Abstracts - by author Patrik Brundin... 1 Oskar Hansson... 2 Olle Lindvall... 3 Maria Nilsson... 4 Per Odin... 5 Andreas Puschmann... 6 Anna Lena Törnqvist... 7 Håkan Widner... 8 Svenska Parkinsonakademien och dess betydelse Patrik Brundin I Sverige lider 20 000 personer av Parkinsons sjukdom, en allvarlig neurodegenerativ sjukdom som idag saknar bot. Med Svenska Parkinsonakademien vill vi: Hitta metoder för tidig och säker diagnostik Utveckla nya terapier som bromsar upp sjukdomsförloppet Förbättra möjligheterna att utvärdera terapieffekter Som en plattform för att kunna förverkliga ovanstående mål är det väsentligt att det finns en stark grupp kliniska forskare med Parkinsons sjukdom som huvudintresse. Idag är flera svenska grundforskare internationellt ledande i utvecklingen av experimentell parkinsonforskning. Nyligen betonade en statlig utredning vikten av att Sverige satsar på klinisk forskning, för att snabbare kunna utveckla nya behandlingar och återge Sverige en ledande ställning inom tillämpad medicinsk forskning. Därför i 2007 skapade vi Svenska Parkinsonakademien vid Universitetssjukhuset i Lund. Med denna vill vi utveckla svensk klinisk parkinsonforskning. Vi stöttar en ny generation parkinsonforskare och kliniker som bedriver högprioriterad forskning. Detta kommer att leda till att fler parkinsonsjuka kan behålla sin självständighet och de sjuka och deras anhöriga kan vara kvar i eget boende, med tillfredsställande livskvalitet. Svenska Parkinsonakademien är idag unikt projekt som både stödjer klinisk parkinsonforskning och fyller ett tomrum mellan preklinisk och klinisk forskning i Sverige. I framtiden hoppas vi modellen kan även tillämpas på andra sjukdomskategorier och leda till att svensk klinisk forskning blir mer framgångsrik. Tack vare två generösa anslag från Stiftelsen Olle Engkvist Byggmästare och ParkinsonFondens engagemang har detta varit möjligt. Sidan 1 av 10
Tidig diagnostik, hur och varför? Oskar Hansson MÅLSÄTTNING Min övergripande målsättning är att utveckla biomarkörer för tidig och säker diagnostik av Parkinsons sjukdom. Detta är av yttersta vikt för att nya sjukdomsbromsande terapier skall ha god effekt vid Parkinsons sjukdom. Vi arbetar för att man i framtiden med hjälp av olika metoder ska kunna identifiera Parkinsons sjukdom och Parkinsons-liknande tillstånd på ett mycket tidigt stadium. Förhoppningsvis kommer snart nya terapier som stoppar upp sjukdomsförloppet att vara tillgängliga, vilka kan startas upp innan nervcellsdöden är alltför utbredd och patienterna redan uttalat funktionsinskränkta. BAKGRUND Vid Parkinsons dör dopaminproducerande nervceller. Den molekylära sjukdomsprocessen vid Parkinsons sjukdom tros börja minst 5-10 år innan de första symtomen uppträder. Diagnostiken av Parkinsons sjukdom är ofta komplicerad tidigt i sjukdomsförloppet och feldiagnostiken ligger på 20-25%. Det finns idag inga etablerade biomarkörer för tidig och säker diagnostik. Eftersom en stor del av de dopaminproducerande nervcellerna gått under redan vid sjukdomsdebuten bör sjukdomsbromsande mediciner sättas in mycket tidigt i förloppet. Bristen på metoder för tidig och säker diagnostik är ett av de stora hindren mot utveckling av nya terapier mot Parkinsons sjukdom. METODER/ARBETSPLAN Projektets målsättning är att med molekylärbiologisk metodik i kombination med olika former av hjärnavbildning kunna identifiera tidig Parkinsons sjukdom. I studien inkluderas patienter med Parkinsons samt patienter med Parkinsons-liknande tillstånd. Cerebrospinalvätska och plasma kommer att analyseras med olika biomedicinska tekniker för att se vilka biomarkörer som bäst kan diagnostisera sjukdomen. Vi kommer att använda två olika angreppssätt, nämligen 1) analys av ett flertal kandidatmarkörer och 2) proteomics. Dessutom kommer försökspersonerna att genomgå MR-undersökning (MR-traktografi) samt SPECT. Sidan 2 av 10
