mg/ m 2 var 3:e vecka, capecitabine (Xeloda ) 1000 mg/m 2, dag 1-14 var 3:e vecka ) bättre effekt än ECF 81. Kombinationer av FLV med irinotecan eller oxaliplatin har använts i fas II-studier på patienter med adenocarcinom i esofagus eller cardia, med responsrater på 40-75%, och några månader ökad total överlevnad jämfört med ECF 84 85. I andra okontrollerade studier har effekt setts med flera olika preparat, ensamt eller i kombination, t.ex. docetaxel, paclitaxel, vinorelbine, irinotecan, oxaliplatin 90. 86 87 88 89 Patienter med recidiv av esofaguscancer eller med metastaserad sjukdom vid diagnos har behandlats inom ramen av en nordisk fas I-II studie med en kombination av docetaxel och gemcitabine. Studien är nu avslutad och resultaten är under bearbetning. För denna patientgrupp planeras starta en ny klinisk studie med en kombinationsbehandling med Taxotere och Xeloda. Palliativ resektion och bypass Långtidsöverlevnaden för patienter med avancerad esofaguscancer är dålig och patienter med icke regionala lymfkörtelmetastaser har en kort förväntad överlevnad. Kirurgisk palliation i form av tumörresektion och rekonstruktion av gastrointestinalkanalen kan med stor framgång utföras under förutsättning att patienten är relativt frisk i övrigt. Kirurgin bör i dessa fall inte omfatta en bloc resektion utan inriktas på lokal tumörkontroll. Patienter med lokalt omfattande tumör, extensiv regional (N) lymfkörtelmetastasering eller tumörblödning lämpar sig väl för denna typ av kirurgi eftersom dysfagin oftast kan hävas och patienten kan försörja sig själv per os 91 92 93. I de fall man vid kurativt syftande kirurgi finner tecken på inextirpabilitet eller tumörspridning till icke regionala lymfkörtlar (M), andra organ, serosa eller pleura bör man ha beredskap för att vid samma operationstillfälle kunna anlägga esofagusstent, kateterjejunostomi, Witzelfistel till ventrikeln eller subcutan venport (PAC). Kirugisk bypass kan utföras om tumören inte är resecerbar. Rekonstruktionen kan utgöras av colon eller av en tubulerad magsäck som kan läggas subcutant presternalt eller retrosternalt. Ingreppet kräver inte thoracotomi utan kan utföras från buk och hals. Den del av cervikala esofagus som leder ned till tumören kan stängas av blint, och kvarvarande övre del av halsesofagus kan anastomoseras till substitutet. Ingrepp 91 93 94 av denna typ är behäftade med en del morbiditet och mortalitet, varför denna metod numera används mindre ofta till förmån för bla stentning. 28

Perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG), Gastrostomi (Witzelfistel), kateterjejunostomi, subcutan venport Det finns olika former av enterala och parenterala hjälpmedel vid palliation. Under förutsättning att gastroskopet passerar tumören kan perkutan endoskopisk gastrostomi i regel opereras in polikliniskt under lätt sedering. Patienter med esofagusstent som genomsläpper gastroskopet kan mycket väl få en PEG anlagd. Stentet bör anläggas minst en vecka före PEGen eftersom man annars vid införandet av PEGen riskerar att dislocera stentet. PEGen kan bytas polikliniskt vid behov. Ett alternativ till PEG är gastrostomikateter eller kateterjejunostomi. Dessa ingrepp kräver laparotomi och läggs ofta in direkt vid primäroperationen om tumören är inextirpabel. Subcutan venport kan anläggas polikliniskt i lokalbedövning. Porten kan användas till parenteral nutrition och cytostatikbehandling och är klar att ta i bruk direkt. Stentning Tidigare användes stela preformerade plaststentar. Dessa har nu helt ersatts av moderna självexpanderande metallstentar. Stentnedläggning kan ske med hjälp av röntgengenomlysning och/eller endoskopisk guidning. Metallstentet ligger förpackat på en ledare och är drygt 3 mm i diameter före expansion. Via en ledare kan stentet föras på plats och expanderas över tumören. Stentet finns i olika längder och diametrar. Till esofagus används vanligen 10 cm långa och 12 mm i diameter stora stentar. Då stentet är expanderat ser det ut som en cylinder av hönsnät. Nätformationen gör att stentet inte glider, utan trycks fast i tumören. Metallstentar finns både utan och med plastmembran (sk täckt stent). Täckta stentar används med fördel för att täcka tumörfistlar. Tumören kan inte växa igenom membranen in i stentens lumen och därmed försämra dysfagin. Nackdelen med täckta stentar jämfört med icke täckta är att de får sämre fäste över tumören och glider lättare ur läge 95. I händelse av tumörinväxt kan lumen återskapas genom att placera en ny stent i den gamla. Skulle tumören ockludera lumen ovan ellernedom en inlagd stent kan denna förlängas med en ny stent som då läggs omlott med den gamla. Om ett stent placeras genom gastroesofageala övergången leder detta till refluxbesvär för patienten. Detta kan motverkas av protonpumpshämmare eller att man alternativt placerar ett stent med inbyggt antirefluxskydd. Behandlingen kan kompletteras med dilatation, laser eller argonplasmabehandling beroende på tumörens utbredning. En av fördelarna med stentbehandling är att ingreppet kan göras polikliniskt i sedering. Sammanfattningsvis får patienter med nedsatt allmäntillstånd och förväntad kort överlevnad en bra palliation av enbart stentning och/eller palliativ strålbehandling, laserbehandling, brakyterapi eller argonbehandling. Patienter som fortfarande är i gott skick kan även erbjudas palliativ kemoterapi i syfte att förbättra livskvaliten och eventuellt förlänga överlevnaden. 29