Lewykroppssjukdomar nya forskningsrön och framtida behandling

Transkript

1 Lewykroppssjukdomar nya forskningsrön och framtida behandling Forskaren Thomas Näsströms föreläsning. Vad vet vi idag? Symtom, diagnos och bakomliggande mekanismer. Vilka behandlingar finns och vilka behandlingar försöker forskarna ta fram? Nya forskningsrön och teorier. Thomas Näsström disputerade i december Disputationen handlade om Parkinsons sjukdom och relaterade åkommor. Ett syfte med forskningen är att upptäcka en behandling som gör att sjukdomen kan avstanna. Thomas Näsström hoppas på att han kan lämna kunskapsskuggan om Parkinsons sjukdom bakom sig genom sin forskning. Foto: Björn Grönlund.

2 Hjärnan: Bilden tillhör Uppsala universitet. * Hjärnan är vår styrcentral. Den styr våra sinnen, det centrala och perifera nervsystemet, där hjärnan och ryggmärgen är insyltade - Thomas Näsström jobbar mest med detta. * Ryggmärgsvätskan förser hjärnan med näring. * Hjärnan förändras vid neurodegenerativa sjukdomar. Konstnären Wiliam Utermohlen levde mellan Han led sedan tidig ålder av Alzheimers sjukdom. I början av sjukdomen kunde han måla tydliga tavlor föreställande väl synliga konturer och med rätt proportioner. Allt eftersom sjukdomen framskred försämrades förmågorna och mer och mer fokus lade han på vänster öra i sina målningar. Han kände till slut inte igen sig själv i målningen. Till slut var det svårt att urskilja vad hans målning föreställde Lewykroppssjukdomarna: * Vid speciellt Lewykroppsjukdomarna - hjärnstammen runtomkring mellanhjärnan - blir det en förlust av dopaminproducerande celler. * Arvid Carlsson visade att dopamin är viktigt för motorik och rörelse. Man kan säga att hans upptäckt var viktig för att förstå vad som saknas vid Parkinsons sjukdom. * Lewybodykroppssjukdomar - Lewykroppar är stora proteinklumpar som hittas i hjärnan.

3 Symtom vid Parkinsons sjukdom: tremor (skakningar), rigiditet (stelhet) och rörelsefattigdom.... Symtom vid Lewy body-demens: demens, fluktuerande kognition (ibland är man väldigt med, men vissa dagar känner man sig lite lägre), visuella hallucinationer (synhallucinationer) och parkinsonism. Lewy body demens innebär att det finns proteinklumpar i hjärnan samt att det sker dopaminförlust i hjärnan - även långt upp i hjärnan. Minnesstörningar som liknar Alzheimers sjukdom förekommer och medicineringen kan bli ganska komplicerad. Det är svårt att skilja Lewy body demens från Alzheimers sjukdom. Väldigt många Alzheimerpatienter har samtidigt en Lewy body demens sjukdomsbild. Den medicinska behandlingen är en blandning av antiparkisonistiska läkemedel och neuroleptika.... Multipel systematrofi (MSA) innebär att patienterna kan få balansproblem, och autonom dysfunktion (om patienten ställer sig upp kan han eller hon vingla till, det kan bli ostadigt genom sjunkande blodtryck). Behandlingen vid denna sjukdom kan vara att patienten får stödstrumpor eller att patienten ändrar på sin kost. En blandad sjukdomsbild vid MSA, men det kan finnas samma problematik vid lillhjärnan, som vid Parkinsons sjukdom. En blandning mellan blodtrycksmedicin och dopaminantagonister ges som behandling av MSA Åter till Parkinsons sjukdom: * Parkinsons sjukdom är en neurologisk sjukdom som drabbar både män som kvinnor. * ~25000 människor i Sverige tros ha sjukdomen. * Sjukdomen debuterar vanligast i års åldern.