Parkinsonbehandling i ett historiskt perspektiv Olle Lindvall Parkinsons sjukdom har funnits sedan urminnes tider men tillståndet beskrevs för första gången i detalj av James Parkinson 1817. Under många år saknades effektiv behandling och Parkinsons sjukdom var så sent som på 1960-talet en dödlig sjukdom. Det stora genombrottet kom i slutet av 1950-talet och under 1960-talet då man upptäckte att de dopaminproducerande nervcellerna i ett område av mellanhjärnan, substantia nigra, dör vid Parkinsons sjukdom. Detta leder till kraftiga sänkningar i nivåerna av signalämnet dopamin i en hjärnregion kallad striatum, vilket i sin tur ligger bakom huvuddelen av rörelserubbningarna. De behandlingsmöjligheter som utvecklats under de senaste 40 åren baserar sig på dessa upptäckter och följer i huvudsak fyra principer: (1) Att fylla på det signalämne som saknas, dvs dopamin, med hjälp av läkemedel, eller med genterapi i experimentellt syfte. (2) Att ersätta de nervceller som dött genom transplantation av omogna nervceller i experimentellt syfte. (3) Att skydda ytterligare nervceller från att dö genom att tillföra en gen för en tillväxtfaktor i experimentellt syfte. (4) Att hämma de nervbanor som är överaktiva när de dopaminerga nervcellerna dött genom deep-brain stimulation. Samtliga dessa behandlingsprinciper har utvecklats i nära samarbete mellan grundforskare och kliniska forskare. Sidan 3 av 10
DBS - Kan den förbättra balansförmågan vid Parkinsons sjukdom? Maria Nilsson Presentationen kommer att sammanfatta mina fyra doktorandstudier. Det övergripande syftet med studierna har varit att undersöka om Deep Brain Stimulation (DBS) i nucleus subthalamicus (STN) påverkar balansförmåga, rädsla för att falla och fallincidens vid Parkinsons sjukdom (PS). Sista delstudien berör just fallincidens och resultaten som kommer att presenteras är i nuläget endast preliminära. I samtliga studier så har deltagarna undersökts med kliniska balanstest. Vissa individer har efter operation även fått utföra mer extensiva utredningar vid balanslaboratoriet här i Lund. Rädslan för att falla har utvärderats med hjälp av frågeformulär. Fallincidensen har registrerats med hjälp av falldagbok. I vissa av studierna har vi bara varit intresserade av att studera behandlingens egeneffekt. I dessa studier har därför personerna utvärderats då de varit utan anti-ps medicin under natten, och efter operation så har deltagarna testats både då STN stimuleringen varit på- respektive avslagen. I det dagliga livet så har individen efter operation en kombinerad behandling, dvs. kontinuerlig STN stimulering i kombination med minskad dos av anti-ps medicinering. Kombinationseffektens inverkan avseende funktionell balansförmåga har även undersökts i en av studierna. Sidan 4 av 10
Parkinsonläkemedel nyaste studier Per Odin Dept of Neurology, Central Hospital, Bremerhaven, Germany Sedan upptäckten av dopamin och introduktionen av L-dopa som terapi vid Parkinsons sjukdom för nu 40 år sedan, har utvecklingen vad gäller Parkinsonterapi varit enorm. Vi har idag ett stort antal preparat från flera olika preparatgrupper till förfogande. Trots detta kvarstår flera grundläggande problem i behandlingen. Ett huvudproblem är att en stor andel patienter utvecklar fluktuationer i effekten av L-dopa och dyskinesier (överrörlighet) redan efter några års L-dopa terapi. Studier syftande till nya och bättre terapier pågår ständigt. Det handlar om nya metoder för att påverka det dopaminerga signalsystemet, men man försöker också med preparat som har effekt på andra signalsystem uppnå effekt på Parkinsonsymtomen. Några revolutionerande genombrott vad gäller symtomatisk Parkinsonterapi inom närmaste åren är inte att förvänta. Det handlar mer om evolution än revolution. Mycket talar för att de metoder som vi redan har för kontinuerlig tillförsel av läkemedel över bärbara pumpar (Duodopa och Apomorfin) förblir de mest effektiva symtomatiska behandlingsalternativen