Framtida roll för HPVtestning Joakim Dillner Professor i Infektionsepidemiologi, Karolinska Institutet Ansvarig forskare, WHOs internationella referenslaboratorium för HPV, Klinisk Mikrobiologi, Malmö Jävsdeklaration: Ingen relaterad till HPV-screening
Från HPV-infektion till cervix cancer tar det mer än 10 år 1 år Upp till 5 år >10år senare Persistent infektion CIN 2/3 Cervix cancer HPV-virus smitta CIN 1 ASCUS 90% Utläkt Papillomvirus Infektion 2010-09-06 2
HPV screening HPV är nödvändig orsak för nästan all cervixcancer ~ 14 typer av HPV är onkogena HPV typ 16 har i särklass högst risk ~60% of cervical cancers HPV16 har högst absolut risk för cervixcancer (~4% efter 10 år) om man är positiv. Sekundär HPV screening (reflex HPV testning vid ASCUS/CIN1 i cytology) brett använt Primär HPV screening utvärderat i en serie randomiserade prövningar
20 år av forskningsprövningar med HPV-testning- vad var konklusionenerna? Reflextestning för HPV förbättrar specificitet i cellprovtagningsprogrammet förenklat med LBC Att vara HPV-negativ ger skyddseffekt i 6 år motsvarande det skydd som cytologi-negativ ger i 3 år HPV-baserad primär screening hittar fler CIN2+ 2010-09-06 4
Arbyn, Lancet Oncol 2009 Baseline results: relative sensi for Cytology best HPV best CIN2+ RR (95% CI) Developing countries Sankar, 2005 0.88 (0.76, 1.03) Industrialised countries, CP Ronco, 2006 Bulkmans, 2007 Mayrand, 2007 Naucler, 2007 Ronco, 2008 Leinonen, 2009 Subtotal (I 2 = 0.0%, p = 0.910) 1.43 (1.00, 2.04) 1.64 (1.17, 2.31) 1.69 (0.83, 3.45) 1.42 (1.06, 1.91) 1.92 (1.28, 2.87) 1.43 (1.12, 1.84) 1.52 (1.33, 1.75) Industrialised countries, LBC Kitchener, 2009 1.06 (0.87, 1.28) Overall (I 2 = 75.0%, p = 0.000) 1.3.5 1 2 3 Detection rate ratio
HPV- vs cytology based screening CIN3+ in 2 nd round among in women with negative screen test at baseline RR (95% CI) Bulkmans, 2007 0.43 (0.28, 0.66) Naucler, 2007 0.53 (0.29, 0.96) Ronco, 2010 (Phase 1 &2) Kitchener, 2009 0.48 (0.21, 1.11) 0.52 (0.28, 0.97) Overall (I 2 =0.0%, p=0.93) 0.47 (0.35, 0.63).3.5 1 2 3 Arbyn, Lancet Oncol 2009 Detection rate ratio
28% of cytology-negative, HPV-positive women had an undiagnosed CIN 2/3 (Kristina Elfgren et al, Am. J. Ob. Gyn., 193, 650-657 (2005)) Ectocervical histopathology Intervention group: HPV persistence Population based Controls All HPV+ Benign 50 (50 %) 79 (83.2 %) 4+1* Koilocytosis 7 (7.0 %) 5 (5.3 %) 0 Atypia 1 (1.0 %) 1 (1.1 %) 0 CIN 1 12 (12.0 %) 6 (6.3 %) 0 CIN 2 12 (12.0 %) 1 (1.1%) 0 CIN 3 16 (16 %) 1 (1.1 %) 1* Missing diagnosis 2 (2.0 %) 2 (2.1 %) 0 Total 100 95
Trial Result Naucler, P., Ryd, W., Törnberg, S., Strand, A., Wadell, G., Elfgren, K., Rådberg, T., Strander, B., Forslund, O., Hansson, B-G., Rylander, E. and Dillner, J. Human Papillomavirus and papanicolaou tests to screen for cervical cancer. NEJM 357. 1589-1597. 2007
Incidence of CIN 3+ per 10,000 CIN3+ risk hos HPV-negativa är lägre efter 6 år än risk för CIN3+ efter 3år för Cyt-negativa. Sam-Europeisk HPV screening-studie (Dillner et al, BMJ 2008) 90 cyt- 80 70 60 50 40 30 hpv- cyt-/hpv- 20 10 0 0 12 24 36 48 60 72 Time in months since intake testing