4 * Innan 63 års ålder brukar man tala om en tidig Parkinsons sjukdom. Efter 63 års ålder talar man om en sen Parkinsons sjukdom. Detta baseras på när symtomen kommer. * Thomas jobbar med Alfa synuklein, som kan klumpa ihop sig vid Parkinsons sjukdom och bete sig fel. * Muhammed Ali och Michael J Fox drabbades av Parkinsons sjukdom. Michael J Fox fick symtomen när han var 31 år. Hans sjukdom är medärvd, parkingenen. Symtomen är skakningar och att han har svårt att sitta still. * Vid Parkinsons sjukdom har man egentligen en förändring i hjärnan vid substantia nigra genom basala ganglierna - där finns det en liten kärna av celler som producerar dopamin - de sitter på en järnvägsknut som skickar iväg signaler ut i kroppen. * Behovet är olika för olika patienter. Det behövs olika doser och olika kombinationer med läkemedel - detta är viktigt att kolla upp. * Vid framtida Parkinsons sjukdom kan man även testa neuroleptika (en psykosmedicin) samt läkemedel mot depression. * Nedstämdhet och sömnsvårigheter kan komma tidigare än skakningar och rörelsefattigdom. * Man tror att sjukdomen börjar väldigt långt ner i förlängda märgen och sedan sprider den sig upp mot cortex. Det finns en liten kärna (locus coeruleus) långt, långt ner - med celler som styr hur man känner och mår.... Diagnosen vid Parkinsons sjukdom: * Den baseras till största delen på om patienten svarar på l-dopa och dopamin - det är en väldigt tydlig indikation. * Samtidigt måste man utesluta andra sjukdomar genom att patienten får genomgå en skiktröntgen. * Intervjun med patienten är viktig för att få veta vad som har hänt, när symtomen kom och så vidare. * Tester av muskelspänningsreflexerna och tester av balansen kan ge en indikation på Parkinsons sjukdom.

5 Foto: Björn Grönlund. Parkinsons sjukdom, proteiner och hjärnan: Thomas Näsström studerar proteiner. Proteiner finns i allt, i håret, i naglarna och i stekt ägg och i öl (det finns massor av protein i skummet). Flera företag håller på att forska fram läkemedel mot Parkinsons sjukdom. * 95 procent handlar om slumpen för att insjukna i Parkinsons sjukdom. * Det finns många miljörelaterade faktorer som bidrar till att utveckla sjukdomen. Man ska undvika tungmetaller och man ska bära skydd om man arbetar med tungmetaller för att inte komma i kontakt med dem. Även kemikalier ska man försöka att undvika. En stor studie från USA visar att de som hade jobbat i ett aluminiumverk utvecklade sjukdomen är ett spännande år för då hoppas forskarna kunna se om antikropparna har någon effekt vid behandlingen.... * Aggregerat protein finns i Lewy-kropparna. * Kroppen är uppbygga av massor av olika beståndsdelar. Proteinerna är väldigt viktiga i våra kroppar. * Vissa enzymer har någon form av funktion, de äter upp ett annat protein. * Hemoglobin transporterar syre runt i blodomloppet cellerna ska få syre. * Försvarsprotein. De ser till att virus och bakterier hålls i schack. * Strukturproteinerna sitter på cellerna och fungerar som ett staket, så att kroppen ska ha en rejäl uppbyggnad.

6 * Varje protein måste ha en veckning för att ha sin funktion. När proteinet bildas i kroppen så kodas det. Det finns en kod i kroppen, DNA-genomet, som kodar protein. * Det finns över proteiner i kroppen, som alla har olika funktioner. * När proteinet produceras så får det bara en linjär struktur, det är bara ute och simmar utan egentlig funktion. Men våra kroppar har kvalitetssystem som gör att proteinet veckas och får en speciell struktur. * Veckningen ger proteinet en funktion. * Kvalitetssystemet i kroppen fungerar så att om det protein som tillverkas inte tillverkas korrekt så bryter kvalitetssystemet ner det proteinet. Det bryter ner proteinet och skickar proteinet tillbaka till aminosyrorna, de små byggblocken som bygger upp proteinerna, så att de får göra om det igen. * Det finns små, små delar i cellerna som bryter ner dessa proteiner och ibland så går det fel. Man får en sjukdom på grund av felveckade proteiner. Det finns flera sjukdomar som är karaktäriserade av denna process, bland annat Alzheimers sjukdom på grund av inlagrade proteiner i hjärnan av något som heter beta-amyloid. Alfa-synuklein klumpar i hop sig och faller ut - det bli stora proteinklumpar i hjärnan. * I slutet av 1990-talet var det aktuellt med Galna kosjukan. Det finns ett protein, prionproteinet, som kan smitta andra proteiner att börja klumpa ihop sig. * ALS är en annan sjukdom där man tittar på detta med klumpar i hjärnan. Men det finns även den så kallade Skellefteåsjukan, där man får proteinlagringar utanför det centrala nervsystemet. Skellefteåsjukan innebär att hjärta, lever, och njurar slutar att fungera. På grund av inlagringar i dessa organ av olika proteiner. * När något går fel: proteiner lägger sig rakt och börjar binda sig till sig själva. Sedan börjar de att bygga upp enorma strukturer - det blir som långa fibrer. Detta är karaktäristiskt för aggregerade proteiner eller nystan. * Forskarna tittade på proteinerna i mikroskop och kunde se långa proteintrådar som kan vara någon meter långa. När man tittade i den delen där substantia nigra finns kunde man se att det finns ett naturligt pigment som finns i hjärnan. Speciellt i de dopaminproducerande cellerna. Vid sjukdom så försvinner detta pigment eftersom nervcellerna dör. * Varför klumpar proteinerna ihop sig? Orsak till proteinklumpning kan vara att hjärnan konsumerar väldigt mycket socker (glykos) och så konsumerar den väldigt mycket syre. * En biprodukt när cellerna andas är fria radikaler. Fria radikaler är ostabila molekyler, de är inte