ytterligare ett antal år. Pumpterapierna förbättras kontinuerligt: Pumparna blir smidigare och infusionsutrustningen mer driftssäker. Om priset för denna typ av terapi kan läggas på en acceptabel nivå så är det inte uteslutet att pumpterapi kan få en bred användning vid Parkinsons sjukdom. Flera studier har under senare år påvisat att de icke-motoriska symtomen (förstoppning, inkontinens, smärta, depression, psykos, demens, sömnproblem och många andra symtom) är väl så viktiga för Parkinsonpatientens livskvalitet som de motoriska. Framtida läkemedelsstudier bör därför inrikta sig på att också optimera behandlingen av de icke-motoriska Parkinsonsymtomen. Hur kommer vi då snabbast vidare? För att uppnå maximal forskningseffektivitet och också för att optimera den kliniska försörjningen av Parkinsonpatienter har internationella erfarenheter visat på det stora värdet av nätverksstrukturer. Ett exempel på detta är det tyska Kompetenznetz-Parkinson. Genom samverkan mellan centra specialiserade på Parkinsons sjukdom ökar man den vetenskapliga produktiviteten och kan uppnå en högre och mer enhetlig kvalitet i det kliniska omhändertagandet av Parkinsonpatienter. I Sverige och Skandinavien pågår fn diskussioner kring att sätta upp motsvarande nätverksstrukturer. En ytterligare möjlighet till förbättring av försörjningen av Parkinsonpatienter är inrättandet av särskilda rehabiliteringssjukhus för Parkinsonsjuka Parkinsjukhus. Detta öppnar för en mer specialiserad rehabiliteringsinsats med evidensbaserade terapialternativ. Erfarenheter från bland annat Tyskland, understryker värdet av en sådan organisation. Sammanfattning: Genom en kontinuerligt förbättrad symtomatisk terapi och en optimering av vårdorganisation, har vi goda skäl att anta att Parkinsonpatienter i Sverige och Skandinavien kommer att se stadigt förbättrade möjligheter till ett liv med god livskvalitet de kommande åren. Sidan 5 av 10
Genetiska faktorer och miljöfaktorer vid Parkinson Världsparkinsondagen, föredrag 27/5 2009 Andreas Puschmann I de flesta fall är det idag omöjligt att fastställa varför en person har fått Parkinsons sjukdom. År 1997 upptäcktes dock den första genmutationen som kunde associeras med Parkinsons sjukdom (PS). Sedan dess har ett flertal PS-relaterade genmutationer identifierats, samtliga genom kliniskgenetiska undersökningar av släkter med ärftlig PS. De genetiska upptäckterna har lett till ökad förståelse av sjukdomsmekanismen. Ett protein (äggviteämne) som är mycket centralt i detta avseende heter alfa-synuklein. Genom undersökningar av stora släkt med PS har man hittat att mutationer i genen för alfa-synuklein är förknippade med sjukdomen. Man har undersökt alfasynukleinets roll vid uppkomst av PS. Man vet nu att alfa-synuklein inlagras i hjärnan vid PS och att detta leder (på ett eller annat sätt) till att personen utvecklar symtom av PS. Intressant nog har man hittat samma bakomliggande mekanism hos patienter med den (mycket vanligare) icke-ärftliga formen av PS. Genetisk undersökning av (större) släkt med ärftlig PS kan alltså leda till upptäckt av centrala sjukdomsmekanismer, som även spelar roll vid icke-ärftlig PS. För 70-95 % av familjer med ärftlig PS förblir den bakomliggande genmutationen idag fortfarande okänd, så att det finns mycket kvar att upptäcka. I Sverige har Henry Mjönes redan 1949 publicerat ett stort antal familjer med ärftlig PS. I en pågående studie inom Svenska Parkinsonakademin (se bifogad posters) undersöker vi familjer med ärftlig Parkinsons sjukdom. Detaljerade genetiska studier görs. Syftet är bl.a. att kartlägga hur många patienter med ärftlig Parkinsons sjukdom som har en av de kända genmutationerna samt att (om möjligt) upptäcka nya genmutationer, och därmed nya sjukdomsmekanismer. I de första undersökningarna inom denna studie har vi identifierat två familjer/släkt från södra Sverige med olika mutationer av alfa-synukleingenen. Effekten