20 år av forskningsprövningar med HPV-testning- vad var konklusionenerna? Reflextestning för HPV förbättrar specificitet i cellprovtagningsprogrammet förenklat med LBC Att vara HPV-negativ ger skyddseffekt i 6 år motsvarande det skydd som cytologi-negativ ger i 3 år HPV-baserad primär screening hittar fler CIN2+ 2010-09-06 10
20 years of research on HPV DNA screening: What s the bottom line? Ett HPV test skyddar ungefär lika bra och lika länge som 2 Pap test Det bör vara möjligt med viss utglesad testning för HPV-negativa kvinnor Dubbeltestning Cyt/HPV ger obetydligt ökat skydd jämfört med HPV-testning Cytologi är meningslöst bland HPV-negativa kvinnor
Incidence of CIN 3+ per 10,000 CIN3+ risk efter dubbel cyt-/hpv- och efter HPV- Joint European HPV screening study (24300 women) (Dillner et al, BMJ 2008) 90 cyt- 80 70 60 50 40 30 hpv- cyt-/hpv- 20 10 0 0 12 24 36 48 60 72 Time in months since intake testing
Om dubbeltestning är meningslös, vilken strategi är då bäst? Primär HPV Screening med cytologi reflex och nytt HPV test for HPV+/Cyt- kvinnor Screening strategy Relative Sensitivity (95% CI) Endpoint CIN3+ Relative Positive Predictive Value (95% CI) Cytology only 1.00 (ref) 1.00 (ref) HPV test only 1.30 (1.09-1.54) 0.44 (0.30-0.64) HPV test followed by cytology triage and repeat HPV test 1 year later (persistence) HPV test targeting HPV 16/18, cytology triage of HPV positives for other HPV types and repeat HPV test 1 year later (persitence) Naucler et al_ J Natl Cancer Inst 2009 1.30 (1.09-1.54) 0.87 (0.60-1.26) 1.30 (1.09-1.54) 0.64 (0.44-0.94)
Erfarenhet av klinisk handläggning av HPV+/Cyt- kvinnor (Elfgren et al, IPV2011) Swedescreen randomiserad prövning: 38% av Cyt-/HPV++ kvinnor fick CINII+ inom 3 år Efter 7 år hade 52% av Cyt-/HPV++ kvinnor fått CINII+. Nästan samtliga Cyt-/HPV++ kvinnor had antingen läkt ut eller fått CINII+ (endast 5/5855 Cyt- kvinnor var fortfarande HPV+ utan CINII+ efter 7 år). Påtaglig belastning med årliga återbesök i åratal för HPV-positiva kvinnor
Kan vi följa upp HPV-positiva/Cytologynegativa kvinnor i många år utan att belasta kvinnorna? Analys av sparat LBC prov från tidigare screening ger svaret Risk för CINIII+ ökar cirka 3 gånger med varje ytterligare års persistens ca 100 ggr efter 4 år. Bas för utvärdering av nya tester Många olika HPV-tester och andra screeningtester på väg. Vi behöver ordentliga arkiv för att kunna utvärdera dem säkert och effektivt. 2010-09-06 15
Förenklad strategi för primär HPV-screening: HPV används endast för att avgöra om cytologi behövs Konventionell metod Provtagning - utstryk Cytologi 2.5% Cellförändringar Gyn utredn Primär LBC reflex HPV Provtagning läggs i burk Maskinberedning och cytologi Lätta förändringar HPV test 1.5% 1% HPV+ Gyn utredn HPV- Ingen utredn Primär HPV reflex LBC Provtagning läggs i burk HPV test av burk 10% HPV+ maskinber. och cytologi Cellförändringar Gyn utredn 2010-09-06 Joakim Dillner 16
Primär HPV testning erbjuder på sikt ytterligare förbättringar och lägre kostnader >=35 år har bara 8% av kvinnorna HPV Priset för HPV test faller - finns idag kit för ~75 kr/st mot 450 kr/st tidigare Primär HPV test ökar kvaliteten i screeningen Att vara HPV-negativ ger skyddseffekt i 6 år motsvarande det skydd som cytologi-negativ ger i 3 år HPV-baserad primär screening hittar fler CIN2+ Intervallen i screeningen kan ökas Tar minst 6 år att utveckla cervix cancer om HPV negativ Intervall kan ökas från nuvarande 3-5 år till 5-6 år Potentiellt minskar detta kostnaderna ordentligt 2010-09-06 Joakim Dillner 17