7 kompletta utan far runt i kroppen. De försöker att interagera med andra molekyler. * Antioxidanterna har som uppgift att hålla de fria radikalerna i schack. Med ökad ålder minskas antalet städgubbar - antioxidanterna. Men hjärnan använder lika mycket syre hela tiden, så det leder till att de fria radikalerna ökar. * De fria radikalerna kan attackera proteinerna. * Ät mycket mörka frukter såsom blåbär, svarta vinbär med flera frukter. Citrusfrukter innehåller mycket antioxidanter. * Aldehyden HNE bildas av fria radikaler. * Thomas och hans kollegor tänkte att de skulle utnyttja denna molekyl och de studerade den närmare. De blandade ihop ett provrör med HNE och Alfa-synuklein och såg sedan vad som hände. Med olika biokemiska metoder kunde man sedan studera hur de resulterande proteinnystanen beter sig. Till exempel kan man separera olika delar där störst går först och på så sätt få en uppfattning om vilka enheter som befinner sig ett komplext prov. Man tog de stora proteinklumparna och tillsatte i nervcellerna. Nervcellerna såg ledsna ut. Forskarna hade nu hittat en molekyl som påverkar nervcellerna negativt. Ökad koncentration av oligomerer som blandas med nervcellerna. * Dessa oligomerer är väldigt potenta att ta ihjäl dessa nervceller. Cellöverlevnaden minskar. När nervcellerna är döda - då har det gått för långt. Det gäller tidigt att se till att nervcellerna inte förstörs Alfa synuklein = SNCA * Detta är det protein som Thomas Näsström är intresserad av och forskar om. * Kan visa sig bland annat som stora proteinklumpar, de finns inuti cellen och cellen kan inte ta hand om dem. * Har egentligen ingen naturlig veckning. Det är det som är konstigt med detta protein, det är som en kameleont. När den kommer i en viss miljö i kroppen så veckar den sig unikt för just den delen av kroppen. * Den består av 140 aminosyror. Dessa syror är byggkropparna för proteinerna, de gör att de blir en kod. * Alfa-synuklein finns främst i synapsen, där cellerna kommunicerar med en annan cell. * Forskare har hittat tre stycken punktmutationer som gör att man får en medärvd sjukdom. Har man någon av dessa mutationer så klumpar proteinet ihop sig ännu snabbare.

8 * Genkopior, man kan ha flera kopior av genen vilket innebär att man får en ökad dos av Alfasynuklein = man blir sjuk fortare. * Det är en tydlig koppling med ärftlighet och genen i Alfa-synuklein. Alfa-synuklein måste vara viktigt för sjukdomen, den bidrar till sjukdomen. * Man vet att Alfa-synuklein är inblandad inte bara i Parkinsons sjukdom utan även i MSA och Lewy body demens. * Parkin, den genen är väldigt vanlig hos patienter med Parkinson. * Forskarna försöker att förstå hur en Alfa-synuklein-molekyl binder sig till sig själv för att kunna bygga upp de jätteordnade strukturerna som forskarna kan se när de tittar i mikroskop. Först binder en molekyl. Alfa-synuklein, den rullar ihop sig som en boll och den får en konstig veckning. * Oligomererna (molekyler) tar sig in i nervcellen relativt enkelt. De orsakar cellskada genom att framkalla programmerad celldöd och påskyndar sjukdomen i hjärnan. Dessa bovar oligomererna är direkt giftiga för cellerna Behandlingar vid Parkinsons sjukdom: * Om inte behandlingen har effekt på symtomen så har den ingen verkan. Om symtomen försvinner - då blir det succé är ett spännande år för då hoppas forskarna kunna se om antikropparna har någon effekt vid behandling.... Dopaminerga behandlingar: Levodopa är den behandling som används mest. * Den ska inte intas med proteinrik mat, därför att levodopa och speciellt dopamin binder protein i kroppen - effekten av dopamin minskar i hjärnan, det tas inte upp i hjärnan. * Man ger levodopa därför att dopaminet över huvud taget ska ta sig in över blod- hjärnbarriären i det centrala nervsystemet.... MAO-hämmare * Kan tillsammans med COMT-hämmare ges tillsammans med levodopa - detta gör att dopaminet i mindre grad binder till proteiner. * Det finns bland annat ett enzym som aktivt går på dopamin. * Märker man att levodopans effekt uteblir kan man ge MAO-hämmare och COMT-hämmare.