av just detta ämne, alfa-synuklein, studeras hos dessa patienter. Samtidigt finns nu nya behandlingsmetoder under utveckling som är direkt riktade mot de bakomliggande sjukdomsmekanismerna, i detta fallet mot alfa-synuklein. Det finns ett stort hopp om att dessa i framtiden kan bromsa sjukdomsprogressen. I denna och liknande studier ser man mer och mer att bilden av "Parkinsons sjukdom" kan orsakas av en rad olika genmutationer och därmed olika sjukdomsmekanismer. Samtidigt kan en och samma sjukdomsmekanism (genmutation) ge upphov till olika kliniska manifestationer av en snarlik neurodegenerativ process, d.v.s. till olika neurologiska sjukdomar. Parkinsons sjukdom är således inte en "enhetlig" sjukdom. Detta innebär att vi i framtiden måste ta fram andra indelningar av sjukdomarna, t ex enligt bakomliggande sjukdomsmekanismen och inte enbart enligt patientens symtom, om vi vill kunna välja ut de patienter som har nytta av en viss behandling. Vad gäller miljöfaktorer så vet man tyvärr inte så mycket ännu, trots att stora studier har genomförts. Olika kemiska ämnen har diskuterats, men med mycket få undantag har man inte kunnat konstatera att ett visst ämne, levnadssätt, mm., leder till Parkinsons sjukdom. För att undersöka denna fråga vidare ber vi våra studiedeltagare att lämna uppgifter om sina yrken, exponering mot kemikaliska ämnen mm. Även här har vi etablerat ett större internationellt samarbete då man behöver stora antal patienter om man vill hitta tydliga samband mellan dessa miljöfaktorer och risken att få Parkinsons sjukdom. Nyare forskning har även visat att det nog finns ett samspel mellan gener och miljöfaktorer: En person kan ha ärvt en ökad benägenhet att få Parkinsons sjukdom när den utsätts för vissa miljöfaktorer, dvs man kan vara olika känslig för dessa miljöfaktorers verkan. (Jag kommer att koncentrera mig på genetiska faktorer eftersom det inte finns så mycket "hårda data" om miljöfaktorer.) Sidan 6 av 10
Identifiering av vårdbehov i olika skeden av Parkinsons sjukdom Anna Lena Törnqvist subspecialiserad sjuksköterska i funktionell neurokirurgi vid rörelserubbningsssjukdomar; Dr Med Vet, Klinisk lärare Bakgrund: Parkinsons sjukdom (PS) har många yttringar. PS är en progressiv sjukdom vilket gör att symptombilden förändras över åren och därmed kan patienten och dennes familjs förutsättningar i det vardagliga livet liksom vårdbehovet påverkas. Symptomen vid PS är mångfacetterade och påverkar det dagliga livet genom exempelvis nedsatt och oförutsägbar rörlighet. Även stämningsläge, tanke- och planeringsförmåga och talförmågan kan påverkas. Det finns även andra symptom av PS såsom täta urinträngningar, förstoppning mm. Med tiden kan effekten av medicineringen bli oförutsägbar och variera flera gånger per dag. Detta innebär att patienten och dennes familj kan få svårt att planer aktiviteter eller utföra spontana aktiviteter, eftersom. Medicineringen kan också orsaka problem, såsom ofrivilliga rörelser, överaktivitet och hallucinationer. I dagsläget finns det olika behandlingsstrategier inklusive egenvård och den neurokirurgiska behandlingsmetoden såsom Deep Brain Stimulation (DBS) att tillgå för att reducera PS symptom så att det dagliga livet för patienten och dennes familj fungerar bättre. Medicineringen har oftast mycket god effekt i minst 5-7 år men effekten kan sedan bli varierande eller bli förenad med biverkningar. Således finns det ett fortgående vårdbehov, medan sjukvården har allt svårare att få resurserna att räcka till. Därmed behöver resurserna användas på ett så effektivt som möjligt, för att ge möjlighet till ett bra daglig liv för patienterna och deras närstående. Metod: Det finns idag mycket få studier som undersökt vad patienterna och deras familjer har för vårdbehov i olika faser av sjukdomen. Vi intervjuade åtta par i åldrarna 52-67 år (makarna separat) i Södra sjukvårdsregionen före och ett år efter