Farmakadynamik för antibiotika Synpunkter på samspelet mellan antibiotika och mikroorganismer. Hur dosera för att få maximal effekt, minimala biverkningar och minimal risk för resistensutveckling. Per Arneborn Infektionskliniken, USÖ per.arneborn@orebroll.se
Antibiotikatyper Betalaktamantibiotika: Penicilliner: V-pc, Amoxicillin, Spektramox, Selexid, B-pc, Tazocin, Doktacillin Cefalosporiner: Cefadroxil, Keflex, Zinnat, Cedax, Lorabid, Orelox, Zinacef, Claforan, Fortum, Rocephalin, Maxipime Monobaktamer: Azactam Karbapenemer: Tienam, Meronem, Invanz, Doripenem Aminoglykocider: Garamycin, Biklin, Netilyn, Nebcina Makrolider: Ery-Max, Klacid, Surlid, Azitromax, Ketek Linkosaminer: Dalacin Glukopeptider: Vancomycin Kinoloner: Ciproxin, Tavanic, Avelox, Lexinor, Tarivid
Antibiotikatyper Glukopeptider: Vancomycin Kinoloner: Ciproxin, Tavanic, Avelox Folathämmare: Trimetoprim, Trimetoprim-Sulfa Tetracykliner: Doxyferm, Tetralysal Oxazolidinoner: Zyvoxid Glycylcykliner: Tygacil Nitroimidazoler: Flagyl, Fasigyn Steroider: Fucidin Övriga: Furadantin, Kloramfenikol, Rimactan, Cubicin
Hur verkar antibiotika? Cellväggsantibiotika. Hämmar enzymer som bygger upp bakteriens cellvägg. Ex betalaktamer, vancomycin Proteinsyntesantibiotika. Hämmar bakteriens proteinsyntes, ofta via effekt på ribosomerna. Tetracykliner, klindamycin, makrolider, aminoglykocider DNA-gyrashämmare. Påverkar bakteriens DNA-syntes. Kinoloner Folathämmare. Stör bakteriens folatmetabolism. Sulfonamider, trimetoprim
Först lite kinetikdiskussion
Log konc Cmax AUC= Ytan under konc. kurvan MIC T>MIC Tim
Antibiotikakoncentration i infektionshärden De flesta vanliga bakteriella infektioner är extracellulära Antibiotikakoncentrationen i extracellulärvätskan är väsentligen densamma som i serum för många vanliga antibiotika såsom betalaktamer När antibiotika anges ha höga vävnadskoncentrationer och stora fördelningsvolymer så beror det på att de har höga intracellulära koncentrationer. Ex makrolider, kinoloner. Höga intracellulära koncentrationer kan, teoretiskt, ha betydelse för behandling av intracellulära infektioner Det är också möjligt att höga intracellulära koncentrationer kan leda till högre extracellulära koncentrationer i infektionshärden (än i serum) om antibiotikaladdade leukocyter lockas dit och deponerar sitt innehåll Studier av effekt/konc är gjorda på serumkonc. Det är bara den fria, ej proteinbundna, antibiotikafraktionen som har effekt.
Så över till dynamiken Vilket är bäst: Höga, glesa doser eller många men lägre doser? Bör vi rent av ge antibiotika som kontinuerliga dropp vid parenteral behandling?
Det finns inget generellt svar! Olika för olika antibiotikatyper
Några begrepp att hålla reda på MIC = Minsta hämmande koncentration Bactericid effekt Bakteristatisk effekt PAE = Postantibiotisk effekt Tidsberoende hämning Koncentrationsberoende hämning
Host PHARMACO- KINETICS Absorption Distribution Elimination HOST DEFENCE Antibiotic PHARMACO- DYNAMICS Microorganism Effect of the antibiotic at the site of infection
Antibiotikaeffekt beroende av T>MIC Penicilliner Cefalosporiner Karbapenemer Monobaktamer Makrolider Klindamycin Oxazolidinoner
Non-concentration dependent killing of teicoplanin against S. aureus 10 9 8 log10 cfu/ml 7 6 5 4 2xMIC 4xMIC 8xMIC 16xMIC 64xMIC Control 3 2 1 0 3 6 9 12 15 18 21 24 h
Antibiotikaeffekt beroende av AUC/MIC Kinoloner Aminoglykosider Tetracykliner Vancomycin
Concentration dependent killing of grepafloxacin against S. pneumoniae ATCC 6306 10 9 8 log10 cfu/ml 7 6 5 4 2xMIC 4xMIC 8xMIC 16xMIX 32xMIC Control 3 2 1 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 h
Hur tätt ska penicilliner doseras? Den tid den fria (ej proteinbundna) serum-koncentrationen ligger över den minsta hämmande koncentrationen (MIC) för den aktuella bakterien = T>MIC T>MIC minst 40-50% av doseringsintervallet 1 g penicillin V ger en maximal toppkoncentration på 10 mg/l Proteinbindningen 80% resulterar i en fri koncentration på 2 mg/l MIC värdet för en vanlig känslig pneumokock är 0.03 mg/l, en pneumokock med nedsatt penicillinkänslighet MIC=0.5 mg/l T1/2 för pcv är 30 min