9 Dopaminantagonister kan även ges samtidigt som COMT-hämmare. * De binds till samma receptor som dopaminet - när man tar dessa läkemedel så får man effekt i hjärnan. * Dopaminantagonister är väldigt effektiva vid exempelvis stelhet och rörelsefattigdom, men de har även effekt på skakningar. Vid insjuknande tidigt kan man behandla med MAO-hämmare tillsammans med levodopa. Har detta effekt exempelvis genom att skakningarna minskar då kan behandlingen fortsätta.... COMT-hämmare förhindrar att levodopa bryts ner innan det når hjärnan Intracerebal stimulering, DBS: Bilden tillhör Thomas Näsström. * Denna behandling har visat sig vara väldigt effektiv. Man opererar in en elektrod i det område i hjärnan där man vill ha effekt. * Patienter med med stora problem med skakningar trycker på en knapp innanför huden och får då en stimulans (se bild). Skakningarna upphör direkt. Den ges i ett senare skede i sjukdomsstadiet då dopamin behandlingen inte har effekt. * Behandlingen används till stor del i södra Europa.

10 Stamcellstransplantation: * I södra Sverige, speciellt i Lund, är sjukvården väldigt duktig på just stamcellstransplantationer. Patrik Brundin och Anders Björklund är väldigt duktiga på denna form av behandling och har studerat den mycket noga. * Man injicerar stamceller in i hjärnan. Dessa stamceller är som en oborstad diamant, den kan fylla väldigt många olika funktioner så fort den får stimulans i det område som den är i. Foto: Uppsala universitet. Cellerna åker in i den delen av hjärnan och antar en nervcells liknande funktion. Cellen kan börja producera dopamin om det är dopamin som saknas. * En patient fick en behandling med stamceller injicerade i hjärnan, där dopamin saknades. Patienten hade svår Parkinsons sjukdom och levde 15 år med de transplanterade cellerna. När de 15 åren hade gått gjordes en ny undersökning och man studerade hur transplantaten såg ut: om de hade de överlevt som cell och om cellen hade ett fint utseende.

11 Foto: Uppsala Universitet. Det sjuka protein, som patienten hade sedan tidigare hade spridit sig in i transplantaten och bildat Lewy-kroppar. Ett unikt fynd som gjordes detta år, * Sedan har forskningen runt stamceller ökat väldigt markant. Stamcellstransplantation har givit mer kunskap vid sidan av god behandlingseffekt. Foto: Uppsala universitet. Alfa-synukleinaggregat kan spridas från cell till cell. Närbild. Bilden tagen från Brundin et al 2008, Nature.

12 Sjukdomen är som galna kosjukan, den kan sprida sig och smitta mellan olika regioner i hjärnan, nervcell till nervcell. Sjukdomen hindras i kroppen så att de inte kommer åt att smitta nästa nervcell. * Det Thomas och hans kollegor i Uppsala har gjort är att injicera oligomerer (proteinklumpar) i möss. Mössen producerar den mänskliga delen av Alfa-synuklein. Prover jämfördes. De möss som injicerades hade efter fyra månader fått massor med prickar i hjärnan. Oligomererna kan påskynda sjukdomen, de är högst relevanta för sjukdomen och skadar nervcellen Immunterapi: Foto: Uppsala universitet. * Immunterapi innebär att man använder sig av kroppens immunförsvar för att attackera de sjuka proteinerna. * Thomas Näsström och hans forskarkollegor kontaktade ett läkemedelsföretag i Stockholm som jobbar med att utveckla immunterapi mot Alzheimers sjukdom - det ser väldigt lovande ut och arbetet är inne i fas 2. * Det ihopklumpade proteinet, felveckade proteiner, injicerades i möss = antigen, någonting som kroppens immunförsvar går emot. Mössens immunförsvar reagerade. Det är bra att kroppen reagerar då något främmande kommer in i kroppen, antikropparna bildas som svar på de inkräktande patogenerna - då antikroppar produceras. * Antikropparna är gjorda för att specifikt känna igen de sjuka sakerna. När dessa är framtagna så blandas antikropparna med b-celler (immunceller) från musen. * Cancerceller används,då de är odödliga. De fortsätter att dela sig, får de näring fortsätter de att dela sig i all evighet och denna odödlighet utnyttjas: En odödlig cell som producerar antikroppar i rasande fart - antikroppar som specifikt känner igen de sjuka sakerna - plötsligt finns det nu ett läkemedel.