implantation av DBS i hjärnans område subthalamicus. Makarna hade haft PS sedan 8-20 år. Intervjuguiden innehöll frågor rörande det vårdbehov och det stöd familjerna hade fått och vad de önskade sig. Resultat: Preliminär analys av kvalitativa forskningsintervjuer visar att vårdbehovet och dess innehåll varierar genom sjukdomens faser. Behovet ansågs av deltagarna bero på symptom och symptomkontroll men även var personerna befann sig i livet och vilka mål, behov och resurser de hade. Fruarna önskade inbjudan till sjukvårdsbesöken, framförallt i samband med diagnosbeskedet men även under de kommande åren. De önskade stöd om hur barnen, arbetsgivare och vänner kan informeras om sjukdomen. Bakom detta låg att de önskade mer kunskap om sjukdomen som sådan liksom dess behandling. Under hela sjukdomsförloppet önskade de mer information om olika behandlingsmetoder och stöd från andra professioner inom sjukvården än läkare och sjuksköterska. Något som framhölls som oerhört viktigt var att de skulle uppleva en ökad trygghet om sjukvården skulle vara tillgänglig Konklusion Familjerna önskade att de skulle ses som helhet av sjukvården eftersom hela familjen påverkas av att en familjemedlem har PS, vilket betyder att inte bara patienten ska inbjudas till sjukvårdsbesök utan även hustrun. De önskade även mer stöd både avseende om hur man kan informera barnen och andra om PS men även problem eller frågor som kan uppstå under åren med PS. Sidan 7 av 10
Dagens Behandlingsarsenal vid Parkinsons sjukdom Abstract Svenska Parkinson Dagen 27 maj 2009 Håkan Widner Överläkare, Verksamhetschef Neurologiska kliniken Universitetssjukhuset i Lund Adjungerad Professor Avdelningen för neurologi, Institutionen för kliniska vetenskaper, Lund Medicinska fakulteten, Lunds Universitet Huvudbudskap: Det finns nu mycket effektiva och tillgängliga behandlingar av många symtom vid Parkinsons sjukdom som kan ge betydande hjälp för patienter med sjukdomen. I Sverige finns nu ca 20 läkemedel av olika 7 olika typer registrerade för behandling av symtom vid Parkinsons sjukdom stor erfarenhet och kunskap krävs för att optimalt utnyttja dessa effektivt. Nya, allmänt spridda terapiråd har tagits fram genom en yrkesorganisation, SweModis och en kortversion av dessa har getts ut av Läkemedelsverket 2007 och ger mycket konkreta råd om hur man bäst behandlar vissa symtom och faser av sjukdomen. För vissa speciellt svåra symtom ibland komplikationer av ovan medicinering i kombination med sjukdomens utveckling, finns det tillgängligt 3 avancerade behandlingar; tillförsel av läkemedel via pumpar (L-dopa i form av Duodopa) dopaminagonist Apomorfin, ApoGo. Per Odin kommer att ta upp dessa behandlingar mera detaljerat. Ett viktigt komplettment till behandlingen med farmaka är fokal elektrisk behandling i hjärnan med djup elektrod stimulering, DBS. Mia Nilsson tar upp denna behandlingsform ytterligare i detalj vad gäller behandlingseffekter på balansen. De patienter som kommer i fråga för någon av dessa behandlingar är dem som har svårt att få tillräcklig symtom lindring med vanliga läkemedel, antingen pga komplikationer av behandlingen (vanligen sk ofrivilliga rörelser) eller biverkningar som gör att man inte kan ge tillräcklig effektiv behandling av något medel. Förutsättningen är att det inte finns faktorer som gör en av de mer avancerade behandlingarna farliga eller för komplicerade att ge. Det är oftast dessa faktorer som avgör vilken behandling som kan komma ifråga, förutom patientens val. Trots alla dessa effektiva behandlingar som finns tillgängliga är det fortsatt ett stort behov av ytterligare behandlingar och nya metoder eftersom: Parkinsons sjukdom är obönhörligen framåtskridande (progressiv neurodegeneration) Symtomprogressen kan för närvarande inte stoppas vilket leder till att behandlingseffekten med nuvarande medel inte kan kompensera full ut efter 10-15 år Efter längre tids sjukdom drabbas också områden av hjärnan som inte har direkt med rörelsekontrollen att göra, sk icke-motoriska symtom, och dessa sjukdoms effekter påverkar ofta patienter och anhöriga i mycket hög grad. Sidan 8 av 10