Konc av icke-proteinbundet antibiotikum bör ligga över MIC minst 40-50 % av dosintervallet för penicilliner cefalosporiner karbapenemer
Treatment of gonorrhoeae in men: Comparison of Ampicillin with Penicillin-G Eriksson, Acta Dermatovener, 1970,50: 451 Treatment failure (%) 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 N= 833 341 329 343 3.4 8.8 3.0 Pc-G 2.2 MIU i.m. 2 g po 2 g po + probenecid Ampicillin 1.7 1 g x 2 with 5 h interval NF-M 2001
Tid över MIC för ett par olika pneumokocker Dosering T>MIC vid MIC=0.03 mg/l T>MIC vid MIC=0.5 mg/l 1g x 2 25% 8% 2g x 2 29% 13% 1g x 3 38% 13% 2g x 3 44% 19% 1g x 4 50% 17%
Dosering flukloxacillin (Heracillin) Proteinbindning 95% Maximal koncentration efter 500 mg på 20 mg/l 1 mg/l fri koncentration T ½ 90 min MIC värdet för en känslig stafylokock är 0.25 mg/l
Dosering flukloxacillin (Heracillin) Dosering T>MIC 750 mg x 2 29% 500 mg x 3 38% 750 mg x 3 44% 1g x 3 56%
RAF s rekommendationer, p o penicilliner Vid allvarliga infektioner, t.ex. erysipelas och pneumokockpneumoni, bör tre-dosering alltid användas Doseringen som rekommenderas vid streptokockinfektion är 12.5 mg/kg x 3 till 1g x 3 Vid sinuit och otit 25 mg/kg x 3 (åtminstone så länge barnet är hemma från dagis etc) upp till 2g x 3 För isoxazolylpenicillinerna (Heracillin, Diklocil) rekommenderas dosen 1 g x 3 RAF = referensgruppen för antibiotikafrågor
Hur göra med cefalosporinerna? Cefuroxim (Zinacef) och Cefotaxim (Claforan) bör också doseras x3. För Claforan är detta sannolikt extra viktigt om man vill täcka stafylokocker. Ceftazidim (Fortum) har som huvudsaklig indikation infektion med Pseudomonas. Bör då doseras x3
Undantag 3-dos Mecillinam (Selexid) kan doseras x 2 pga höga koncentrationer i urinen Ceftriaxon (Rocephalin) kan doseras x1 pga lång halveringstid (8 timmar) Vid svåra infektioner som endokardit eller septikemi hos neutropena patienter kan det, teoretiskt, vara en fördel med 4 eller fler doser/dygn
Nackdelar med tätare dosering Compliance Dagis Vid slutenvård; mer jobb för personalen
Fördelar med tätare dosering av betalaktamer Effekt Sannolikt mindre ekologisk påverkan (i pat) Sannolikt mindre risk för resistensutveckling Mindre miljöpåverkan (utanför pat) Lägre läkemedelskostnadkostnad
Hur dosera antibiotika med koncentrationsberoende avdödning?
Aminoglycosides: Pharmacodynamics in vivo Gram-negative bacteraemia Moore et.al. J Infect Dis 149: 443, 1984 Initial serum peak level Died Survived < 5 mcg/ml 9 (21%) 34 (79%) > 5 mcg/ml 1 (2%) 40 (98%) P < 0.01
Aminoglykocider (ex Garamycin) 1-dos på 5 mg/kg är minst lika effektivt som 3-dos med 1,5 mg/kg x3 1-dosen visar tendens till lägre biverkningsfrekvens En singeldos på 4-5 mg/kg kroppsvikt ( Garaskott, obs en enda dos!) kan vara smart att ge i kombination med initial betalaktamdos för att få snabb bakterieavdödning och brett spektrum i avvaktan på odlingsresultat. Kan ges i stort sett oberoende av njurfunktion.
Kinoloner (ex Ciproxin) Doseras bäst x2
Slut
Bensylpenicillin 1g x 3 iv T ½ =45 min Efter 4 tim är serumkonc 1 mg/l totalt och 0.35 fritt 4 tim 0.35 4.45 tim 0.17 5.5 tim 0.08 6.15 tim 0.04 6 x 3= 18 tim; 18/24=75% Ger T>MIC på 75% för S. pneumoniae med MIC=0.03 mg/l MIC för H. influenzae= 1 mg/l 37.5 % vid 1g x 3, 47% 1g x 4, 56% för 3g x 3.
Cefuroxim Proteinbindning = 40%. Konc efter 4 tim=2.4 mg/l fritt. T1/2 = 60 min. MIC=0.03 mg/l S. pneumoniae, 1 mg/l för S. aureus 4 tim 2.4 mg/l 5 tim 1.2 mg/l 5x3=15/24=63% 0.75g x 3 ger T>MIC=100% för S. pneumoniae 0.75g x 3 ger T>MIC=63% för S. aureus
Cefotaxim, ceftazidim Cefotaxim T ½ 60-80 min, metabolit med T ½ 90 min Dosera 1g x 3 i stället för 2g x 2 Ceftazidim (Fortum) har T ½ 2,2 tim. Pseudomonasmedel-dosera x3!