13 * Om man testar antikroppar som är gjorda i möss, på människor fungerar det inte - kroppens immunförsvar slår fullständigt bakut - men då används tekniker så att inte kroppen mår dåligt av dessa antikroppar. * Genom Parkinsonfonden åkte Thomas Näsström ner till Portugal för en tillfällig forskningsperiod. Portugal använder sig av intressanta tekniker: * Confokal mikroskopi gör att man kan komma väldigt, väldigt djupt ner i en cell. En nervcell den har ett väldigt långt, utdraget utseende. Cellen färgas för att man ska kunna se cellens barriärer, för att se vad dess kanter är. Cellkärnan, där allt DNA, den genetiska koden finns, har blivit färgad. Antikroppar, som tillsattes, som även de fick en egen färg, letade sig in i cellen. Vidare studier visar att de celler som antikropparna har bundit sig till, de cellerna mår bättre och överlever längre då en antikropp har tagit hand om de stora klumparna med protein. * Dessa klumpar blir ihopsamlade och omhändertagna. Det sjuka proteinet hamnar på en cellens sopstation, där det bryts ner. Cellen överlever sedan. * I Portugal upptäckte man att efter att cellerna hade behandlats med antikroppar, så fick man en behandlingseffekt = mängden ihopklumpat protein är mindre. Effekten var god mot dåligt Alfa-synuklein. Då man inte ger antigen utan antikropp, så måste man förmodligen ge flera separata behandlingar för att man ska få effekt. Kroppen bryter ner dessa antikroppar - en aktiv nedbrytning. * I Portugal finns även en forskare som jobbar väldigt mycket för att lösa gåtan Parkinsons sjukdom Vad har hänt på forskningsfronten under de sista tre åren? * Forskarna har fått väldigt bra koll på hur sjukdomen egentligen börjar. * Flera internationella forskargrupper som har sett att det inte bara är i hjärnan och andra delar av centrala nervsystemet som man ser dessa proteinklumpar. * Man upptäckte även sådana här proteinklumpar i tarmen. Alfa-synuklein-Lewykroppar i de yttre väggarna av tarm och magsäck. * Forskare har visat hur Alfa-synuklein har spridit sig från hjärnans nedre delar och upp mot cortex och de yttre delarna av hjärnan. Sitter de lågt ner kan man få sömnsvårigheter. * Kommer det till de dopaminproducerande cellerna kan man få skakningar. * Sprids den vidare kan man bli dement. Lewy-bodydemens.

14 * Forskarrön visar att sjukdomen kan komma till på två sätt: den skulle kunna börja i magen och sprids via nerver i magen upp mot centrala nervsystemet. Eller så skulle den kunna spridas via luktsinnet. Flera personer har tappat luktsinnet efter att ha insjuknat. En del tappar luktsinnet i tidig ålder. Detta forskas det om nu Bakom Parkinson och Lewy-historik * James Parkinson, , begav sig ut på Londons gator. Han hade utstuderat sex personer under en lång tid. Dessa personer gick sakta och med böjda ryggar. James Parkinson blev intresserad av detta och han skrev 1817 artikeln An essay of the shaking palsy. I denna artikel beskrev han dessa människor och det konstiga fenomen som de led av. * Sedan tog det 95 år tills en tysk neurolog, Friedrich Lewy, , skrev Handbuch der neurologie. Friedrich Lewy studerade hjärnorna och han upptäckte stora proteinklumpar, som sedan kom att kallas Lewykroppar. I mellanhjärnan kunde han se dessa förändringar. * Ungefär 80 år senare kunde forskare visa att de stora proteinklumparna hörde ihop med MSA. Lewy Body demens och Parkinsons sjukdom. Dessa klumpar innehåller Alfa synuklein.

15 Kontaktuppgifter: Avslutning: Lars Strümpel, ordförande i Parkinsonförbundet i Kalmar län, tackade Thomas Näsström och överräckte en gåva. Foto: Björn Grönlund.