Behandlingar av icke-motoriska symtom finns tillgängliga i viss utsträckning men behöver tillämpas mera effektivt och mera allmänt. Det krävs stora informationsinsatser till patienter, anhöriga och sjukvården om de icke motoriska symtomens karaktär och yttringar men också hur dessa tillstånd bäst behandlas. Nya behandlingar behövs: Stoppande av sjukdomen där kan förståelse som sjukdomsprocesser som de genetiska formerna ger viktiga upplysningar om, vilket Andreas Puschmann berättat Tidigt insatta behandlingar med potentiell skyddande effekter, och ett sätt att tidigt kunna upptäcka sjukdomen är med att söka identifiera biomarkörer för Parkinsons sjukdom som Oskar Hansson beskrivit. Behandlingar som varar länge för dem som insjuknar under ca 45 års ålder med en förväntad sjukdoms period framför sig överstigande 30 år. För de senare har Svenska Parkinson Akademien, tillsammans med flera andra forskningsfinansiärer, bland annat statliga ALF medel, Vetenskapsrådets Linné projekt BaGaDiLiCo, Neurofortis och Neuronano, M J Fox Foundation och EU s en del av dessa projekt beskrivs nedan: 1/ Testning av ett medel mot ofrivilliga rörelser som testar principen om att L-dopa tas upp av nervceller som normalt inte använder dopamin som signalsubstans, men som frisätter dopamin på ett onormalt sätt, vilket leder till onormal kontroll av rörelser och andra symtom. Ett helt nytt läkemedel, som används vid andra sjukdomar, skall prövas på två sätt på patienter i Lund och Huddinge inom kort i en tidig läkemedelsprövning. Studien sker i samarbete med Wallenberg Neuroscience Center, Anders Björklund, Manol Carta mfl, samt ett företag NeuroSearch och Psychogenics Inc, samt med viss sannolikhet stöd från Michael J Fox Foundation 2/ Tillförsel av en tillväxtfaktor genom en inopererad pump som långsamt tillför små mängder av bbpdgf in till hjärnan och som förhoppningsvis kan påverka de kroppsegna nervcellerna / stamcellerna och med det påverka de kvarvarande nervcellerna som stärks av tillväxtfaktorn. Ett företag NeuroNova AB i Stockholm och vi tillsammans med Huddinge sjukhus prövar detta i en tidig fas. 3/ Försök att återställa det kemiska maskineriet i hjärnan så att nervcellerna som lider brist på dopamin och närliggande nervceller, kan bilda ämnet genom tillförsel in i hjärnan med hjälp av konstgjorda gener i en ofarlig virusbärare (gen terapi) de nödvändiga enzymer som behövs. Djurförsök i Lund och USA talar för att detta kan vara en effektiv behandling och vi arbetar för att börja tillämpa denna helt nya behandlingsprincip på patienter men behöver arbeta ytterligare för att veta vilka patienter som kan vara lämpliga för de första försöken. Förhoppningsvis är möjligt att börja försök 2010 eller 2011. Sidan 9 av 10
4/ Försök att reparera hjärnan genom att transplantera nervceller som kan integrera sig in i hjärnans nervbansystem och återskapa tillräckligt många nerv-nerv kontakter och genom det förbättra symtomen vid Parkinsons sjukdom. I Lund har 18 patienter transplanterats fram till 1999-2000 men av flera skäl har ett uppehåll i metoden krävts. Det är nu dags för en ny serie transplantationer som görs i samarbete med forskare i England, USA, Kanada, Frankrike, och Tyskland, i syfte att söka visa att genom de metodförbättringar som har skett att det är möjligt att reparera hjärnan framgångsrikt utan risk för komplikationer. Detta arbete sker med stöd av EU och framöver kommer Parkinson Akademien att ha en roll att spela i detta. Jag ser med stor tillförsikt fram emot en framtida innovativ forskning kring Parkinsons sjukdom i Sverige, Lund och inte minst vid neurologiska kliniken i Lund med hjälp och stöd genom Svenska Parkinson Akademien och många andra. Sidan 10 av 10