Effektiv primär HPV testning kräver vätskebaserad cytologi Vätskebaserad cytologi är nödvändigt: samma provtagnings system oavsett om man vill köra Pap eller HPV först Först Pap: Behöver inte ta nytt prov för reflex-hpv om patienten är Pap-positiv Först HPV: Behöver inte ta nytt prov för reflex-pap om patienten är HPV-positiv LBC möjliggör redan nu användning av primärt HPV-test på försök i t.ex. vissa åldersgrupper 2010-09-06 Joakim Dillner 18
Randomiserad implementering ger säker gradvis övergång till primär HPV Program exempel Konventionell cytologi Nu: 12 kontroller Alt. I: 12 kontroller Alt. II: 11 kontroller Alt. III: 10 kontroller 23 26 29 32 35 38 41 44 47 50 55 60 23 26 29 32 35 38 41 44 47 50 55 60 LBC-HPV HPV-LBC LBC-HPV LBC-HPV HPV-LBC HPV-LBC HPV-LBC LBC-HPV 23 26 29 32 35 40 43 46 49 55 60 HPV-LBC HPV-LBC LBC-HPV LBC-HPV LBC-HPV HPV-LBC 23 26 29 33 36 40 43 48 54 60 2010-09-06 Joakim Dillner 19
Preliminära beräkningar visar att metodutveckling på sikt kan spara stora kostnader (1) Metod Kostnad DTot DTot% DGyn DGyn% DLab DLab% Konventionell 37 MSEK LBC med reflex HPV 35 MSEK -2.4-6% -5.2-19% 2.8 +27% Fas I 12 kontroller 35 MSEK -2.6-7% -5.1-19% 2.5 +24% Fas II 11 kontroller 32 MSEK -5.3-14% -6.8-25% 1.5 +14% Fas III 10 kontroller 29 MSEK -8.0-21% -8.4-31% 0.4 +4% 1. Antaganden: Respektive metod införs över hela landstinger, dvs omfattar dagens 100.000 kontroller som analyseras per år. Priset för HPV test med kit, maskiner och personal är 100 kr / test. 2010-09-06 Joakim Dillner 20
Fas I - 2010 Check-out -test vid 60 års ålder. HPV test först, cytologi endast om HPV+ Endast HPV-negativa utgår ur screeningprogrammet. Handläggning av HPV-positiva utarbetas i samråd (arbetsgrupp) Sedvanlig handläggning med upprepat HPV-test minst 12 månader senare är default Direkt remittering, antingen av alla HPV+ eller av de med högst risk (HPV16/18+) möjligt alternativ beror på prevalens. Studiedesign: Randomisering 1:1 till HPV-LBC eller LBC-HPV. Slumptalsgenerator; Varannan dag; Kluster
Utvärdering: Fas I - 2010 Primär: HPV - LBC skall ha lika högt utbyte av CIN2+ som LBC - HPV. Sekundära: -Lika högt utbyte av CIN3+ -Kostnadseffektivitet -Acceptans och popularitet hos kvinnorna & klinikerna
Primär HPV screening Riktlinjer: Nya EU-riktlinjer förväntas hösten 2010. Redan förra versionen stödde HPV-screening- om implementerat på ett organiserat, välkontrollerat sätt. Val av HPV-test: Sensitivitet (Säkerhet) Kostnad (Neutral eller lägre budget för screeningprogrammet är väsentligt) Logistik for effektiv och billig biobankning. Specificitet (Färre cytologier behövs)
Summary Tydliga evidens på att HPV screening ärmer känsligt och har en längre skyddseffekt än cytologi. I takt med att kostnaderna för HPV-test går ned är det troligt att HPV screening med reflex LBC ersätter LBC screening med reflex HPV. Eftersom vinster är beroende av kontrollerad användning, rekommenderas HPV-screening endast för det organiserade screeningprogrammet. Gradvis införande på ett randomiserat sätt ger möjlighet till kontrollerad användning med pålitlig utvärdering.